La malaria por Plasmodium Vivax (Grassi y Feletti, 1890) en los trópicos y los retos de la cura radical

Hilda A. Pérez

Hilda A. Pérez. Bióloga, Universidad Central de Venezuela. Ph.D. en Biología/Parasitología, Universidad de Brunel, RU. Investigador, Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas (IVIC). Dirección: Centro de Microbiología y Biología Celular, IVIC. Apartado 21827, Caracas 1020 A, Venezuela. e-mail: hperez@ivic.ve

Resumen

Plasmodium vivax es, entre los parásitos causantes del paludismo, la especie más expandida en el mundo; predomina en Asia, América Central y del Sur y el Pacífico Occidental, y provoca unos 80 millones de casos anuales de la enfermedad. Este parásito ocasiona episodios mórbidos recurrentes o recidivas, debidos a sus estadios tisulares persistentes o hipnozoitos. El patrón de recidivas de P. vivax varía según su origen geográfico: con un ataque primario temprano seguido de varias recidivas a corto plazo, en los trópicos, o con un ataque primario temprano, seguido de una latencia prolongada y posteriormente de varias recidivas a corto plazo, en los climas templados. Actualmente el único fármaco disponible para eliminar a los hipnozoitos es la primaquina (PQ), una 8-aminoquinolina cuya pauta terapéutica de 15mg/día durante 14 días es bien tolerada en adultos. Sin embargo, durante más de 40 años se ha advertido sobre la tolerancia relativa a la PQ de los aislados tropicales de P. vivax y consecuentemente, una menor eficacia de la pauta estándar de PQ para prevenir a las recidivas de P. vivax en los trópicos. La expansión del paludismo por P. vivax en el mundo en desarrollo apremia la definición de un régimen de PQ con acción curativa radical que atienda la eficacia de la dosis total, las necesidades operacionales de la adhesión y los posibles efectos tóxicos colaterales del fármaco.

Summary

Plasmodium vivax is the most widespread species causing human malaria; it prevails in Asia, Central and South America and the Western Pacific, and its global burden is of approximately 80 million cases annually. Although rarely fatal, the parasite causes recurrent morbid epishowed a well tolerated regimen in adults. However, clinical data from several tropical countries indicate that for an unfailing radical cure of tropical infections a higher dose of PQ should be given. It seems therefore, that clinical and epidemiological management of P. vivax malaria in the tropics is complicated by the wide spread of PQ tolerant parasites producing short-term relapses in an ecological environment where transmission is favored. Studies on the more appropriate therapeutic regimen of PQ for radical cure of P. vivax in the tropics are required without delay.

Resumo

Plasmodium vivax é, entre os parasitos que causam o paludismo, a espécie mais expandida no mundo; predomina na Ásia, América Central e do Sul e o Pacífico Ocidental, e provoca uns 80 milhões de casos anuais da enfermidade. Este parasito ocasiona episódios mórbidos recorrentes ou recidivas, devidos a seus estágios tisulares persistentes ou hipnozoitos. O padrão de recidivas de P. vivax varia segundo sua origem geográfica: com um ataque primário prematuro seguido de várias recidivas a curto prazo, nos trópicos, ou com um ataque primário prematuro, seguido de uma latência prolongada e posteriormente de várias recidivas a curto prazo, nos climas temperados. Atualmente o único fármaco disponível para eliminar os hipnozoitos é a primaquina (PQ), uma 8-aminoquinolina cuja pauta terapêutica de 15mg/dia durante 14 dias é bem tolerada em adultos. No entanto, durante mais de 40 anos tem-se advertido sobre a tolerância relativa à PQ dos isolados tropicais de P. vivax e conseqüentemente, uma menor eficácia da pauta estándar de PQ para prevenir às recidivas de P. vivax nos trópicos. A expansão do paludismo por P. vivax no mundo em desenvolvimento requer com urgência a definição de um regime de PQ com ação curativa radical que atenda a eficácia da dose total, as necessidades operacionais da adesão e os possíveis efeitos tóxicos colaterais do fármaco.

PALABRAS CLAVE / Paludismo / Plasmodium vivax / Primaquina / Recidivas /

Recibido: 13/04/2004. Aceptado: 12/08/2004.

Transmitido por mosquitos del género Anopheles y causado por cuatro especies de Plasmodium, el paludismo es, con sus aterradoras estadísticas anuales que oscilan entre 300 y 500 millones de casos clínicos y más de un millón de defunciones (WHO, 1999), la enfermedad tropical más importante. Entre las 4 especies causantes de paludismo, Plasmodium falciparum, P. vivax, P. malariae y P. ovale, las dos primeras tienen la mayor incidencia y P. falciparum es la más peligrosa, por su letalidad, por la dispersión mundial de sus estirpes resistentes a las drogas anti-palúdicas y por su predominio en África, el continente con mayor incidencia de paludismo. No obstante, P. vivax ejerce un impacto considerable sobre la longevidad y prosperidad de grandes contingentes de la humanidad, predomina en el sur de Asia, en el Pacífico Occidental, en América del Sur, en América Central y en el Mediterráneo oriental y actualmente se lo relaciona con 80 millones de casos anuales de paludismo, que es un poco más de la mitad de la casuística global de paludismo registrada fuera de África (Mendis et al., 2001).

P. vivax conforma un grupo complejo de parásitos que a lo largo de los años ha suscitado enormes controversias sobre su identidad como especie única. Por ejemplo: la fase hepática de P. vivax cursa con dos patrones de incubación: breve y demorado. Nicolaiev (citado por Garnham, 1966) tras estudiar estas características en las infecciones causadas por P. vivax en Rusia, propuso incluir a los parásitos que causaban recidivas demoradas en una nueva subespecie que denominó P. vivax hibernans. Una separación similar (P. vivax multinucleatum) se planteó respecto a los parásitos causantes de recidivas demoradas en China (Chiang Chin y Yu Shik, 1965; Jiang et al., 1982). En su excelente tratado sobre los parásitos Plasmodium, Garnham (1966) consideró que no obstante las debilidades taxonómicas, era razonable separar a P. vivax en dos sub-especies: P. vivax vivax del tipo tropical, causante de infecciones con período pre-patente breves y sin recidivas a largo plazo o demoradas, y P. vivax hibernans, que provoca infecciones siempre con la característica de recidivas demoradas. Algunas peculiaridades que según Garnham (1966) se encuentran en aislados de P. vivax originados en distintas partes del mundo se muestran en la Tabla I.

Li et al., (2001) informaron de la mayor susceptibilidad de Anopheles albimanus a P. vivax del Nuevo Mundo, en comparación con aislados del parásito procedentes del Viejo Mundo, consiguiendo además diferencias polimórficas moleculares entre aislados de P. vivax procedentes de regiones tropicales del Nuevo y Viejo Mundo que, en conjunto y según los mismos autores, permitirían separar a P. vivax del Neo-trópico como una nueva sub-especie, P. vivax collins (Li et al., 2001).

Por otro lado, la proteína principal que circunda la superficie del esporozoito de P. vivax (PvCSP) se presenta con dos variantes (Rosenberg et al., 1989) que vienen dadas por la secuencia del nonapéptido que conforma la sub-unidad repetida del dominio central de la proteína. Se las ha denominado VK210 (GDRAA/DGPQA) y VK247 (ANGAGNQPG) y ambas tienen extensa cobertura dentro de las zonas de transmisión de P. vivax (Kain et al., 1992). Aunque se desconoce el significado epidemiológico de esta diversidad, investigadores mejicanos han encontrado que dos vectores importantes en Méjico, A. albimanus y A. pseudopunctipennis, no son igualmente susceptibles a estas variantes. Infecciones experimentales indicaron que A. albimanus favorece la transmisión de esporozoitos del tipo VK210 y A. pseudopunctipennis la del tipo VK247, concertando con la mayor proporción de infecciones VK210 en las áreas costeras del país donde A. albimanus es común y de VK247 en aquellas regiones con preponderancia de A. pseudopunctipennis (González-Cerón et al., 1999; Rodríguez et al., 2000).

Las variaciones aludidas anteriormente ilustran la complejidad de los parásitos denominados P. vivax. Estas variaciones posiblemente influyen la epidemiología y clínica del paludismo por este parásito en distintas partes del Mundo. Hasta ahora, la información sobre el polimorfismo genético de P. vivax da cuenta de unos cuantos genes polimórficos, la mayoría de ellos relacionados con proteínas de importancia inmunológica, con una gran expectativa por el descubrimiento de marcadores genéticos relevantes a la epidemiología local y global del paludismo por P. vivax (Cui et al., 2003).

La Fase Hepática de Plasmodium vivax y la Cura Radical

Las características de P. vivax en cuanto a las recidivas y períodos de incubación influyen notablemente la morbilidad del paludismo por este plasmodio, pues su tratamiento exige fármacos con acción curativa radical, es decir con efecto sobre las formas tisulares persistentes y preventivos de las recidivas que aquellas originan. El paludismo por P. vivax cursa con un período primario de incubación de 12 a 17 días, aunque hay referencia (Garnham, 1966) de infecciones que ocurrían en el norte de Rusia con períodos primarios de incubación de nueve meses o más. Superado el primer episodio por efectos de un tratamiento adecuado o por la inmunidad del individuo, es común que la actividad clínica reaparezca al término de 8-10 semanas después del ataque primario, provocando las llamadas ‘recidivas a corto plazo’, o a las 30-40 semanas siguientes al ataque primario, dando lugar a las ‘recidivas a largo plazo’ (Bruce-Chwatt, 1986). Las recidivas a corto plazo, predominan en los trópicos y las de largo plazo son propias de las infecciones adquiridas en los climas templados (Hankey et al., 1953; Shute et al., 1976; Oh et al., 2001). Estas recidivas se originan a partir de esporozoitos que no acometen la esquizogonia hepática inmediatamente después de la invasión del hepatocito, sino que por razones todavía desconocidas frenan su desarrollo y adoptan una fase adormecida o hipnozoito (Garnham, 1988; Krotoski,1989), que persiste en el hígado durante varias semanas, meses o años. Tampoco se conoce el estímulo merced al cual el parásito despierta de este letargo y reasume la esquizogonia tisular, con su secuela de nuevos episodios mórbidos.

Con fines prácticos se han distinguido tres patrones de recidivas de P. vivax (Bruce Chwatt, 1986). El Tipo I, causado por infecciones que muestran un período de incubación breve de 12 a 20 días y recidivas frecuentes, sin latencias prolongadas como la cepa Chesson; el Tipo II relacionado con un período de incubación breve de 12 a 20 días, una latencia prolongada de 7 a 13 meses y seguidamente una o más recidivas a corto plazo, como la cepa St Elizabeth. El Tipo III, concerniente a infecciones con un período de incubación prolongado, de seis meses o más, que es seguido de varias recidivas a corto plazo y posteriormente de una latencia prolongada, como la cepa hibernans.

Actualmente las infecciones de P. vivax se relacionan mayoritariamente con los tipos I y II, tropical y temperado, respectivamente, y en algunos lugares del mundo se presentan infecciones con los dos tipos de latencia. Por ejemplo, en la ciudad de Delhi, India, se encontraron infecciones con latencia corta, tropical, del tipo de la cepa Chesson y otras con latencia prolongada, del tipo de la cepa St. Elizabeth (Adak et al., 1998).

La Primaquina y los Hipnozoitos

Hasta el presente sólo un grupo limitado de compuestos, fundamentalmente las 8-amino-quinolinas, tienen acción terapéutica sobre los hipnozoitos. De ellas, la más conocida y única empleada en la práctica clínica, es la primaquina (PQ; Figura 1), que junto a la cloroquina, conforma la combinación terapéutica con efectos curativos radicales sobre P. vivax, recomendada por la OMS (WHO, 1984). La pauta terapéutica prescribe, para adultos, 25mg de la base de cloroquina/kg administrados durante tres días y 15mg de la base de PQ/día, por 14 días. Este esquema sirve al propósito de eliminar a todas la formas de P. vivax y, ausente la re-infección, prevenir la irrupción de nuevas ondas de parasitemias (Bruce-Chwatt et al., 1986). Aparte de su efectividad contra los hipnozoitos de P. vivax, la PQ es eficaz contra los gametocitos de todas la especies de Plasmodium que infectan al humano y de acción moderada frente a las formas asexuales de P. vivax (Pukrittayakamee et al., 1994).

La absorción y la excreción de la PQ proceden con mucha rapidez. Se ha estimado que tras administrar una dosis de 15mg, el nivel plasmático máximo (51-65ng/ml) se obtiene a las 2h, desciende a valores exiguos a las 24h y la media vida es de unas 6h (Bhatia et al., 1986; Ward et al., 1985). Sin embargo, los parámetros farmacodinámicos individuales pueden modificarse tras la dosificación crónica (Ward et al., 1985). El metabolito principal de la PQ es la Carboxi-PQ (Mihaly et al., 1985), de residencia más prolongada y de acumulación plasmática mayor que el compuesto parental. A las 2h de tratamiento con 45mg de PQ, los niveles plasmáticos se encontraron entre 153 y 167ng/ml, con una media vida entre 6 y 7h, mientras que los de Carboxi-PQ, aun a las 6-7h, estaban entre 1427 y 800ng/ml y, a las 24h, mantenían un remanente de 1000-890ng/ml (Mihaly et al., 1985; Edwards et al., 1993). Por otro lado, cuando fue administrada la dosis diaria de 15mg de PQ, la concentración plasmática de Carboxi-PQ hallada a los 14 días de tratamiento fue muy superior a la que siguió a la primera dosis de PQ (Ward et al., 1989).

Aunque se reconoce a la PQ como el único recurso terapéutico con acción curativa radical sobre P. vivax, esta droga produce efectos tóxicos colaterales, se tienen dificultades operacionales por incumplimiento del régimen de 14 días y se han observado diferencias geográficas en la vulnerabilidad de los hipnozoitos de P. vivax a la dosis convencional de 15mg/día por 14 días. Los efectos colaterales más comunes son calambres abdominales, malestar epigástrico, dolor de cabeza, vómitos, confusión, nauseas aumento de los niveles de metahemoglobina (Clyde, 1981). Todas estas manifestaciones son reversibles y cesan al suspender la administración de la droga. La contraindicación más importante de la PQ compete a los sujetos con deficiencias de la enzima glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD), que expuestos a las 8-aminoquinolinas corren riesgo de anemia hemolítica severa. En los casos sospechosos o con deficiencia conocida de G-6-PD se ha aconsejado la pauta de 45mg (0,75mg/kg) semanal durante 8 semanas, con la cautela adecuada (Bruce-Chwatt et al, 1986). Sin embargo, esta dosis y otras inferiores se han reportado causadoras de hemólisis en individuos con deficiencias de la G6-PD, sobre todo de las variantes de la enzima vistas entre Caucásicos Mediterráneos o en China (Cohen et al., 1968; Chan et al., 1976; Goldsmid et al., 1984; Reeve et al., 1992). Otras precauciones atañen a los pacientes con granulocitopenia y aquellos que reciben drogas depresoras de la médula ósea.

La Primaquina y las Recidivas en los Trópicos y en los Climas Templados

Las diferencias en el período de latencia suelen expresarse además en la actividad clínica de la malaria; en los trópicos P. vivax provoca ataques recurrentes a intervalos periódicos durante todo el año, en tanto que en las zonas templadas exhibe un patrón bimodal, con un largo período de latencia durante la estación fría y ataques clínicos recurrentes durante el verano (Hankey et al., 1953).

Durante los años que prosiguieron a la II Guerra Mundial fueron caracterizadas dos cepas de P. vivax representativas de los patrones de latencia breve y prolongado, las cepas Chesson y St. Elizabeth, respectivamente (Tabla I). La primera, originaria de Nueva Guinea tropical, suscita recidivas mensuales (Coatney et al., 1950a) y la cepa St. Elizabeth, probablemente de Norteamérica, provoca su primera recidiva entre 9 y 10 meses después de la exposición a los esporozoitos (Coatney et al., 1950b). Ambas cepas fueron utilizadas en extensos estudios sobre varios compuestos de la serie 8-aminoquinolina, incluidos la PQ y sus predecesores, y fue demostrado que la dosis de PQ de 15mg/día por 14 días, combinada con un fármaco supresor eficaz, efectuaba la cura radical de la infección por la cepa St. Elizabeth, aunque en los infectados con la cepa Chesson hubo una tasa importante de recidivas (Coatney et al, 1950a). Posteriormente, Clyde et al. (1977) encontraron que un régimen de 60mg/día durante 7 días evitaba las recidivas de la cepa Chesson.

Durante la Guerra de Corea, investigadores estadounidenses observaron que las infecciones por P. vivax adquiridas en Corea del Norte mostraban una actividad clínica y períodos de latencia semejantes a los de las infecciones de las zonas templadas (Coatney et al., 1953; Hankey et al., 1953): un ataque primario, seguido de una fase prolongada de latencia de 5 a 14 meses, tal como la cepa St. Elizabeth. La administración de PQ (15mg/día por 14 días) previno las recidivas del paludismo por P. vivax sobrevenido a los soldados estadounidenses repatriados del frente de Corea (Alving et al., 1952; Hankey et al., 1953).

Sin embargo, durante la Guerra de Vietnam, Fisher et al. (1970) comprobaron que las infecciones adquiridas por las tropas estadounidenses en Vietnam, aunque tratadas según la pauta de 15mg/día por 14 días, presentaban un 7% de recidivas.

La vulnerabilidad de los hipnozoitos de P. vivax a la PQ, según se originen de parásitos de los trópicos o de las zonas templadas, ha motivado una larga controversia aun no resuelta (Collins y Jeffery, 1996). El análisis del problema no es trivial, ya que en las zonas palúdicas la interpretación de los fracasos de la PQ como hipnozoiticida de P. vivax debe resolver varias dificultades. La más sencilla, y muy frecuente, es el incumplimiento del régimen de 14 días, el cual garantizaría la dosis total de 3,5mg/kg. La adhesión de los pacientes al régimen de 14 días constituye un importante obstáculo operacional al control de la malaria por P. vivax. A esto se añade la imposibilidad de diferenciar el origen de la parasitemia, ya que cuando se trata de individuos residentes en zonas de transmisión, es imposible aseverar si la parasitemia sobrevenida a los 3 o 4 meses después de la curación, responde a una recidiva o a una nueva infección. Pese a ello, algunos datos relacionados con la casuística palúdica ocurrida entre contingentes humanos separados de zonas de transmisión de P. vivax, indican que los individuos infectados en las regiones tropicales, aunque tratados con la dosis de estándar de PQ presentan una tasa inesperadamente elevada de recidivas. Un ejemplo de esta situación se encuentra en los fracasos terapéuticos observados en un grupo de soldados estadounidenses infectados en Somalia, quienes en los 6 meses siguientes a la evacuación, no obstante el tratamiento con la pauta estándar de 15mg/día por 14 días, presentaron 43% de recidivas (Smoak et al., 1997). Estudios de esta naturaleza han tenido la ventaja de seguir las recidivas de los pacientes, bajo condiciones incompatibles con la reinfección y garantes de la adhesión al régimen de 14 días.

Los fracasos de la pauta convencional de PQ para evitar las recidivas de P. vivax en los trópicos han sido advertidos en varias partes de Asia (Doherty et al., 1997; Looareesuwan et al., 1997; Krotoski, 1980) y de América Central y del Sur (Arias y Corredor, 1989; Boulos et al., 1991; Gascón, 1994; Phillips et al., 1996); en Papua Nueva Guinea (Miller et al., 1974); en viajeros infectados con P. vivax en Kenia, Sudán o Etiopía (Jelinek et al., 1995) y en soldados infectados en Timor Oriental (Kitchener y Seidi, 2002), con una franca disminución en la tasa de recidivas cuando la dosis total de PQ fue incrementada a 6mg/kg (Clyde y McCarty, 1977; Luzzi et al., 1992; Bunnag et al. 1994; Looareesuwan et al., 1997; Kitchener y Seidi, 2002).

Se ha discutido si las cepas de P. vivax que circulan en los trópicos son resistentes a la PQ o, como apuntan Collins y Jeffery (1996), son relativamente tolerantes a esta droga. El Comité de Terapéutica de la OMS expuso en 1965 el siguiente criterio sobre la definición de resistencia: "Se considera resistencia la habilidad de una cepa de parásito de sobrevivir y multiplicarse a pesar de la administración y absorción de una droga en dosis iguales o superiores a la recomendada usualmente, pero dentro de los límites de tolerancia del sujeto" (WHO, 1965). Según Bruce-Chwatt et al. (1986) "La respuesta de las parásitos de la malaria a una droga, depende no solo de la especie sino además de las cepas que la conforman. Algunas cepas poseen un grado intrínseco de tolerancia que exige, respecto a otras, una pauta terapéutica de mayor dosificación". Otros autores aprecian la resistencia de los parásitos de la malaria a una droga, como un acontecimiento ocurrido en una zona geográfica determinada y con una especie en particular, el cual históricamente se ve reflejado en el incremento progresivo de las dosis terapéuticas sobre las dosis otrora efectivas (Collins y Jeffery, 1996). En concordancia con esta definición de resistencia, estos últimos autores consideran a las cepas de P. vivax de los trópicos como tolerantes a la PQ, ya que si bien los reportes reflejan heterogeneidad en la respuesta a la droga, ninguno da cuenta de lo que sería una disminución progresiva y sostenida de la sensibilidad de P. vivax a la PQ en una determinada zona geográfica.

La resistencia relativa de las cepas tropicales de P. vivax a la PQ parece más bien un fenómeno de larga data, vinculado a una cualidad intrínseca que les permite sobrevivir a mayores dosis de PQ que sus contrapartes de las zonas templadas. Averiguar si esta diferencia se vincula a las poblaciones de esporozoitos que engendran latencias cortas versus las prolongadas, es uno de los tantos y próximos retos que aguardan a la investigación sobre la biología de P. vivax.

La Primaquina y la Sub-dosificación

Otra dificultad que influye los fracasos terapéuticos de la cura radical de P. vivax y que apenas es considerada, es la sub-dosificación de la PQ. Esto podría afectar, particularmente, a las cepas tropicales de P. vivax, menos responsivas a la dosis estándar de 3,5mg/kg. La concordancia impropia entre dosificación y peso corporal fue el factor de riesgo de mayor significación que pudo relacionarse con los fracasos terapéuticos observados en 56 pacientes tratados en Mato Grosso, Brasil, quienes habían cumplido un régimen supervisado de 15mg/día por 14 días; una proporción elevada de estos pacientes habría recibido una dosis total inferior a 3,5mg/kg (Duarte et al., 2001). La sub-dosificación relacionada con el peso corporal es quizás frecuente en las regiones mineras de países como Brasil y Venezuela, donde el minero promedio supera fácilmente los 60kg.

La Eficacia de los Regímenes Abreviados

La interpretación de las fracasos terapéuticos de la PQ se complica aun más por la introducción de regímenes abreviados que intentan mejorar la adhesión, pero que en su mayoría resultan en la administración de dosis totales muy inferiores a 3,5mg/kg. Ejemplo de ello es el esquema que administra 15mg/día durante 5 días, bajo el cual los individuos con pesos corporales de 60kg reciben una dosis total de 1,25mg/kg., y aun menor en aquellos con más de 60kg. La comparación entre la eficacia del régimen de 0,25mg/kg/día durante 5 días y la pauta convencional de 14 días, señala una mayor tasa de recidivas entre los individuos tratados con el régimen acortado, en India (Gotgay et al., 1998;1999) y Afganistán (Rowland et al., 1999). Varios estudios efectuados en Brasil han comprobado una tasa más elevada de recidivas bajo el régimen de 5 días versus la pauta estándar, aun con una dosis total de 2,5mg/kg (Villalobos-Salcedo et al., 2000; Abdon et al., 2001). Posiblemente, los requerimientos de PQ de las cepas tropicales de P. vivax, que apuntan a una dosis total >3,5mg/kg y hasta de 6mg/kg, se ven todavía más comprometidos bajo el régimen de 5 días.

La tolerancia de las estirpes tropicales de P. vivax a la dosis convencional de PQ y la irrupción, en varias partes del mundo, de estirpes de P. vivax con mermada sensibilidad a la cloroquina (Rieckmann et al., 1989; Baird et al., 1991; Schuurkamp et al., 1992; Murphy et al., 1993; Alecrim et al., 1999; Soto et al., 2001; Ruebush et al., 2003; Sumawinata et al., 2003) anticipan mayores y complejas dificultades a la contención de P. vivax en los trópicos. Así, en tanto se acredita un fármaco más eficaz, menos tóxico y al cual tengan acceso las grandes masas palúdicas y empobrecidas de la humanidad, bien vale la pena que los países tropicales con transmisión de P. vivax acometan el esfuerzo de evaluar taxativamente regímenes de PQ eficaces y favorecedores de la adhesión.

Novedades Terapéuticas contra los Estadíos Tisulares de Plasmodium vivax

En la actualidad una 8-aminoquinolina desarrollada hace varios años en el Instituto Walter Reed de EEUU, bajo el nombre código WR 238,605, posteriormente llamada etaquina y conocida hoy en día como tafenoquina (TQ; Figura 1) es examinada como alternativa más segura, efectiva y de media vida más larga que la PQ (14 días versus 6h; (Peters, 1999).

La droga fue administrada a pacientes tailandeses infectados con P. vivax a dosis de 300mg/día por 7 días, de 500mg/día por 3días repetido a la semana, o sólo de 500mg. Otro grupo recibió la dosis estándar de cloroquina (25mg/kg, dosificados en tres días). En todos los sujetos investigados desaparecieron las parasitemias asexuales y en los dos meses siguientes la tasa de recidivas en los tratados con TQ, en comparación al grupo que recibió solo cloroquina, tuvo una reducción de 87% según los resultados combinados de las tres dosis y de 100% en los individuos que recibieron 300mg/día por 7 días (Walsh et al.,1999). Los síntomas tóxicos observados consecutivamente a la administración de 300 a 600mg de TQ fueron principalmente perturbaciones gastrointestinales y aumento de la metahemoglobina (Bruekner et al.,1998; Walsh et al., 1999). En cuanto a su acción como esquizonticida eritrocítico, estudios experimentales en el modelo Aotus, indican que P. vivax resistente a la cloroquina se muestra sensible a la TQ (Cooper et al., 1994; Obaldia et al, 1997).

En la India, un grupo de investigadores sintetizó un análogo de la PQ que fue investigado durante varios años bajo el código CDRI 80/53 (Bhat et al., 1984). Este compuesto administrado a dosis de 1,25mg/kg durante 7 días, redujo en un 100% las recidivas de Plasmodium cynomolgi B en monos rhesus (Dutta et al., 1989). Según algunas experiencias, el CDRI 80/53 sería menos tóxico que la PQ en cuanto a la producción de metahemoglobina (Puri et al., 1989; Srivastava et al., 2000) y a su acción inhibitoria sobre varias oxidasas (Pandey et al., 1990; Srivastava et al, 1993). Comercializado bajo el nombre de bulaquina (BQ; Figura 1), sus pruebas clínicas son de mención reciente en la literatura. Un estudio efectuado en la India con un grupo de más de 600 pacientes y seguimiento durante 1 año, ha referido que la BQ (25mg/día por 5 días) y la PQ (15mg/día por 5 días) tienen una eficacia comparable en la cura radical de la malaria por P.vivax. La tasa de recidivas fue 3% en los sujetos tratados con PQ y 4,9% en aquellos que recibieron BQ (Valecha et al., 2001). Sin embargo, otro estudio llevado a cabo también en India y con un número de pacientes, esquema terapéutico y período de observación similar, reveló una situación más compleja. Ambos compuestos tuvieron un efecto marginal si acaso alguno sobre las recidivas tempranas ocurridas durante los primeros 6 meses de observación y de eficacia comparable sobre las recidivas tardías, registradas durante el segundo semestre de observación (Adak et al., 2001). Estos hallazgos estarían relacionados con la presencia en India de ambos patrones de recidivas (Adak et al., 1998) y al parecer una menor eficacia de la BQ sobre las infecciones con patrones de recidiva del tipo breve o tropical.

Conclusiones

La acción curativa radical de la PQ sobre la malaria por P. vivax en los trópicos se ve comprometida por la presencia de parásitos que producen recidivas a corto plazo y responden poco o moderadamente a la dosis total de 3,5mg/kg. Esta situación deviene agravada por la sub-dosificación relacionada con la prescripción de 15mg/día por 14 días a individuos con pesos superiores a los 60kg., por las variaciones individuales en la farmacodinámica de la PQ, por incumplimiento del régimen de 14 días y por la instrumentación de regímenes abreviados y dosis totales compendiadas. La dosis total de 6mg/kg se ha encontrado más efectiva frente a las infecciones adquiridas en los trópicos, pero aun no ha sido evaluada en la escala necesaria para dirimir sus consecuencias tóxicas.

Transcurridos más de 50 años de la introducción de la PQ por su acción específica sobre las formas tisulares de P. vivax, conserva validez aquella admonición de Nieto Caicedo (1951): "Las 8-aminoquinolinas no han aportado pues, todavía, la droga que una, a su eficacia antimalárica en el hombre, la indispensable condición de baja toxicidad".

REFERENCIAS

1. Abdon NP, Pinto AYN, Silva RCU, Souza JM (2001) Avaliacão da resposta aos esquemas de tratamiento reducidos para malaria vivax. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 34: 343-348.        [ Links ]

2. Adak T, Valecha N, Sharma VP (2001) Plasmodium vivax polymorphism in a clinical drug trial. Clin. Diag. Lab. Immunol. 8: 891-894.        [ Links ]

3. Adak T, Sharma VP, Orlov VS (1998) Studies on the Plasmodium vivax relapse pattern in Delhi, India. Am. J. Trop. Med. Hyg. 59: 175-179.        [ Links ]

4. Alecrim M das G, Alecrim W, Macedo V (1999) Plasmodium vivax resistance to chloroquine (R2) and mefloquine (R3) in Brazilian Amazon region. Rev. Soc. Bras. Med. Trop. 32: 67-68.        [ Links ]

5. Alving AS, Arnold J, Robinson DH (1952) Status of primaquine.1. Mass therapy of subclinical vivax malaria with primaquine. J.A.M.A. 149: 1558-1562.        [ Links ]

6. Arias AE, Corredor A (1989) Low response of Colombian strains of Plasmodium vivax to classical antimalarial therapy. Trop. Med. Parasitol. 40: 21-23.        [ Links ]

7. Baird JK, Basri H. Purnomo, Bangs MJ, Patchen L, Hoffman SL (1991) Resistance to chloroquine by Plasmodium vivax in Irian Jaya, Indonesia. Am. J. Trop. Med. Hyg. 44: 547–552.        [ Links ]

8. Bhat BK, Seth M, Bhaduri AP (1984) Recent developments in 8-aminoquinoline antimalarials. Prog. Drug. Res. 2: 197-231.        [ Links ]

9. Bhatia SC, Saraph YS, Revanker SN, Dishi KJ, Bharucha ED, Desai NK, Vaidya AB, Subrahmanyam D, Gupta KC, Satoskar RS (1986) Pharmacokinetics of Primaquine in patients with vivax malaria. Eur. J. Clin. Pharmacol. 31: 205-210.        [ Links ]

10. Boulos M, Amato Neto V, Dutra AP, Di Santi SM, Shiroma M (1991) Análise da freqüência de recaídas de malaria por Plasmodium vivax em região não endémica, Sao Paulo, Brazil. Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo 33: 143-146.         [ Links ]

11. Bruce-Chwatt LJ (1986) Essential Malariology. 2a ed. Heinemann Medical Books. Londres, RU. 452 pp.        [ Links ]

12. Bruce-Chwatt LJ, Black RH, Canfield C, Clyde DF, Peters W, Wernsdorfer WH (1986) Chemotherapy of Malaria. 2a ed. World Health Organization. Ginebra, Suiza. 260 pp.        [ Links ]

13. Brueckner RP, Lasseter KC, Lin ET, Schuster BG (1998) First-time-in-humans safety and pharmacokinetics of WR 238605, a new antimalarial. Am. J. Trop. Med. Hyg. 58: 645-649.        [ Links ]

14. Bunnag D, Karbwang J, Thanavibul A, Chittamas S, Ratanapongse Y, Chalermrut K, Bangchang KN, Harinasuta T (1994) High dose of primaquine in primaquine resistant vivax malaria. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 88: 218-219.        [ Links ]

15. Chan TK, Todd D, Tso SC (1976) Drug-induced haemolysis in glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Br. Med. J. 2: 1227-1229.        [ Links ]

16. Chiang Chin P, Yu Shik Y. (1965) A comparison of the morphology between Plasmodium vivax multinucleatum and two other closely related species. Acta Parasitol. Sinica 2: 333-341.        [ Links ]

17. Clyde DF, McCarthy VC (1977) Radical cure of Chesson strain vivax malaria in man by 7, not 14, days of treatment with primaquine. Am. J. Trop. Med. Hyg. 26: 562-563.        [ Links ]

18. Clyde DF (1981) Clinical problems associated with the use of primaquine as a tissue schinzonticidal and gametocydal drug. Bull. WHO 5: 391-395.        [ Links ]

19. Coatney GR, Cooper WC, Young MD (1950a) Studies in human malaria. XXX. A summary of 204 sporozoite-induced infections with the Chesson strain of Plasmodium vivax. J. Nat. Mal. Soc. 9: 381-396.        [ Links ]

20. Coatney GR, Cooper WC, Ruhe DS, Young MD, Burgess RW (1950b) Studies on human malaria. XVIII. The life pattern of sporozoite induced St. Elizabeth strain vivax malaria. Am. J. Hyg. 51: 200-215.        [ Links ]

21. Coatney GR, Alving AS, Jones R, Hankey DD, Robinson DH, Garrison PL, Coker WG, Donovan WM, Lorenzo A, Marx R, Simmons IH (1953) Korean vivax Malaria. V. Cure of the infection by primaquine administered during long-term latency. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2: 985-988.        [ Links ]

22. Cohen RJ, Sachs JR, Wicker DJ, Conrad ME (1968) Methemoglobinemia provoked by malarial chemoprophylaxis in Vietnam. NEJM 279: 1127-1131.        [ Links ]

23. Collins WE, Jeffery GM (1996) Primaquine resistance in Plasmodium vivax. Am. J. Trop. Med. Hyg. 55: 243-249.        [ Links ]

24. Cooper RD, Milhous WK, Rieckmann KH (1994) The efficacy of WR238605 against the blood stages of a chloroquine resistant strain of Plasmodium vivax. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 88: 691-692.        [ Links ]

25. Cui L, Escalante AA, Imwong M, Snounou G (2003) The genetic diversity of Plasmodium vivax populations. Trends Parasitol. 19: 220-226.        [ Links ]

26. Doherty JF, Day JH, Warhurst DC, Chiodini PL (1997) Treatment of Plasmodium vivax malaria – time for a change? Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 91: 76.        [ Links ]

27. Duarte EC, Pang LW, Ribeiro LC, Fontes CJ (2001) Association of sub-therapeutic dosages of a standard drug regimen with failures in preventing relapses of vivax malaria. Am. J. Trop. Med. Hyg. 65: 471-476.        [ Links ]

28. Dutta GP, Puri SK, Bhaduri AP, Seth M (1989) Radical curative activity of a new 8-aminoquinoline derivative (CDRI 80/53) against Plasmodium cynomolgi B in monkeys. Am. J. Trop. Med. Hyg. 41: 635-637.        [ Links ]

29. Edwards G, McGrath CS, Ward SA, Supanaranond W, Pukrittayakamee S, Davis TM, White NJ (1993) Interactions among primaquine, malaria infection and other antimalarials in Thai subjects. Br. J. Clin. Pharmacol. 35: 193-198.        [ Links ]

30. Fisher GU, Gordon MP, Lobel HO, Runcik K (1970) Malaria in soldiers returning from Vietnam. Epidemiologic, therapeutic, and clinical studies. Am. J. Trop. Med. Hyg. 19: 27-39.        [ Links ]

31. Garnham PCC (1966) Malaria Parasites and other Haemosporidia. Blackwell. Oxford, RU. 1113 pp.        [ Links ]

32. Garnham PCC (1988). Hypnozoites and "relapses" in Plasmodium vivax and in vivax-like malaria. Trop. Geogr. Med. 40: 187-195.        [ Links ]

33. Gascon J, Gómez Arce JE, Menéndez C, Valls ME, Corachan M (1994) Poor response to primaquine in two cases of Plasmodium vivax malaria from Guatemala. Trop. Geogr. Med. 46: 32-33.        [ Links ]

34. Gogtay N, Garg M, Kadam V, Kamtekar K, Kshirsagar NA (1998) A 5 days primaquine regimen as anti-relapse therapy for Plasmodium vivax. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 92: 341.        [ Links ]

35. Gogtay NJ, Desai S, Kamtekar KD, Kadam VS, Dalvi SS, Kshirsagar NA (1999) Efficacies of 5- and 14-day primaquine regimens in the prevention of relapses in Plasmodium vivax infections. Ann. Trop. Med. Parasitol. 93: 809-812.        [ Links ]

36. Goldsmid JM, Jupe D, Melrose W (1984) Primaquine, malaria chemotherapy and G-6-PD deficiency. Med. J. Aust. 141: 310-311.        [ Links ]

37. González-Cerón L, Rodríguez MH, Nettel JC, Villarreal C, Kain KC. Y Hernández JE (1999) Differential susceptibilities of Anopheles albimanus and Anopheles pseudopunctipennis to infections with coindigenous Plasmodium vivax variants VK210 and VK247 in southern Mexico. Infect. Immun. 67: 410-412.        [ Links ]

38. Hankey DD, Jones R, Coatney R, Alving AS, Coker W, Garrison P, Donovan W (1953) Korean vivax malaria. Natural history and response to chloroquine. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2: 958-969.        [ Links ]

39. Jelinek T, Nothdurft HD, Von Sonnenburg F, Loscher T (1995) Long-term efficacy of primaquine in the treatment of vivax malaria in nonimmune travelers. Am. J. Trop. Med. Hyg. 52: 322-324.        [ Links ]

40. Jiang JB, Huang JC, Liang DS, Liu JX, Zhang SW, Cheng FC. Long (1982) Long incubation of Plasmodium vivax multinucleatum as demonstrated in three experimental human cases. Trans. R. Soc. Trop. Med Hyg. 76: 845-847.        [ Links ]

41. Kain KC, Brown AE, Webster HK, Wirtz RA, Keystone JS, Rodríguez MH, Kinahan J, Rowland M, Lanar DE (1992) Circumsporozoite genotyping of global isolates of Plasmodium vivax from dried blood specimens. J. Clin. Microbiol. 30: 1883-1866.        [ Links ]

42. Kitchener SJ, Seidi I (2002) Relapsing vivax malaria. Med. J. Aust. 176: 502.        [ Links ]

43. Krotoski WA. 1980. Frequency of relapse and primaquine resistance in Southeast Asian vivax malaria. N. Engl. J. Med. 303: 587.        [ Links ]

44. Krotoski WA (1989) The hypnozoite and malarial relapses. Prog. Clin. Parasitol. 1: 1-19.        [ Links ]

45. Li J, Collins WE, Wirtz RA, Rathore D, Lal A. y McCutchan TF (2001) Geographic subdivision of the range of the malaria parasite Plasmodium vivax. Emerg. Infect. Dis. 7: 35-42.        [ Links ]

46. Looareesuwan S, Buchachart K, Wilairatana P, Chalermrut K, Rattanapong Y, Amradee S, Siripiphat S, Chullawichit S, Thimasan K, Ittiverakul M, Triampon A, Walsh DS (1997) Primaquine-tolerant vivax malaria in Thailand. Ann. Trop. Med. Parasitol. 91: 939-943.        [ Links ]

47. Luzzi GA, Warrell DA, Barnes AJ, Dunbar EM (1992) Treatment of primaquine-resistant Plasmodium vivax malaria. Lancet 340: 310.        [ Links ]

48. Mendis K, Sina B, Marchesini P, Carter R (2001) The neglected burden of Plasmodium vivax malaria. Am. J. Trop. Med. Hyg. 64(suppl 1): 97-106.        [ Links ]

49. Mihaly GW, Ward SA, Edwards G, Nicholl DD, Orme ML, Breckenridge AM (1985) Pharmacokinetics of primaquine in man. I. Studies of the absolute bioavailability and effects of dose size. Br. J. Clin. Pharmacol. 19: 745-750.        [ Links ]

50. Miller LH, Wyler DJ, Glew RH, Collins WE, Contacos PG (1974) Sensitivity of four Central American strains of Plasmodium vivax to primaquine. Am. J. Trop. Med. Hyg. 23: 309-310.        [ Links ]

51. Murphy GS, Basri H, Purnomo, Andersen EM, Bangs MJ, Mount DL, Gorden J, Lal AA, Purwokusumo AR, Harjosuwarno S, Sorensen K, Hoffman SL (1993) Vivax malaria resistant to treatment and prophylaxis with chloroquine. Lancet 341: 96-100.        [ Links ]

52. Nieto Caicedo N (1951) Experiencias venezolanas con las drogas antimaláricas de la serie 4-aminoquinolinas. Rev. Sanid. Asist. Soc. 16: 318-441.        [ Links ]

53. Obaldia N, Rossan RN, Cooper RD, Kyle DE, Nuzum EO, Rieckmann KH, Shanks GD (1997) WR 238605, chloroquine, and their combinations as blood schizonticides against a chloroquine-resistant strain of Plasmodium vivax in Aotus monkeys. Am. J. Trop. Med. Hyg. 56: 508-510.        [ Links ]

54. Oh MY, Shin H, Shin D, Kim U, Lee S, Kim N, Choi MH, Chai JY, Choe K (2001) Clinical features of vivax malaria. Am. J. Trop. Med. Hyg. 65: 143-146.        [ Links ]

55. Pandey VC, Puri SK, Sahni SK, Srivastava P, Dutta GP (1990) Effect of anti-relapse antimalarial compound CDRI 80/53 and primaquine on hepatic mixed function oxidase system of rhesus monkey. Pharmacol. Res. 22: 701-707.        [ Links ]

56. Peters W (1999). The evolution of tafenoquine--antimalarial for a new millennium? J. Roy. Soc. Med. 92: 345-351.        [ Links ]

57. Phillips EJ, Keystone JS, Kain KC (1996) Failure of combined chloroquine and high-dose primaquine therapy for Plasmodium vivax malaria acquired in Guyana, South America. Clin. Infect. Dis. 23: 1171-1173.        [ Links ]

58. Pukrittayakamee S, Vanijanonta S, Chantra A, Clemens R, White NJ (1994) Blood stage antimalarial efficacy of primaquine in Plasmodium vivax malaria. J. Infect. Dis. 169: 932-935.        [ Links ]

59. Puri SK, Srivastava R, Pandey VC, Sethi N, Dutta GP (1989) Methemoglobin toxicity and hematological studies on malaria anti-relapse compound CDRI 80/53 in dogs. Am. J. Trop. Med. Hyg. 41: 638-642.        [ Links ]

60. Reeve PA, Toaliu H, Kaneko A, Hall JJ, Ganczakowski M (1992) Acute intravascular haemolysis in Vanuatu following a single dose of primaquine in individuals with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. J. Trop. Med. Hyg. 95: 349-351.        [ Links ]

61. Rieckmann KH, Davis DR, Hutton DC (1989) Plasmodium vivax resistance to chloroquine? Lancet 18: 1183-1184.        [ Links ]

62. Rodríguez MH, González-Cerón L, Hernández JE, Nettel JA, Villarreal C, Kain KC, Wirtz RA (2000) Different prevalences of Plasmodium vivax phenotypes VK210 and VK247 associated with the distribution of Anopheles albimanus and Anopheles pseudopunctipennis in Mexico. Am. J. Trop. Med. Hyg. 62: 122-127.        [ Links ]

63. Rosenberg R, Wirtz RA, Lanar DE, Sattabongkot J, Hall T, Waters AP, Prasittisuk C (1989) Circumsporozoite protein heterogeneity in the human malaria parasite Plasmodium vivax. Science 245: 973-976.        [ Links ]

64. Rowland M, Durrani N (1999) Randomized controlled trials of 5- and 14-days primaquine therapy against relapses of vivax malaria in an Afghan refugee settlement in Pakistan. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 93: 641-643.        [ Links ]

65. Ruebush TK, Zegarra J, Cairo J, Andersen EM, Green M, Pillai DR, Marquino W, Huilca M, Arevalo E, Garcia C, Solary L, Kain KC (2003) Chloroquine-resistant Plasmodium vivax malaria in Peru. Am. J. Trop. Med. Hyg. 69: 548-552.        [ Links ]

66. Shute PG, Lupascu Gh, Branzei P, Maryon M, Constantinescu P, Bruce-Chwatt LJ, Draper CC, Killick-Kendrick R, Garnham PCC (1976) A strain of Plasmodium vivax characterized by prolonged incubation: the effect of the number of sporozoites on the length of the pre-patent period. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 70: 474-481.        [ Links ]

67. Smoak BL, DeFraites RF, Magill AJ, Kain KC, Wellde BT (1997) Plasmodium vivax infections in U.S. Army troops: failure of primaquine to prevent relapse in studies from Somalia. Am. J. Trop. Med. Hyg. 56: 231-234.        [ Links ]

68. Soto J, Toledo J, Gutiérrez P, Luzz M, Llinás N, Cedeño N, Dunne M, Berman J (2001) Plasmodium vivax clinically resistant to chloroquine in Colombia. Am. J. Trop. Med. Hyg. 65: 90-93.        [ Links ]

69. Srivastava P, Puri SK, Dutta GP, Pandey VC (1993) Effect of the antimalarial agents primaquine and (N’-3-acetyl-4-5-dihydro-2-furanyl)-N4-(6-methoxy-8-quinolinyl)1,4-pentane-diamine, on oxidative stress and antioxidant defences in mice. Biochem. Pharmacol. 46: 1859-1860.        [ Links ]

70. Srivastava P, Singh S, Jain GK, Puri SK, Pandey VC (2000) A simple and rapid evaluation of methemoglobin toxicity of 8-aminoquinolines and related compounds. Ecotoxicol. Environ. Saf. 45: 236-239.        [ Links ]

71. Sumawinata IW, Bernadeta, Leksana B, Sutamihardja A, Purnomo, Subianto B, Sekartuti, Fryauff DJ, Baird JK (2003) Very high risk of therapeutic failure with chloroquine for uncomplicated Plasmodium falciparum and P. vivax malaria in Indonesian Papua. Am. J. Trop. Med. Hyg. 68: 416-420.        [ Links ]

72. Valecha N, Adak T, Bagga AK, Asthana OP, Srivastava JS, Joshi H, Sharma VP (2001) Comparative antirelapse efficacy of CDRI compound 80/53 (Bulaquine) vs primaquine in double blind clinical trial. Curr. Sci. 80: 561-563.        [ Links ]

73. Villalobos-Salcedo JM, Tada MS, Kimura E, Menezes MJ, Pereira da Silva LH (2000) In-vivo sensitivity of Plasmodium vivax isolates from Rondonia (western Amazon region, Brazil) to regimens including chloroquine and primaquine. Ann. Trop. Med. Parasitol. 94: 749-758.        [ Links ]

74. Walsh DS, Looareesuwan S, Wilairatana P, Heppner DG Jr, Tang DB, Brewer TG, Chokejindachai W, Viriyavejakul P, Kyle DE, Milhous WK, Schuster BG, Horton J, Braitman DJ, Brueckner RP (1999) Randomized dose-ranging study of the safety and efficacy of WR 238605 (Tafenoquine) in the prevention of relapse of Plasmodium vivax malaria in Thailand. J. Infect. Dis. 180: 1282-1287.        [ Links ]

75. Ward SA, Mihaly GW, Edwards G, Looareensuwan S, Phillip RE, Chantavich P, Warrel DA, Orme Ml, Breckenridge AM (1985) Pharmacokinetics of primaquine in man. II. Comparison of acute vs chronic dosage in Thai subjects. Br. J. Clin. Pharmacol. 19: 751-755.        [ Links ]

76. WHO (1965) Resistance of malaria parasites to drugs. Tech. Rep. Ser. 296. World Health Organization. Ginebra, Suiza. 65 pp.        [ Links ]

77. WHO (1984) Advances in malaria chemotherapy. WHO’s. Tech. Rep. Ser. 711. World Health Organization. Ginebra, Suiza. 218 pp.        [ Links ]

78. WHO (1999) World Health Report. World Health Organization. Ginebra, Suiza. 121 pp.        [ Links ]