Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica

Canales de Agua (Aquaporinas) y Riñón

Revisamos brevemente algunos aspectos del movimiento de agua en las células renales. Primero se muestran estudios de Biofísica que llevan a concluir que existen poros acuosos perforando las membranas celulares de los túbulos renales proximales; y a poder calcular las dimensiones del filtro de selectividad de un "canal equivalente" para el paso de agua de ~ 4.5 Å de diámetro y de una longitud equivalente de ~ 10 - 20 Å. Como las moléculas de agua tienen un diámetro de 3 Å, sólo 4 a 6 moléculas de agua pueden acomodarse en fila india dentro del filtro de selectividad. Estudios de biología molecular han aclarado la secuencia de aminoácidos de las proteínas (de 28 kD) que forman el canal. Se denominan Aquaporinas (AQPs). Se conocen unas 10. Revisamos la estructura tridimensional de AQP-1, presente en los túbulos renales proximales. También la relación entre diabetes insípida y AQP-2, en que hay mala función de los mecanismos de concentración urinaria. Finalmente se hace un árbol filogenético de las AQPs en donde se ve que hay AQPs muy antiguas en bacterias, plantas e insectos. La RP-mip una AQP de los túbulos de malpighi del Rhodnius es de las más antiguas de la escala biológica. Las AQPs de mamífero son mucho más recientes.

This is a short overview of some aspects of water movements across kidney cells. It begins with the biophysical methods that lead to the conclusion that there are indeed water channels piercing the kidney proximal tubule cell membranes. These methods allow to calculate (a) the diameter of the selectivity filter of an "equivalent water channel" of ~ 4.5 Å, and (b) its "equivalent length" of ~ 10 - 20 Å. (c) As water molecules have a diameter of 3 Å, water molecules must line up within the selectivity filter as an Indian file 4 to 6 molecules long. Molecular biology studies have uncovered the aminoacid sequence of the 28 kDprotein molecules that form the water channels. They are called Aquaporins (AQPs). Some 10 are known. AQP-1 is present in the kidney proximal tubule. The tri-dimensional AQP-1 structure is reviewed, and the relation between diabetes insipidus and genetic structural failures of AQP-2 which lead to malfunction of the urinary concentrating mechanisms. Finally we review the molecular structure of a newly found AQP called RP-mip, which is present in Rhodnius prolixus malpighian tubules. A philogenetic tree indicates it to be one of the oldest AQPs. Mammalian AQPs are more recent in the biological scale.

Cambios Ontogénicos en la Reactividad Cardiovascular inducidos por los Esteroides Androgénicos

La mayor incidencia epidemiológica de eventos cardiovasculares fatales en el hombre, comparado con la mujer ha sido objeto de numerosas investigaciones para determinar el grado de influencia de la testosterona, en este efecto. Es conocido el papel protector cardiovascular de los estrógenos. La protección cardiovascular por administración de estrógenos exógenos a la mujer postmenopáusica es de un 30-40%, al compararla con las que no los reciben. Sin embargo el papel de los andrógenos es menos conocido... ha sido menos estudiado. En algunos estudios con dosis muy altas, se ha encontrado que los andrógenos producen un perfil lipídico aterogénico, aumentan la LDL y reducen la HDL, sin embargo otros estudios han demostrado un efecto antiaterogénico. Por otra parte, la testosterona aumenta la adhesividad de los monocitos a las células endoteliales humanas y estas expresan con mayor intensidad la molécula de adhesión VCAM-1. Los macrófagos humanos, expuestos ex vivo a la dihidrotestosterona captan más ávidamente los lípidos, efecto que no es observado al ser expuestos a estrógenos. Se ha encontrado que la testosterona aumenta la respuesta vasodilatadora dependiente e independiente del endotelio, efecto que desaparece por efecto del humo de cigarrillo o por hipercolesterolemia experimental. Sin embargo, los resultados en relación a la vasodilatación son contradictorios, ya que la privación de andrógenos (quirúrgica o farmacológicamente) en pacientes con cáncer de próstata. Se desconocen los mecanismos moleculares por los que las andrógenos causarían vasodilatación. Un mecanismo probable por el cual la testosterona produce vasodilatación es la apertura de canales de potasio porque el efecto es antagonizado por el cloruro de bario, un bloqueante de dichos canales. Adicionalmente, se ha reportado que la vasodilatación experimental producida por esteroides androgénicos dependiente del endotelio, en ratas, es bloqueada por L-NAME; lo que sugiere que esta respuesta es mediada por el óxido nítrico. El desarrollo ontogénico de la vasodilatación dependiente del endotelio en la rata revela que esta es similar en machos y en hembras al nacer y aumenta progresivamente hasta llegar a la maduración sexual en etapa adulta; sin embargo la vasodilatación independiente del endotelio se atenúa con el desarrollo en la hembra y en el macho dicha respuesta se incrementa hasta llegar a un máximo que coincide con el desarrollo sexual determinado por la testosterona; esto indica que la hormona masculina confiere una mayor propiedad vasodilatadora independiente del endotelio a las arterias de las ratas macho. Se desconoce si este hecho ocurre también en el humano.

Higher epidemiological incidence of fatal cardiovascular effects in men compared to women is the subject of intense research in order to find out the role of testosterone. Cardiovascular protection provided by estrogens in postmenopausal women is 30-40% when compared to untreated ones. Some studies have found that very high doses of androgenic steroids induce an atherogenic lipid profile by increasing LDL and reducing HDL; however, other studies have shown an antiatherogenic effect. Testosterone increases monocyte adhesion to human endothelial cells and in turn they express more intensely the adhesine molecule VCAM-1. Human "ex vivo" macrophages when exposed to testosterone can uptake more avidly a charge of lipid molecules while estrogens does not show this effect. It has been found that testosterone can increase the endothelial dependent and independent vasodilatory response, and this response is antagonized by tobacco smoke exposure or by experimental hypercholesterolemia. There has been contradictory effects of testosterone in man; besides its atherogenic -induced changes, in prostate cancer men deprived of androgens, endothelial vasodilatory response improves. The experimental vasodilatory response induced by testosterone is blocked by L-NAME, which suggests it is mediated by nitric oxide synthesis. The vasodilatory action of testosterone may by also caused by potassium channels opening because this effect is antagonized by barium chloride. The ontogenic development of the endothelial vasodilatory response in rats is similar in newborns male and female rats and progresively increase until sexual maturity is reached in both sexes. On the other hand; endothelial independent vasodilation diverges in both male and female rats; it increases up to sexual maturity in males and decreases until adult life in females; this means that male rats are provided in adult life with an stronger endogenous vascular non-endothelial vasodilator mechanism. It is unknown if this mechanism operates in male men.

Aspectos Farmacológicos relevantes de las Vitaminas Antioxidantes (E, A y C)

Una alimentación balanceada, donde se contemple un consumo adecuado de grasas y 4 o más raciones de frutas y vegetales son una forma de proveer al organismo de Vitaminas, entre ellas Vitaminas: E A y C. Estas son consideradas Vitaminas Antioxidantes y se les atribuye un papel importante en la prevención de patologías en las cuales están involucrados los radicales libres tales como infecciones, enfermedades cardiocirculatorias y degenerativas crónicas, cáncer, proceso de envejecimiento, etc. En este sentido la OMS ha establecido que un estado optimo de antioxidantes esenciales es un prerrequisito de salud y debería reducir el riesgo de sufrir enfermedades crónicas. En función de esto, una información adecuada acerca de sus fuentes dietéticas, requerimientos, farmacocinética y su toxicidad son necesarias para el uso racional de estas vitaminas.

ABSTRACT A balanced nutrition, where is contemplated an adequate intake of fats and four or more rations of fruits and vegetables is a way to provide to the organism of Vitamins, such as Vitamins E, A and C. Those are considered, antioxidants vitamins, attributing them an important role in prevention of pathologies, where free radicals are involved, like infections, cardio -circulatory chronic and degenerative diseases, cancer, aging etc. For this reason, WHO has established that a optimal plasma status of essentials antioxidants is a prerequisite of health and would decrease the risk of develop chronic diseases. Therefore, a adequate information about their dietetic sources, requeriments, pharmacokinetic and toxicity are necessary for the rational use of this vitamins.

Efecto del Zileuton, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa en pacientes con Asma Moderada

El asma es una enfermedad que afecta a mas del 5% de la población de los países industrializados y es un importante problema de salud pública en nuestro país; por lo tanto un tratamiento efectivo es importante para el control de sus síntomas. Para evaluar la efectividad del zileuton; un inhibidor de la enzima 5-lipoxigenasa, se diseñó un estudio doble ciego, randomizado, controlado con placebo. Un total de 25 pacientes con asma y un volumen espiratorio forzado en el 1 segundo (VEF-1 entre 40% y 70% de los valores de predicción y sin tratamiento con glucocorticoides orales ni inhalado; fueron seleccionados a recibir tratamiento con zileuton 600 mg (8 pacientes); zileuton 400 mg (9 pacientes) o placebo (8 pacientes) durante nueve semanas. Las variables estudiadas fueron pruebas de función pulmonar, frecuencia de exacerbaciones de asma que requirieron tratamiento con glucocorticoides, uso de agonistas beta-2 por vía inhalatoria, síntomas asmáticos; la seguridad del tratamiento fue evaluada por el monitoreo de los efectos adversos. Zileuton produjo un incremento del VEF-1 de 0,37 L. una hora posterior a la administración (p<0.001 vs placebo), equivalente a un incremento del 14,12% de la línea de base. Después de 9 semanas, tratamiento con zileuton produjo una mejoría tanto de la función pulmonar como de los síntomas de asma. El incremento mayor fue observado con el grupo que recibió zileuton 600 mg. Así, en este grupo el VEF-1 aumentó 0,48 L (2,57 L valor basal a 3,05 L día 64); equivalente a un incremento del 18,67% (p<0,02), comparado con 0.07 L de aumento del grupo placebo. Los síntomas diurnos y nocturnos, así como la frecuencia en el uso de beta-2 agonista también disminuyeron significativamente con el uso de ambas dosis de zileuton. Sólo dos pacientes requirieron tratamiento con glucocorticoides (8%); uno en el grupo zileuton 400 mg y uno en el grupo placebo. Elevaciones de las transaminasas (tres veces mayor al rango normal) fueron observadas en dos pacientes: uno en el grupo zileuton 600 mg y otro en el grupo placebo; ambos pacientes retornaron a valores normales al descontinuar el tratamiento. En conclusión, el tratamiento durante nueve semanas con un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, produjo una mejoría significativa en el control del asma, tanto clínica como funcional. Los resultados demuestran que los derivados de los leucotrienos jugarían un papel importante en el proceso inflamatorio del asma y su bloqueo por medio de zileuton constituye una herramienta farmacológica para el tratamiento de ese proceso.

ABSTRACT With the aim of evaluating the anti-asthmatic action of zileuton, a 5-lipoxygenase inhibitor; a group of 25 asthmatic patients with a Forced Expiratory Volume in the first second (FEV-1) between 40% and 70% of their predicted values, were enrolled in a double blind, randomized, parallel study. Patients initially received identical placebo during 1 week, then active treatment zileuton 600mg (8 patients); zileuton 400mg (8 patients) or placebo (8 patients) during 9 weeks. Zileuton produced an acute bronchodilation with an increase of FEV-1 at 30 minutes and persisting during three hour. Acute maximum increment was observed one hour post dose; FEV-1 increased 0.37 L (14.12%), from 2.99 ± 0.22 L (p<0.001); Forced Vital Capacity (FVC) increased in 12.29% from 4.02 ± 0.46 L (p<0.005) and the Peak Expiratory Flow Rate (PEFR) increased in 13.7% (p < 0.005). After 9 weeks of treatment, zileuton produced and increased of the pulmonary function; as well as, reduction in asthmatic symptoms; the mayor increment observed occurred in zileuton 600mg group; where FEV-1 increased to 0.48 L from the base line (18.67%) p< 0.002; in comparison to 0.07 L in the placebo group. The diurnal and nocturnal symptoms decreased 92.30% (p<0.005) in the zileuton 600mg group, 41.05% in the zileuton 400mg group (p < 0.01) and 13.66% in the placebo group (NS). Transaminase levels increased in two patients; one in the zileuton 600mg group and one in the placebo group, both patients return to normal values at the end of the study. In conclusion, the treatment with a 5-lipoxygenase inhibitor produced a better control of asthma symptoms, both clinical and functional.

Hiperinsulinemia y sensibilidad a la Sal

La enfermedad coronaria es una de las primeras causas de morbilidad y mortalidad cardiovascular. Para su prevención es necesario diagnosticar y corregir con medidas farmacológicas y no farmacológicas los factores de riesgo cardiovascular modificables. Nosotros hemos desarrollado un programa de diagnostico precoz y tratamiento de factores que incrementan el riesgo a desarrollar enfermedades cardiovasculares y metabólicas, en sujetos "sanos", asintomáticos. Hasta el presente hemos evaluado 153 sujetos. En este trabajo evaluamos la asociación de la sensibilidad a la sal con otros factores de riesgo cardiovascular silente e investigamos los posibles factores predictores de sensibilidad a la sal. La comparación de los sujetos sensibles a la sal (SS), con los sujetos sal resistentes (SR) demostró que los sujetos SS tienen mayor edad, peso corporal, cifras tensionales, niveles elevados de triglicéridos, niveles bajos de HDL-colesterol y de actividad física. Adicionalmente estudiamos el papel de la hiperinsulinemia y de la hiperglicemia en la sensibilidad a la sal, a través de la medición de la incidencia (porcentaje de individuos SS y SR) y severidad de la sensibilidad a la sal en sujetos hiperinsulinémicos e intolerantes glucosados y/o diabéticos comparándolos con sus respectivos controles. No hubo diferencias en la distribución de sensibilidad a la sal entre los diferentes grupos (hiper y normo insulinemicos (insulina en ayunas < 15 uUI/ml), glucotolerantes (glicemia en ayunas <110; 2 horas post carga <140 mg/d) y en los intolerantes glucosados y/o diabéticos. La severidad de la sensibilidad a la sal también fue similar entre los grupos, de hecho, la reducción de la ingesta de sal de 316 ± 13 a 26 ± 3 mmol/día, produjo cambios similares en la presión arterial en sujetos hiperinsulinémicos o en sujetos con niveles normoinsulinémicos y en sujetos tolerantes e intolerantes glucosados y/o diabéticos. Adicionalmente no se encontró correlación entre la magnitud de los cambios de la presión arterial inducidos por la sal y los niveles de insulina y glucosa en ayunas, 2 horas después de la carga oral de glucosa o el área bajo la curva de insulina. En conclusión, nuestros resultados sugieren los niveles de glicemia y de insulina del paciente, no determinan su reactividad vascular a los cambios en ingesta de sal.

Coronary artery disease is one of the leading causes of cardiovascular morbidity and mortality. Early detection and correction of modifiable cardiovascular risk factors is mandatory for disease prevention. A program was develop for the early diagnosis and treatment of factors known to increment the risk of developing cardiovascular and metabolic disease in apparently healthy subjects. Ion this report, we present data for the first 153 individuals evaluated. We investigated the association of salt sensitivity with other cardiovascular risk factors, and in addition, determined which factors predicted salt sensitivity. The comparison of salt sensitive subjects (SS) with salt resistant subjects (SR) demonstrated that SS are older, heavier, have higher blood pressure and triglyceride levels and lower HDL-cholesterol, as well as a lesser level of physical activity. The prevalence and severity of salt sensitivity in hyperinsulinaemic and in glucose intolerant individuals was also investigated. There was no difference in the distribution of salt sensitivity among groups (hyper and normo insulinaemic), glucose tolerant (fasting glucose < 110 mg/dl; 2 hours post oral load < 140 mg/dl) and glucose intolerant and/or diabetic subjects. Reducing salt intake from 316 ± 13 to 26 ± 3 mmol/day, produced similar decreases in blood pressure in hyper- and normoinsulinaemic and in glucose tolerant and glucose intolerant and/or diabetic subjects. In addition, no correlation was found between the magnitude of blood pressure increase induced by high salt and insulin or glucose levels, either fasting, 2 hours post glucose load or calculated as the area under the curve following a 75 gr. glucose load. In conclusion, our results suggest that insulin and glucose levels do not determine the increase in vascular reactivity induced by increases in salt intake.

Papel permisivo de la Angiotensina II en la respuesta simpática al Estrés

Empleando un modelo experimental en el cual el sistema renina-angiotensina se encuentra reducido o bloqueado, se evaluó el papel de la angiotensina II (ANG) endógena en la respuesta simpática cardiovascular en ratas conscientes. El estímulo eléctrico plantar incrementó la presión arterial media (PAM) y la frecuencia cardíaca (FC). La inhibición de la enzima convertidora con captopril o el bloqueo de los receptores AT1 con losartan, atenuaron la respuesta vasopresora al estrés, mientras que la frecuencia cardíaca no fue alterada. La aplicación del estímulo eléctrico plantar a ratas con nefrectomía bilateral mostró inhibición en la respuesta vasopresora, así como en la elevación de la norepinefrina y epinefrina plasmática inducida por el estrés. La administración de una dosis subpresora de angiotensina II a las ratas nefrectomizadas restauró la respuesta cardiovascular frente al estrés. Nuestros resultados demuestran que en ratas conscientes, la respuesta cardiovascular frente al estímulo eléctrico plantar dependen de la integridad y actividad del sistema renina-angiotensina, e indican que la angiotensina II endógena ejerce un papel permisivo en la respuesta vasopresora simpática frente al estrés.

The present study was carried out to assess whether endogenous angiotensin II (ANG) supports sympathetically mediated cardiovascular response to stress in conscious unrestrained rats, using experimental models in which the renin-angiotensin-system was reduced or blocked. Footshock-stress increased mean arterial pressure (MAP) and heart rate (HR). Inhibition of angiotensin converting enzyme with captopril or blockade of AT1 angiotensin receptor with losartan, attenuated vasopressor responses to footshocks, while heart rate response was not altered. Bilateral nephrectomy suppressed vasopressor response as well the elevation of plasma norepinephrine (NE) and epinephrine (EPI) induced by footshocks, and reduced heart rate response. Cardiovascular response to stress in nephrectomyzed rats was restored by exogenous administration of a subpressor dose of angiotensin II. Our results demonstrate that in conscious rats cardiovascular response to footshocks is dependent on an active renin-angiotensin system and they indicate that endogenous ANG supports the sympathetically mediated vasopressor response to footshocks.

¿Participa la Histamina Mastocitaria en el reflejo periférico que modula la actividad simpática en la Rata?

Estudios previos realizados por Campos y colaboradores han demostrado la presencia de un reflejo periférico que modula inhibitoriamente la actividad simpática en el conducto deferente de la rata. Una modulación inhibitoria similar fue encontrada en el corazón del perro. En este reflejo periférico de asa corta parece estar involucrada una interacción entre neuronas noradrenérgicas y neuronas que contienen histamina, en el cual la histamina neuronal parece estar modulando la actividad simpática y la presión arterial de una manera inhibitoria. En este sentido, intervenciones quirúrgicas de la vía neuronal que contiene histamina, la cual es adyacente a los nervios simpáticos del conducto deferente de la rata, causan una facilitación local de la actividad simpática. Además, Campos y colaboradores demostraron también un incremento de la actividad de la L-histidina descarboxilasa, marcador de la neurona que contiene histamina, por estimulación de la vía simpática, e inhibición de la enzima causó una facilitación de la actividad simpática e hipertensión arterial en la rata, sugiriendo la existencia de un mecanismo generalizado modulador de la actividad simpática. Condiciones estresantes que aumentan la actividad simpática incrementan los niveles sanguíneos de histamina en la rata y en humanos, por lo que se piensa que concomitantemente con la descarga simpática hay una liberación de histamina neuronal periférica como fenómeno reflejo compensador. Teniendo en cuenta estos hallazgos, en este trabajo se procedió a explorar si hay participación de la histamina mastocitaria en el reflejo periférico de autorregulación de la actividad simpática. Para ello, ratas machos Sprague-Dawley recibieron 0.75 mg/kg, i.p. del compuesto 48/80, diariamente por 12 días; tratamiento que produce una marcada desgranulación mastocitaria. Se determinó la presión arterial media y la frecuencia cardiaca usando un plestimógrafo de cola, encontrándose que los parámetros cardiovasculares no cambiaron ni en el curso ni al final de la desgranulación con el compuesto 48/80. De estos estudios se desprende que la histamina mastocitaria tiene un papel secundario en la regulación funcional de la actividad simpática.

ABSTRACT Earlier studies have shown the existence of a novel peripheral reflex, which down regulates sympathetic activity in the rat vas deferens. A similar inhibitory modulation was found in the dog heart. It appears that, as a rule, the sympathetic discharge interacts with histamine-containing neurons in the periphery. Neuronal histamine seems to be inhibitorily modulating noradrenaline release from sympathetic nerve terminals, thus damping down sympathetic activity and arterial pressure. Along these lines, enhancement of sympathetic activity is accompanied by an increase of L- histidine decarboxilase activity, and inhibition of neuronal histamine biosynthesis causes facilitation of sympathetic activity and arterial hypertension. All the evidence suggests that histamine is reflexly released when sympathetic activity is enhanced. Within this context, we studied the possible participation of mast cell histamine in the peripheral reflex of sympathetic autoregulation. The effects of chronic mast cell degranulation with 48/80, 0.75 mg/Kg i.p. daily for 12 days, on cardiovascular parameters were studied. Mean arterial pressure and heart rate did not change during the course or at the end of treatment with 48/80, which suggests that mast cell histamine is not involved in the functional regulation of sympathetic activity and arterial pressure.

Papel de los receptores de la Adrenomedulina y del Péptido relacionado con el Gen de la Calcitonina en la acción renal de la adrenomedulina administrada centralmente

Con el fin de establecer el subtipo de receptor que media la acción diurética y natriurética inducida por la adrenomedulina (AM) intracerebroventricular (IVT), se evaluó esta respuesta en ratas pretratadas con AM(22-52), un antagonista específico del receptor de la AM (AM-R), o con CGRP(8-37), un antagonista de los receptores tipo 1 del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP1). Además, se evaluó el efecto de la administración IVT del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) sobre el volumen urinario y la excreción de sodio y potasio urinarios. En ratas conscientes e hidratadas, la AM-IVT produce un aumento significativo en el volumen urinario y en la excreción de sodio durante todo el período de recolección de orina (6 horas), observándose el mayor efecto a las 3 y 6 hrs. De igual manera, la administración central del CGRP produce diuresis y natriuresis, sin embargo éste péptido fue menos potente que la AM. El pretratamiento con AM(22-52) o CGRP(8-37) bloquea significativamente el efecto diurético y natriurético de la AM-IVT. Nuestros resultados sugieren que ambos subtipos de receptores, AM-R y CGRP1, median la acción diurética y natriurética de la AM administrada centralmente. Nuestro trabajo soporta la hipótesis de que la AM endógena participa en el control central de la homeostasis hidromineral.

To determine pharmacological specificity of intracerebroventricular (IVT) administration of adrenomedullin (AM) on water and sodium excretion, studies were performed in rats pretreated with AM(22-52), a putative AM-receptor antagonist or CGRP(8-37), a ligand that preferentially antagonizes the CGRP1-receptor subtype. In addition, the effects of IVT injection of calcitonin-gene-related-peptide (CGRP) on urinary water and electrolyte excretion was assessed. Intracerebroventricular administration of rat adrenomedullin to conscious hydrated rats, resulted in a significant increase in urinary volume and sodium excretion during the 6-hour period of urine collection and was most effective during the 3 and 6 hrs. Although less effective than AM, central administration of CGRP induced diuresis and natriuresis. Pretreatment with AM(22-52) or CGRP(8-37) significantly suppressed the diuretic and natriuretic effect of IVT-AM. These data suggest that both, CGRP1 and AM receptors, are involved in the centrally mediated diuretic and natriuretic action of the AM. Our results provide evidence supporting the hypothesis that endogenous AM plays a role in the central nervous control of fluid and electrolyte homeostasis.

Acciones de la Dopamina en las Vías Aéreas

Además de sus funciones en el Sistema Nervioso Central (SNC), la dopamina modula otros procesos en órganos periféricos. En el aparato respiratorio modula la ventilación a través de su acción sobre el cuerpo carotídeo, también modula el diámetro de los vasos sanguíneos pulmonares, el intercambio de líquidos en el epitelio alveolar y posiblemente participa en la regulación del diámetro de las vías aéreas. Examinamos el posible efecto modulador de la dopamina sobre el tono bronquial administrando dopamina por vía inhalatoria y metoclopramida (MTC) i.v., un bloqueador dopaminérgico DA2, en sujetos con varios grados de tono bronquial. Método: Examinamos 56 voluntarios. En todos ellos medimos, antes y después de cada procedimiento, la presión arterial, la frecuencia cardiaca, y por espirometría, la capacidad vital forzada (FVC), el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1), el flujo espiratorio forzado máximo FEFmax y el flujo espiratorio forzado al 50% de la capacidad vital (FEF50). Administramos a) dopamina por vía inhalatoria (0.5 mg/kg/min) a 10 sujetos sanos, a 10 con antecedentes de asma sin crisis de broncoespasmo (ASCB) y a 16 pacientes con crisis de asma (CA). b) Administramos MTC, endovenosa (7 mg/kg/min) a 10 sujetos sanos y a 10 con ASCB. Por razones éticas no administramos MTC inhalada a sujetos con crisis de asma. Estadística: La prueba Wilcoxon para muestras dependientes, ANOVA y la prueba de Bonferroni para comparaciones múltiples. Resultados: La dopamina inhalada aumentó el FEV1, el FVC, el FEFmax y el FEF50, en el grupo con CA en relación con el control, pero no hubo modificaciones ni en el grupo de sujetos sanos, ni en el de ASCB. La MTC tampoco produjo cambios de los parámetros respiratorios en los individuos sanos, ni en aquellos con ASCB. Conclusiones: 1) La dopamina inhalada, produce inhibición del tono bronquial cuando el tono basal se encuentra aumentado durante las crisis de asma. 2) No modifica el tono basal en individuos sanos, ni con ASCB. 3) El bloqueo DA2 no modifica el tono bronquial basal en sanos ni en sujetos con ASCB. Sugerimos que en humanos la dopamina ejerce un papel modulador del tono bronquial dependiendo del grado de tono basal existente.

ABSTRACT Dopamine modulates other processes in peripheral organs in addition to its function on the central nervous system (CNS). In the respiratory system dopamine modulates ventilation through carotid body, and also modulates pulmonary blood vessels, alveolar liquids exchange and possibly participates in the regulation of airways diameter. We have examined the possible modulating effect of dopamine on bronchial diameter by administering inhaled dopamine and the DA2 dopaminergic blocker metoclopramide (MTC) to subjects with various degrees of bronchial tone. Methods: We examined 56 volunteers. Arterial blood pressure and heart rate were determined in every subject. By means of spirometry, we measured forced vital capacity (FVC), forced expiratory volume in the first second (FEV1), maximal forced expiratory flow (FEFmax) and forced expiratory flow at 50% of vital capacity (FEF50), before and after each treatment. By inhalation with a nebulizer we administered a) dopamine (0.5 mg/kg/min) to 10 healthy subjects, 10 subjects with asthma without acute bronchospasm (AWAB) and 16 subjects with acute asthma attack (AAA); b) Intravenous metoclopramide (7 mg/kg/min) was administered to 10 healthy subjects and 10 subjects with AWAB. For ethical reasons MTC was not used in subjects with acute asthma attack. Statistics: Non parametric Wilcoxons test for paired samples, ANOVA test and Bonferroni multiple comparison test were performed. Results: Inhaled dopamine increased FEV1 and FVC, FEFmax and FEF50 in the AAA group, but there were no modifications in the healthy group nor in the AWAB group. Metoclopramide did not induced changes on respiratory parameters in healthy individuals or those with AWAB. Conclusions: Inhaled dopamine was able to induce bronchodilatation when the bronchial tone is already increased by acute asthma attack but It did not modify the resting bronchial tone in normals or in asthmatics without acute bronchospasm. D2 blockade with metoclopramide did not modify resting bronchial tone either. We suggest dopamine exerts a modulatory effect on bronchial tone of human airways depending on the degree of existing basal tone.

El Sistema Óxido Nítrico/Gmpc como mecanismo de señalización de las Endotelinas en el Sistema Nervioso

En el presente trabajo investigamos el mecanismo de señalización mediado por receptores de las endotelinas (ETs), en dos estructuras del sistema nervioso relacionadas con la función neuroendocrina, como son la eminencia media y la médula suprarrenal de la rata. Las tres isoformas de ETs incrementaron la producción de GMPc, en una magnitud similar y dependiente de la concentración. El IRL1620, un agonista selectivo del receptor ET B, también incrementó la formación de GMPc en ambas estructuras. El antagonista del receptor ET B, BQ-788, inhibió completamente el incremento de GMPc inducido por ET-1 o ET-3. Adicionalmente, la ET-1 estimuló la actividad de la sintetasa del óxido nítrico, tanto en la eminencia media como en la médula suprarrenal. En la médula suprarrenal, el incremento en la producción de GMPc inducido por las ETs o por el IRL fue bloqueado por el análogo de la L-arginina, N-nitro-L-arginina (L-NAME) y por dos inhibidores de la guanililciclasa soluble, el azul de metileno y el ODQ. Nuestros resultados demuestran que en dos estructuras del sistema nervioso, como la eminencia media y la médula suprarrenal, la estimulación del receptor ET B de las endotelinas se encuentra asociada a la activación de la sintetasa del óxido nítrico y al consecuente incremento de la formación de GMPc. Estos hallazgos sugieren un papel funcional de las ETs en estructuras del sistema nervioso mediante la formación de óxido nítrico y la activación de la guanililciclasa soluble.

ABSTRACT We investigated the endothelins (ETs) signaling pathway in two structures of the nervous system related to neuroendocrine control, the median eminence (ME) and adrenal medulla (AM) of the rat. The three isoforms of ETs increased cGMP levels in similar degree and in a concentration-dependent maner. IRL-1620, a selective ET B receptor agonist, also increased the cGMP formation in both structures. ET B receptor antagonist, BQ-788 significantly inhibited the increase in ET-1 or ET-3-induced cGMP generation. Additionally, ET-1 stimulated nitric oxide synthase activity in the median eminence and adrenal medulla. In the adrenal medulla ETs or IRL-induced cGMP production was inhibited by L-arginine analogue, L-nitro-arginine-methyl-esther (L-NAME) and by two inhibitors of soluble guanylyl cyclase, methylene blue and ODQ. Our results demonstrated that in median eminece and adrenal medulla, endothelins stimulate NO-induced cGMP generation through ET B receptors, and they support the concept that endothelins could play a physiological role in nervous system through nitric oxide formation and soluble guanylyl cyclase activation.

Efecto del Etanol y del Fosfatidiletanol sobre la Ca²⁺-ATPasa de la Membrana Plasmática (in situ)

El etanol estimula de una manera aditiva con la calmodulina a la Ca2+-ATPasa de membrana plasmática de eritrocitos humanos, por lo que esta enzima ha sido objeto de estudio con el fin de caracterizar el mecanismo de acción de este alcohol. Sin embargo, la mayoría de estos estudios han sido enfocados sobre la actividad de la enzima purificada en su forma soluble. Es importante poder extrapolar las evidencias obtenidas sobre dicha forma solubilizada y libre de fosfolípidos naturales a la enzima en su ambiente lipídico natural, con el fin de establecer la posible relevancia farmacológica de su efecto. En este trabajo evidenciamos que el efecto del etanol y otros alcoholes alifáticos de cadena corta como: metanol, n-propanol y n-butanol en la Ca2+-ATPasa presente en fragmentos de membranas de eritrocitos humanos (fantasmas), es esencialmente idéntico al efecto reportado sobre la enzima purificada. También demostramos en este mismo sistema que la estimulación inducida por el etanol es reversible, al igual que ocurre "in vivo". Por otra parte, similar a lo que se observa con la enzima purificada, en este trabajo evidenciamos que el fosfatidiletanol, un fosfolípido acídico que se acumula en la membrana plasmática luego de la ingesta de etanol, estimula la Ca2+-ATPasa de fragmentos de membrana, incrementando la afinidad por Ca2+ a niveles superiores a los inducidos por calmodulina y por etanol. Se observó además un efecto aditivo sobre la afinidad por Ca2+ y la Vmax de la enzima en presencia simultánea de etanol y fosfatidiletanol, lo cual permite postular que este efecto también podría ocurrir en la célula intacta.

Ethanol and calmodulin additively stimulate the plasma membrane calcium pump from human erythrocytes. Thus, this enzyme have been the subject of studies oriented to establish the mechanism of action of this alcohol. However, most of the efforts has been directed to the purified dissolved form of the calcium pump. It is relevant to be able to extrapolate the evidences obtained on this form, which is devoid of natural lipids, to the form on the intact membrane, in order to be able to establish the possible pharmacological relevance of this effect. In this work we show that the effect of ethanol and other short chain aliphatic alcohols as methanol, n-propanol and n-butanol, on the Ca2+-ATPase present in plasma membrane fragments (ghosts) from human erythrocytes is essentially identical to that observed on the purified calcium pump. We also show in the same system that the stimulation obtained by ethanol is reversible, as it occurs «in vivo». On the other hand, similar to the purified enzyme, in this work we show that phosphatidylethanol, an acidic phospholipid which is accumulated in the plasma membrane after alcohol ingestion, is able to stimulates the Ca2+-ATPase present in membrane fragments, increasing the affinity for Ca2+ to levels beyond those obtained in the presence of calmodulin and ethanol. It was also observed an additive effect on the enzyme affinity for Ca2+ and on the Vmax, when both etanol and phosphatidylethanol are simultaneously present, which allows us to postulate that this effect could occur on the intact cell.

Los Fosfoinositidos como señalización de las Endotelinas en la eminencia media y el órgano subfornical de la Rata

La endotelina-1 es un péptido derivado del endotelio con potentes efectos vasoconstrictores. Existen tres isoformas de endotelinas (ETs): ET-1, ET-2 y ET-3 que actúan en receptores designados como ET A y ET B. Se ha demostrado que la administración central de los isopéptidos de ETs produce efectos autonómicos y cerebrovasculares, lo que sugiere la existencia de un papel clave para las ETs en el SNC. Las endotelinas son capaces de activar diferentes sistemas de segundos mensajeros. Se ha descrito que los receptores de ETs en el SNC están acoplados a la activación de la fosfolipasa C y el subsecuente incremento de los niveles de trifosfato de inositol (IP3). Consistente con la presencia de una alta densidad de receptores específicos para las ETs en el órgano subfornical (OSF) y la eminencia media (EM) del cerebro de la rata, nuestros resultados muestran que el incremento en la hidrólisis de fosfoinosítidos (PI) de membrana inducido por las ET-1 y ET-3 en el OSF y la EM, es dependiente de la dosis y muestra valores de DE50 similares, lo que sugiere que este efecto es mediado por el subtipo de receptor ET B. Se caracterizaron los receptores que median dicho efecto, mediante el uso de agonistas y antagonistas selectivos de ambos subtipos de receptores. El BQ 123 y BQ 610, antagonistas selectivos del receptor ET A, no afectaron significativamente el incremento en el recambio de inositoles de membrana inducidos por las ETs en las estructuras cerebrales. Mientras que el IRL 1620, un agonista selectivo del subtipo de receptor ET B, incrementó la acumulación de InsP1 en el OSF y la EM de modo comparable al producido por las endotelinas, siendo este efecto bloqueado por el BQ 788, un antagonista selectivo de este subtipo de receptor. Nuestros hallazgos demuestran que el receptor ET B media el incremento del recambio de fosfoinosítidos inducido por la ET-1 y la ET-3 en el OSF y la EM del cerebro de la rata.

Endothelin-1 is an endothelium derived peptide with potent vasoconstrictor effects. There are three endothelin (ETs) isoforms: ET-1, ET-2 and ET-3 which have the capacity to bind to two receptor subtypes designated as ET A and ET B. It has been demonstrated that central administration of endothelin isoforms induces autonomic and cerebrovascular actions, which suggest a key role for these peptides in the SNC. Endothelins are able to activate different second messengers systems. It has been shown that the ETs receptors in the SNC are coupled to the activation of the phospholipase C and the subsequent increase of inositol trisphosphate (IP3) levels. Consistent with the presence of a high density receptors in the subfornical organ (SFO) and the median eminence (ME) of the rat brain, our results show an increase in phosphoinositides (PI) hydrolysis induced by endothelins in the SFO and ME, in a dose-dependent manner and with similar ED50 values, suggesting that this effect is mediated by the ET B receptor. The receptor mediating this effect was further characterized, with the use of selective agonists and antagonists of both receptor subtypes. BQ 123 and BQ 610, two selective antagonists of ET A receptor, did not altered the ETs-induced increase in the PI turnover. Meanwhile, IRL 1620, a selective agonist of the ET B receptor subtype, increased the InsP1 accumulation in the SFO and the ME in a similar degree as endothelins, and this effect was completely blocked by BQ 788, a selective antagonist of this receptor subtype. Our results demonstrate that in the SFO and the ME of the rat brain, ET-1- and ET-3-induced phosphoinositides turnover in mediated through the ET B receptor.

Evaluación de la Eficacia y Tolerancia del cambio inmediato de Indapamida 2.5 mg a Indapamida 1.5 mg Lp (en monoterapia o en asociación con otras drogas Antihipertensivas) en hipertensos leves y moderados

Objetivo: La terapia antihipertensiva con 2.5 mg de Indapamida, sola o asociada con otra droga hipotensiva, puede ser sustituida, en pacientes hipertensos, por Indapamida de 1.5 mg LP, sin que se altere la efectividad de los resultados. Diseño y Métodos: En un estudio de diseño abierto, se estudiaron pacientes hipertensos (HP) -leves y moderados- (OMS) de los dos sexos, con edades comprendidas entre los 20 y los 70 años. Un total de 43 participantes se distribuyeron en tres grupos: A) Los nuevos participantes hipertensos incorporados al estudio (14) recibieron placebo durante 15 días. Luego se les administró 2.5 mg de Indapamida QD durante tres meses. Para entonces si la presión arterial (PA) estaba bajo control (Presión Arterial Sistólica -PAS- < 140 mmHg y la Presión Arterial Diastólica -PAD- < 90 mmHg, en las posiciones sentada y de pie), se sustituía el tratamiento por 1.5 mg de Indapamida LP durante tres meses más. B) Los pacientes hipertensos (17) que estaban ya bajo el tratamiento y control de 2.5 mg de Indapamida en por lo menos los tres meses previos, fueron observados por 15 días y luego tratados con 1.5 mg de Indapamida LP por tres meses más. C) Los pacientes hipertensos (12) que estaban bajo control y bajo tratamiento de 2.5 mg de Indapamida en asociación con otra droga hipotensiva, también por lo menos los tres meses previos, fueron seguidos por 15 días y luego tratados durante tres meses con 1.5 mg de Indapamida LP, sin abandonar la otra droga antihipertensiva. Todos los pacientes fueron sometidos periódicamente a evaluaciones de laboratorio y electriocardiogramas. Resultados: En los grupos: A) La PAS y la PAD disminuyeron significativamente después de los 3 meses de tratamiento: 140.6 - 118.1 (p=0.0020) / 93.8 - 83.6 (p=0.0061) y se mantuvieron controladas por 3 meses más. B) La PAS y la PAD se mantuvieron estables (121.4 - 127.5 / 78.4 - 78.4). C) La PAS y la PAD se mantuvieron estables y más aún los valores disminuyeron después de los 3 meses. (131.2 - 121.0 / 81.6 - 78.1). Los registros de PA que se muestran fueron tomados en posición sentada. Los valores en posición de pie fueron similares. Los ECGs no mostraron cambios significativos ni importantes en ninguno de los grupos. Los exámenes de laboratorio mostraron cambios significativos en la creatinina en los Grupos A y B pero no anormales y un aumento significativo de la HDL en el Grupo A. La dosis de 1.5 mg de Indapamida LP fue bien tolerada por todos los participantes. Conclusiones: El tratamiento con Indapamida 2.5 mg en pacientes HP puede cambiarse a la dosis de 1.5 mg LP, de inmediato, sin que se alteren los valores conseguidos de PA, mejor aún, estos podrían mejorar. Por tanto, como tratamiento antihipertensivo, Indapamida - 1.5 mg LP, administrada una vez al día, es tan efectiva como la Indapamida de 2.5 mg, manteniendo también el mismo nivel de tolerancia.

Aim: Treatment with 2.5 mg of Indapamide, alone or in association with other hypotensive drug, could be switched at once to 1.5 mg of Indapamide SR without affecting the effectiveness of the drug, in hypertensive (HBP) patients. Design an Methods: It was an opened study of female and male HBP patients, between 20 and 70 years with mild and moderate hypertension (WHO). Participants (43) were divided in three groups: A) New HBP patients (14) received placebo for 15 days. After that, they were given 2.5 mg of Indapamide QD for three months; at this point, if blood pressure (BP) was under control (Systolic Blood Pressure - SBP - < 140 mmHg and Diastolic Blood Pressure - DBP - < 90 mmHg, sitting and standing), they were switched to 1.5 mg of Indapamide SR QD for three more months. B) HBP patients (17) that were already under 2.5 mg of Indapamide QD therapy and under control, at least for three months, were observed for 15 days, and then treated with 1.5 mg of Indapamide SR QD for three months. C) HBP patients (12) that were already under 2.5 mg of Indapamide QD therapy in association with another hypotensive drug and under control, also for at least three months. They were followed for 15 days and then treated with 1.5 mg of Indapamide SR QD for three months more without abandoning the therapy with the other drug. All the patients had laboratory evaluations and ECGs periodically. Results: Groups: A) SBP and DBP decreased significantly after 3 months of treatment: 140.6 - 118.1 (p = 0.0020) / 93.8 - 83.6 (p = 0.0061) keeping the BP under control for three more months. B) SBP and DBP kept stable (121.4 - 127.5 / 78.4 - 78.4). C) SBP and DBP kept stable and even decreased at the last 3 months (131.2 - 121.0 / 81.6 - 78.1). BP registers were in sitting position. ECGs did not show any significant and important changes in any group. Laboratory tests showed significant changes in creatinine (Groups A and B) but under normal values, and HDL increased significantly in (Group A). Indapamide - 1.5 mg SR was well tolerated for all the participants. Conclusions: Patients under 2.5 mg of Indapamide treatment for HBP can be immediately switched to 1.5 mg of Indapamide SR keeping their BP under control, even at lower levels than before. Thus, Indapamide - 1.5 mg SR given once a day, is a very effective and well tolerated drug in HBP.

Resistencia Bacteriana a ß-lactámicos: Evolución y Mecanismos

Durante la segunda mitad del siglo XX se inicia el control de las infecciones bacterianas con antimicrobianos y la respuesta de las bacterias ha sido el desarrollo de resistencia, siendo S. aureus la primera en manifestar resistencia a la penicilina al poco tiempo de iniciado su uso. La resistencia bacteriana a los antimicrobianos tiene distribución mundial, ha motivado la introducción de nuevos antibióticos y actualmente hay pocos nuevos en proceso de evaluación clínica. Los ß-lactámicos fueron los de primera aplicación y siguen siendo los de mayor uso tanto para infecciones nosocomiales como las de la comunidad y el mecanismo de resistencia más frecuente es la producción de ß-lactamasas mediante plásmidos o de origen cromosomal. Presentamos los determinantes genéticos de resistencia bacteriana para los ß-lactámicos y los mecanismos de resistencia y así tenemos: 1) Alteración del receptor, las proteínas fijadoras de penicilina (PFP o PBP en inglés). 2) Mecanismos que disminuyen la concentración del antimicrobiano en el interior celular bacteriano. 3) Producción de enzimas inactivantes (ß-lactamasas). Mecanismo presente tanto en bacterias grampositivas como gramnegativas, siendo más frecuente en las últimas. Estas enzimas se han clasificado con diferentes criterios y la más actualizada es la funcional de Bush-Jacoby-Medeiros. Para combatir este tipo de resistencia se han elaborado inhibidores como: ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam, los cuales no son totalmente efectivos en la inactivación de todos los tipos de ß-lactamasas.

Bacterial infection control starts in the second half of the xxth century and bacterial response has been the development of resistance to the antimicrobial agents used. S.aureus was the first to show resistance to penicillin very soon after the beginning of its use. Bacterial resistance has worldwide distribution and motivated the introduction of new antibiotics. At present, there are few new antimicrobial agents in process of clinical evaluation, b-lactams were the first used antibiotics and they remain the most frequently used for the treatment of infections in hospitals and the community and the most frequent mechanism of resistance is through chromosomal or plasmid transmission b-lactamase production. We discuss the bacterial genetic determinants of resistance and their mechanisms as follow: 1) Changes in the receptor binding capacity: penicillin binding proteins (PBP). 2) Alterations of the mechanisms of entry to the bacterial cell of the antimicrobial agent. 3) Production of inactivating enzymes (b-lactamases). This mechanism is present in both grampositive and gramnegative bacteria, but is most common in the latter. b-lactamases have been classified according to different criteria and the most updated is the functional based named Bush-Jacoby-Medeiros. In order to overcome this type of resistance there have been produced inhibitors such as clavulanic acid, sulbactam and tazobactam. These inhibitors are not effective in all cases because they are unable to inhibit all types of bacterial b-lactamases.

Determinación de Lp(a) Sérica en individuos de Maracaibo y Casigua el Cubo, Estado Zulia

Uno de los marcadores de mayor importancia y que al mismo tiempo representa un factor independiente de riesgo para enfermedad coronaria es la Lipoproteína (a) [Lp(a)]. Actualmente se desconocen los valores normales de Lp(a) en nuestra población, por lo que el objetivo del presente estudio fue determinar la concentración sérica de la misma, en una muestra poblacional de las localidades de Maracaibo y Casigua El Cubo, Estado Zulia. Para ello se seleccionaron al azar 184 individuos (98 hombres y 86 mujeres) de ambos sexos, mayores de 10 años, de ambas localidades, sin antecedentes personales o familiares de cardiopatía isquémica prematura, a los cuales se les realizó historia clínica completa y toma de muestra sanguínea por venipunción previo ayuno de 8 horas. Para la determinación de Lp(a) sérica se utilizó un kit comercial ELISA de doble anticuerpo monoclonal. Los niveles séricos de Lp(a) no mostraron diferencia significativa con relación al sexo en la población de Casigua El Cubo (Hombres 29 mg/dl vs. Mujeres 30 mg/dl) pero sí en la ciudad de Maracaibo (Hombres 30 mg/dl vs. Mujeres 27 mg/dl; p<0,05). No hubo diferencia significativa al comparar ambas localidades (Maracaibo 29 mg/dl vs. Casigua 30 mg/dl), por lo que se realizó la distribución por grupos etarios, no encontrándose diferencia significativa al realizar la comparación múltiple. Podemos concluir que la concentración de Lp(a) sérica en individuos sanos de la ciudad de Maracaibo y la población de Casigua El Cubo se encuentra en el límite superior de los valores considerados como normales. Se recomienda por tanto que en individuos con niveles de Lp(a) por encima de 30 mg/dl tengan un control estricto de los factores de riesgo modificables para enfermedades cardiovasculares, en orden de disminuir la morbi-mortalidad por cardiopatía isquémica en estos individuos.

Lipoprotein (a) is an independent risk factor for coronary artery disease. In this sense, the main purpose of this study was to determine Lp(a) serum concentration in a population sample from Maracaibo and Casigua el Cubo (Zulia, Venezuela), where origin prevailed. Eighty-six male and female individuals, older than 10 years, and 184 adults, both men and women, of white race, from Maracaibo (Zulia, Venezuela) were chosen at random. Lp(a) serum concentration was determined by means of a commercial Kit of double monoclonal antibody against Apo-B100 and Apo(a). Serum levels of Lp(a) in people from Casigua el Cubo of all ages and both genders had a minimum value of 38.0 mg/dl and a maximum value of 99.0 mg/dl, with a median value of 57.0 mg/dl. Lp(a) concentrations for the 10, 25, 50, 75, and 90 percentiles were 10.0 mg/dl, 49.0 mg/dl, 57.0 mg/dl, 67.0 mg/dl and 72.0 mg/dl respectively. No significant differences related to sex or age distribution were found. A significant difference (p>0.05) was found when comparing the serum concentration of Lp(a) in individuals from Casigua and a sample of White individuals from Maracaibo.

Does the Antihypertensive Therapy with Calcium-Channel blockers improve the cognitive function?: A review of evidences

Los bloqueantes de los canales de calcio (BCC) son un grupo de drogas con estructuras químicas heterogéneas, entre ellas verapamil, ditiazen y dihidropiridinas. Introducidas en la medicina clínica en el año de 1960, son drogas de prescripción frecuente en el tratamiento de los desordenes cardiovascular. Los bloqueantes de los canales de calcio son ampliamente utilizados en clínica en razón de que inducen vasodilatación arterial inhibiendo los canales voltaje dependientes del calcio del músculo cardiaco y del músculo liso vascular, modificando así la concentración de calcio intracelular fomentando de esa forma la relajación muscular. Hipertensión, diabetes, fibrilación auricular, demencia multiinfarto, enfermedad de alzehimer y la isquemia cerebral son algunas nuevas indicaciones en investigación para el uso de bloqueantes de los canales de calcio. De nuestra revisión se desprende que los efectos atribuidos a los BCC en la función cognitiva se ubican todavía en el terreno de la investigación. Trabajos futuros aportarán claridad sobre el tema.

As a group, verapamil, diltiazem and dihydropyridines are commonly named calcium channel blockers. Introduced into clinical medicine in the 1960s, they are among the most frequently prescribed drugs for the treatment of cardiovascular diseases. All calcium channel blockers that have been approved for clinical use induce vasodilation and lowering blood pressure by inhibiting the voltage-dependent calcium channels in vascular smooth muscle at significantly lower concentrations than are required to interfere with the release of intracellular calcium or to block receptor-operated calcium channels. They relax arterial smooth muscle and have little or not effect on most venous beds and hence do not affect cardiac preload. In addition to their proved cardiovascular effects, preclinical and clinical evidence shows that calcium channel blockers may be useful in the treatment of diverse central nervous system disorders such as cerebral ischemia, epilepsy, depression and dementia. Hypertension, diabetes, smoking and atrial fibrillation are well-recognized risk factors for stroke and multiinfarct dementia which may develop to the clinical diagnosis of dementia know as Alzheimer disease. An acquired deficit in memory function, problem solving orientation, and abstraction, decreases the capacity of an individual to function in an independent manner and are major components of diseases related to dementia. In this context, the use of calcium channel blockers to treat hypertensive patients and its relation to cognitive function is reviewed in an attempt for elucidate any positive or negative connection between high blood pressure, calcium channel blocker treatment and cognitive function.