Comparación de dos formulaciones de nimodipina en pacientes de edad avanzada con deterioro cognitivo, estudio multicéntrico nacional, aleatorizado, doble ciego

Lisbeth Mendoza¹; Elsy Rodríguez de Roa²; Félix Amarista³; Freddy Rodríguez⁴; Francisco Villazán⁵; Mary Esther García⁶; Pedro Díaz⁶; Minerva de López⁷; Luisa Del Moral⁸; Agustín Lara⁹; Magdalena Rodríguez¹⁰; Jaime Marcano¹¹; Freddy Díaz¹²; María Carolina Méndez⁶; Néstor Véliz⁶; Richard Alcalá¹²; María Luisa Berrizbeitia², María González Yibirín¹³.

¹Hospital Privado de Occidente, Estado Portuguesa; ²Consulta de Factores de Riesgo, Hospital Dr. José Ignacio Baldó, Caracas; ³Centro Médico Nueva Esparta, Estado Nueva Esparta; ⁴Centro Empresarial, Los Teques, Estado Miranda; ⁵Servicio de Neurología, Hospital Dr. Luis Gómez López; Estado Lara; ⁶Casa Hogar El Paraíso, Caracas; ⁷Servicio de Neurología, Hospital Dr. Santos Dominicci, Estado Sucre; ⁸Centro Médico Cabimas, Estado Zulia; ⁹Clínica Luis Razetti, Caracas; ¹⁰Ciudad Hospitalaria Dr. Enrique Tejera, Estado Carabobo; ¹¹Centro Clínico Angi, Estado Bolívar; ¹²Servicio de Medicina Interna, Hospital Dr. Domingo Luciani, Caracas; ¹³Laboratorios Leti, S.A.V., Guarenas, Estado Miranda. Venezuela.

Autor responsable de la correspondencia: Dra. María González Yibirín. mgonzalez@leti.com.ve; Telefax: 58.212.3637802. Teléfonos Oficina: 58.212.3610541 /3602695. Celular: 0416.6254848 – 0414.3119370.

Este estudio obtuvo el 2do. lugar de Nivel de Evidencia I – II en la presentación de Trabajos Libres del XI Congreso Venezolano de Neurología" y " V Congreso Venezolano de Neuropediatría, en Marzo de 2004.

Resumen

Objetivo: Evaluar la seguridad y la efectividad en deterioro cognitivo de pacientes con edades entre 55 a 80 años de dos formulaciones de nimodipina: 120 mg de liberación programada (LP) una toma diaria y nimodipina 30 mg de liberación inmediata (LI), 4 tomas diarias.

Métodos: Estudio doble ciego, doble simulado, aleatorio, con pacientes con MMST entre 15 y 24. Estos recibieron las 4 semanas iniciales placebo, luego 12 semanas doble ciego, nimodipina LI activo cuatro tomas diaria, o nimodipina LP activo en una toma diaria. Fueron evaluados a las 12 semanas de tratamiento mediante MMST, escala de Barthel, "impresión clínica de cambio" por el médico y el paciente.

Resultados: Ingresaron 69 pacientes, finalizaron el 95.6%. Treinta y tres con nimodipina LP y treinta y tres con nimodipina LI.

Con nimodipina LI, 79% mejoraron el score de MMST; 78% notaron mejoría y en 84% la mejoría fue observada por el médico. Cinco pacientes presentaron reacciones adversas (lipotimia, dos con erupción cutánea, cefalea y epigastralgia), dos suspendieron el tratamiento.

En nimodipina LP, 94% mejoraron el MMST, 94% dijeron sentirse mejor y en el 91%, la mejoría fue observada por el médico. Tres (3) pacientes presentaron reacciones adversas (acidez gástrica, hipotensión y mareos), uno suspendió el tratamiento.

Conclusiones: La nimodipina 120 mg. LP administrada una vez al día y la nimodipina LI 30 mg., administrada cuatro veces al día mejoran el deterioro cognitivo en la edad avanzada, siendo bien toleradas.

Palabras Claves: Calcioantagonista. Deterioro cognitivo. Liberación programada. Nimodipina. MMST.

Abstract

Objective: To evaluate safety and effectiveness in cognitive decline in patients between 55 and 80 years of age, of two nimodipine formulations programed release, nimodipine 120 mg (PRN) in one daily dose, and conventional nimodipine 30 mg (CN) administered four times a day.

Methods: Study double blind, double dummy, random analytical in patients with a Mini Mental State Test (MMST) between 15 and 24. During the first 4 weeks, patients received placebo identical in appearance to the active drug in simple blind way. Following by a twelve-week double blind phase: a group with CN in four daily doses and placebo PRN and the other group with active SRN and placebo CN. Effectiveness and safety were evaluated treatment by changes in MMST, Barthel’s daily life scale, clinical impression of change scale by the physician and the patient.

Results: Of the 69 patients participating 66 (95.6%) successfully concluded the study of which 33 were treated with PRN and 33 with CN administered QID.

In the CN group, 79% improved their MMST score, 78% reported improvement and in 84% improvement was observed by the physician. Five patients presented adverse effects (fainting, skin rash, headache and heartburn) of which two, had to stop treatment.

In the PRN group, 94% patients improved their MMST score: 94% reported improvement and in 91% improvement was observed by the physician. Three patients (9.1%) suffered adverse effects (heartburn, hypotension and dizziness), and one of them had to stop treatment.

Conclusions: 120 mg. PRN administered once a day as well as 30 mg CN administered four times a day improve cognitive deterioration in elderly people, does not produce serious adverse effects and are well tolerated.

Key Words: Nimodipine, Cognitive deterioration, Programed release, MMST, Calcium channel blockers.

Introducción

La alteración cognitiva del anciano no tiene nomenclatura ni definición unánime, el deterioro cognitivo del anciano conlleva en ancianos con buena salud un leve declive en el rendimiento mnésico, principalmente de la memoria secundaria, de fijación, o aprendizaje; de rapidez perceptivo-motora y en general de las habilidades constructivas y visuoespaciales complejas propias de la inteligencia fluida. Estos decrementos intelectuales son muy leves y solo se detectan con test psicométricos; cuando progresa produce una incapacidad amplia que genera desadaptación social y ya se conceptúa como demencia. Las diversas definiciones existentes sobre el deterioro cognitivo leve que no alcanza demencia coinciden en que hay un trastorno clínicamente aparente de la memoria y de otras capacidades intelectuales o de personalidad con conservación de la capacidad funcional. Pocas áreas de la neurología actual están tan sujetas a controversia como el del concepto y bases anatomofisiológicas del deterioro cognitivo. Según el estudio canadiense de salud y edad (CSHA) puede hablarse de deterioro cognitivo no demencia (CIND) esta categoría incluye todos los parámetros de déficit cognitivos no suficientemente severos para satisfacer los criterios de demencia^1,2.

Según la Asociación Americana de Psiquiatría, el diagnóstico de deterioro cognitivo asociado con la edad puede usarse cuando el paciente presenta un deterioro de la actividad cognitiva, demostrado objetivamente, a consecuencia de la edad y que está dentro de los límites normales de esa edad. Los individuos con este déficit pueden tener problemas para recordar nombres o citas y experimentar dificultades para solucionar problemas complejos. Esta categoría solo debe usarse tras haber determinado que el deterioro cognitivo no es atribuible a un trastorno mental específico o a una enfermedad neurológica.

Además de la edad, diversos factores como nivel educativo y socioeconómico, estado de salud, nutrición, acontecimientos sociales y estilo de vida afectan el rendimiento cognitivo del anciano. También es cierto que la edad avanzada no tiene como característica obligada el deterioro intelectual lo que ha motivado un intenso estudio en esta área y las verdaderas causas del deterioro cognitivo en adultos mayores y ancianos. Se ha demostrado gran variabilidad de rendimiento intelectual en los ancianos, mayor que en otro grupo de edad. A partir de los 75 años unas habilidades se deterioran y otras se mantienen. Se deterioran sobre todo las habilidades de cálculo y visoespaciales, y ciertas capacidades mnésicas como aprendizaje o memoria secundaria y se conservan bien las capacidades léxicas y conocimientos generales que incluso, pueden mejorar.

El estado general de salud puede tener implicaciones en la capacidad mental:

Algunas revisiones han analizado los factores implicados en el deterioro cognitivo leve, estos factores coinciden con los asociados a demencia reversible (hipertensión arterial, diabetes, enfermedades tiroideas, alcoholismo, tóxicos, lesiones cerebrales, etc). Por otro lado, el envejecimiento conlleva también una modificación de las referencias personales, familiares, laborales y sociales de los individuos. Con la edad acontecen hechos como la jubilación, pérdida de seres queridos, etc.

De acuerdo con la OMS, la tasa de sujetos mayores de 65 años viene a ser actualmente un 15 – 23% de la población, y de ellos entre un 11 – 15% sufren alteraciones intelectuales. El rendimiento cognitivo de este grupo poblacional tiene una distribución continua que decrece en forma exponencial hasta los 95 años. Entre un 1% y un 25% (cifra media 15%) de ancianos con deterioro cognitivo leve se convierten en dementes cada año. Conforme se incrementa el tiempo de seguimiento aumenta el porcentaje de los casos que terminan en demencia y fallecen. En el tercer año se acercan al 50% y en cinco años o más lo hacen entre 50 y 75% de los sujetos con alteraciones cognitivas que viven, de todas estas cifras se deduce que estamos ante un problema de gran magnitud. Las connotaciones negativas que acarrea (deterioro de la calidad de vida, costo social, antesala de la demencia y muerte) hace necesario investigar la utilidad de los tratamientos farmacológicos^3,4.

En la ancianidad se producen una serie de acontecimientos macroscópicos y microscópicos cerebrales. El peso del cerebro se reduce, se atrofian las circunvoluciones y aparece una dilatación ventricular. Las arterias muestran un grado variable de arterioesclerosis con reducción de su luz, se produce rarefacción de la sustancia blanca (leucoaraiosis). Los eventos celulares que se han descrito en el envejecimiento muestran una reducción del número de espinas dendríticas y neuronas en distintas zonas cerebrales. El cerebro del anciano presenta múltiples inclusiones y estructuras que afectan las células y estas alteraciones aumentan considerablemente en las distintas demencias⁵.

Algunos de estos eventos los constituyen:

• Acortamiento de los telómeros de las células.

• Inducción de apoptosis⁶.

• Mutaciones mitocondriales.

• Exceso de calcio intracelular.

Las concentraciones óptimas de calcio intracelular son necesarias para el funcionamiento normal y la supervivencia de las neuronas. El aumento de calcio intracelular por periodos largos, aún si el incremento es poco puede producir efectos deletéreos en las neuronas similares a los producidos por la anoxia o exotoxicidad. Las células del anciano tienen un exceso de calcio intracelular, debido a una pérdida de la regulación por incapacidad de las proteínas de captarlo, este desbalance juega un rol muy importante en enfermedades degenerativas y demencias seniles^7,8.

Con estos conocimientos el envejecimiento celular puede ser controlado interviniendo en estos procesos fisiopatológicos. Los antagonistas del calcio tienen la propiedad de inhibir la entrada de calcio dentro de la célula a través de los canales lentos de calcio o voltaje dependientes, de reducir la concentración intracelular de calcio y a dosis mayores, de inhibir la liberación citosólica de calcio. La nimodipina, calcio antagonista derivada del grupo de las dihidropiridonas, debido a su carácter lipofílico, atraviesa la barrera hematoencefálica mejor que otros calcios antagonistas. Tiene efectos sobre las neuronas vasos y sistema glial. En adición a este efecto neuroprotector la nimodipina aumenta la excitabilidad neuronal y aumenta la actividad de las neuronas en el hipocampo, actúa sobre los vasos sanguíneos aumentando el flujo sanguíneo cerebral, siendo particularmente útil en las situaciones en las cuales hay reducción del flujo sanguíneo cerebral y por ende mejorando la memorización⁹.

La nimodipina se ha utilizado ampliamente en Venezuela¹⁰ y el mundo desde hace mas de 20 años para el tratamiento de procesos agudos y crónicos del sistema nervioso central, habiéndose demostrado su eficacia y seguridad^1,11,12,13. Numerosos estudios clínicos han demostrado que la nimodipina mejora las funciones cognitivas en el anciano. Sus características farmacocinéticas tales como rápida absorción, baja biodisponibilidad y vida media corta requieren la administración de cuatro tomas diarias de 30 mg para mantener estables los niveles séricos y garantizar su efecto las 24 horas del día^14,15,16. Se necesita mantener estos niveles séricos para un efecto sostenido y la acción sobre los canales de calcio.

Recientemente se ha desarrollado en nuestro país una nueva formulación de nimodipina en micropartículas de 120 mg que permite una liberación programada, con una absorción inicial rápida seguida de una liberación sostenida en el tracto gastrointestinal^17,18. Esta nueva formulación aprobada por el Ministerio de Salud se encuentra disponible en el mercado farmacéutico nacional. La administración de nimodipina una vez al día favorece el grado de cumplimiento de la terapia, especialmente en el grupo etario que frecuentemente se utiliza, probablemente con mejor tolerabilidad.

Objetivos

Objetivo General

Evaluar la seguridad y la efectividad en la mejoría de los signos y síntomas del deterioro cognitivo debido a la edad en pacientes de 53 a 80 años de edad inducidos por nimodipina de liberación programada 120 mg. (LP) en una toma diaria en comparación con nimodipina LI 30 mg. administrada en 4 tomas diarias (QID).

Objetivos Específicos

1 Evaluar el cambio en los signos y síntomas de deterioro cognitivo debido a la edad con las formulaciones de nimodipina LP y LI por medio del Mini Mental State Test.

2 Evaluar la efectividad de la nimodipina LP y LI en las actividades básicas de la vida diaria a través de la escala de Barthel.

3 Evaluar la efectividad de la nimodipina LP y LI sobre el bienestar general del paciente mediante la escala Impresión Clínica de Cambio efectuada por el médico y por el paciente.

4 Evaluar las modificaciones inducidas por nimodipina LP y LI sobre presión arterial, frecuencia cardiaca y parámetros de laboratorio.

5 Evaluar la tolerancia de la nimodipina LP y LI mediante reporte de efectos adversos.

6 Evaluar el porcentaje de cumplimiento del tratamiento para nimodipina LP y LI.

Diseño de estudio

Estudio prospectivo, analítico, doble ciego, doble simulado (Double Dummy) aleatorio para comparar nimodipina LP con nimodipina LI. Las primeras cuatro semanas los dos grupos recibieron tanto placebo de Nimodipina LP como de LI en forma ciego simple, luego entraron en la fase doble ciego por 12 semanas donde un grupo recibió terapia activa de nimodipina LP y placebo de nimodipina LI y otro grupo recibió terapia activa de nimodipina LI y placebo de nimodipina LP.

Pacientes y métodos

Estudio multicéntrico nacional, que ingresó 69 pacientes de ambos sexos con edades comprendidas entre 53 y 80 años de edad con un Score en el MMST entre 15 y 24. Las condiciones físicas del paciente debían permitir tomar parte activa de las pruebas y su presión arterial diastólica debería estar entre 70 y 114 y presión arterial sistólica entre 100 y 200 mmHg, el protocolo fue aprobado por el Comité de Etica Institucional y todos los pacientes firmaron su consentimiento para participar en el estudio.

Los criterios de exclusión fueron: demencia secundaria, tumor cerebral, disfunción tiroidea, enfermedades hepáticas, renales o cardiovasculares severas, arritmias cardiacas, infarto de Miocardio o ACV en los últimos 4 meses, ingestión de clonidina, reserpina metildopa, antidepresivos, anticolinérgicos, citicolina o gingko biloba, trastornos psiquiátricos mayores, epilepsia, alcoholismo, drogadicción, afasia o agrafia, intolerancia conocida a calcioantagonistas.

La efectividad fue evaluada al inicio y luego de las 12 semanas del tratamiento, mediante cambios en MMST, Escala de Barthel, Escala "Impresión Clínica de Cambio" realizada por el médico y por el paciente. La tolerancia fue evaluada mediante registros de presión arterial sistólica y diastólica, pulso, parámetros de laboratorio y efectos adversos.

Al finalizar el estudio los datos agrupados como edad, cifras de tensión arterial y pulso se promediaron y se calculó su error estándar. El placebo y la medicación activa se compararon mediante prueba T de Student para muestras apareadas. Las escalas discontinuas se evaluaron mediante pruebas no paramétricas. Pruebas de Rangos de Wilcoxon intragrupo y Prueba U de Mann Whitney para análisis entre grupos. El nivel de significación fue del 5%.

Ingresaron al estudio sesenta y nueve (69) pacientes, de los cuales finalizaron sesenta y seis (95.6%), treinta y tres (33) pacientes con nimodipina LP y treinta y tres (33) pacientes con nimodipina LI.

Los grupos fueron homogéneos en cuanto a edad, sexo, PAD, PAS, Pulso, MMST y Escala de Barthel (Tabla I).

En el grupo de nimodipina LI el score de MMST fue mejorado por veintiséis (26) pacientes (79%); en el grupo de Nimodipina LP treinta y uno (31) pacientes (94%) mejoraron el score de MMST (p= 0.01).

En el grupo que recibió Nimodipina LI, en la escala de impresión clínica de cambio veinticinco (25) pacientes (78%) refirieron mejoría y en veintisiete (27) pacientes (84%) la mejoría fue observada por el médico. En el grupo Nimodipina LP treinta (30) pacientes (94%) refirieron sentirse mejor y en veintinueve (29) pacientes (91%) la mejoría fue observada por el médico. (Tabla II)

En el grupo que recibió Nimodipina LI cinco (5) pacientes reportaron efectos adversos: lipotimia, reacción alérgica, erupción cutánea, cefalea y epigastralgia. Los dos primeros ameritaron suspender el tratamiento. En el grupo Nimodipina LP tres pacientes presentaron efectos adversos: acidez gástrica, hipotensión y mareos, el primero amerito suspender el tratamiento.

Aunque hubo mejoría en los escores de la Escala de Barthel en ambos grupos, esto no tuvo relevancia clínica ya que muy pocos pacientes presentaron cambios significativos en esta escala.

Hubo leve mejoría en la presión arterial sistólica de los pacientes hipertensos.

No hubo cambios significativos en presión arterial diastólica, pulso y parámetros de laboratorio.

El porcentaje de cumplimiento del tratamiento fue superior con nimodipina LP, 96% Vs. 88%.

Discusión

En este estudio los pacientes de ambos grupos mejoraron significativamente el deterioro cognitivo, según la escala de MMST, resultados similares se han hallado en diferentes estudios realizados a nivel mundial^1,8,10,12.

En la escala de Impresión Clínica de Cambio en ambos grupos la mejoría fue notada por el paciente y el médico, siendo mas evidente en el grupo nimodipina LP.

En ningún grupo hubo modificaciones clínicamente en la escala de Barthel, pudiendo deberse al hecho de que uno de los criterios de inclusión era que las condiciones físicas del paciente le permitieran realizar las pruebas, todos los pacientes ingresados tenían un alto puntaje al ingreso.

En ambos grupos hubo leve descenso de la presión arterial sistólica en los pacientes hipertensos debido probablemente a efecto sinérgico del tratamiento. Las reacciones adversas observadas fueron hipotensión, reacción alérgica, cefalea, epigastralgia y mareos, hallazgos similares a los reportados por la literatura. Tanto en el grupo nimodipina LI como en el grupo nimodipina LP se retiró un paciente debido a hipotensión arterial, siendo de vital importancia el monitoreo de la tensión arterial en pacientes que reciben el tratamiento. En ninguno de los grupos hubo cambios significativos en la frecuencia cardiaca. No se modificaron los parámetros de laboratorio en los pacientes de ambos grupos. En el grupo nimodipina LI, hubo mayor número de efectos adversos.

En el grupo nimodipina LP el porcentaje de cumplimiento de tratamiento fue mayor que en el grupo nimodipina LI.

El deterioro cognitivo afecta a más de la cuarta parte de los ancianos y conlleva el riesgo de la incapacidad por demencia y/o muerte. Es necesario el desarrollo de nuevos fármacos eficaces que puedan retardar o impedir su progresión.

A pesar de la extraordinaria importancia social y económica del deterioro cognitivo, hasta el presente no existe tratamiento efectivo para la misma. No obstante, gracias a los estudios de los aspectos etiopatogénicos se ofrecen nuevas alternativas.

Los antagonistas del calcio han irrumpido fuertemente en los últimos años en el arsenal terapéutico de las enfermedades cerebrales de origen vascular y degenerativo debido a la selectividad cerebrovascular de la nimodipina al atravesar con facilidad la barrera hematoencefálica y múltiples estudios avalan la efectividad y tolerabilidad del fármaco en la mejoría del deterioro cognitivo en la edad avanzada.

El efecto sinérgico con los medicamentos antihipertensivos puede beneficiar al paciente al disminuir las dosis requeridas para el control de su hipertensión arterial.

El desarrollo de medicamentos de liberación programada mejoran la calidad de vida del anciano ya que garantiza un mayor porcentaje de cumplimiento del tratamiento y puede disminuir el riesgo de efectos adversos.

La nimodipina administrada en dosis de 30 mg tres veces al día durante 3 a 6 meses, ha sido efectiva en el tratamiento de pacientes ancianos con deterioro mental, ya sea de origen senil o vascular¹.

Para el año 2002 en una revisión sistemática realizada por Conchrane en pacientes con demencia vascular, demencia tipo Alzheimer y mixtas¹⁶ de una revisión de 3166 pacientes se obtuvo como evidencia que 90 mg una vez al día de nimodipina mejoraba el deterioro cognitivo OR: 19,81 (95%), IC 8,07 – 48,59¹¹.

Por ser la nimodipina LP una presentación de administración una vez al día, vemos en este estudio que el nivel de cumplimiento del tratamiento se incrementa de manera importante 96% Vs 88%. Este elevado porcentaje de cumplimiento fue observado en un estudio abierto previo, realizado con nimodipina LP en pacientes con deterioro cognitivo (95.92%)¹⁹.

La administración una vez al día disminuye la dependencia del cuidador para el cumplimiento de tratamiento.

Conclusiones

La nimodipina 120 mg. LP administrada una vez al día y la nimodipina LI 30 mg. administrada cuatro veces al día mejoran el deterioro cognitivo en la edad avanzada, siendo bien toleradas y no producen efectos adversos graves.

Referencias

1. Parnetti L, Senin U, Carosi M, Baasch H. Mental deterioration in old age: results of two multicenter, clinical trials with nimodipine. The nimodipine study group. Clin Ther 1993;15 (2): 394-406.        [ Links ]

2. Peterse RC. Normal aging, mild cognitive impairment and early. Neurol. 1995, 8: 256-261.        [ Links ]

3. Colsher PL, Wallace RB. Epidemiology consideration in studies of cognitive function in the elderly: methodology and nondementing acquired dysfunction. Epidemiol. Rev. 1991; 13, 1-27.        [ Links ]

4. Flicker C, Ferris SH, Reisberg B. Mild cognitive impairment in the elderly: predictors of dementia. Neurology 1991; 41(7):1006-9.        [ Links ]

5. Maldonado JE. Envejecimiento: preocupación creciente para el nuevo milenio. Iladiba. 2000: 15(1):1-15.        [ Links ]

6. Cohen G. Caspases: the executioners of apoptosis. Biochem J. 1997; 326:1-16.        [ Links ]

7. Kanowski S. Aging, dementia and calcium metabolism. J Neural Transm Suppl. 1998; 54: 195-200.        [ Links ]

8. Fritze J, Walden. J. Clinical findings with nimodipine in dementia: test of the calcium hypothesis. J Neural Transm Suppl. 1995; 46: 439-53.        [ Links ]

9. De Jonge MC, Traber J. Nimodipine: Cognition, Aging and Degeneration. Clin. Neuropharmacol. 1993 ; 16 (suppl 1):S25-S30.        [ Links ]

10. Arocha I. Estudio Multicéntrico Latinoamericano sobre el tratamiento de los trastornos del rendimiento cerebral con Nimodipina. Acta Clínica Bayer. 1992; 3: 54-58.        [ Links ]

11. Lopez-Arrieta, B. Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascular dementia (Cochrane Review). The Cochrane Library, 2002. Issue 3.        [ Links ]

12. Pantoni L, Rossi R, Inzitari D, Bianchi C, Beneke M, Erkinjuntti T, et al. Efficacy and safety of nimodipine in subcortical vascular dementia: a subgroup analysis of the Scandinavian Multi-Infarct Dementia Trial. J Neurol Sci. 2000; 15,175(2):124-34.        [ Links ]

13. Pryse-Philips W. Do we have drugs for dementia? No. Arch Neurol. 1999, 56(6):735-737.        [ Links ]

14. Yan XF, Dign DY, Liu RJ. Studies on the bioavalability and pharmacokinetcs of nimodipine tablet in human body. Yao Xue Xue Bao. 1993; 28(1):45-49.        [ Links ]

15. Parnetti L. Clinical Pharmacokinetics of drugs for Alzheimer`s disease. Clin Pharmakocinet 1995; 29(2):110-129.        [ Links ]

16. Ramsch KD, Ahr G, Tettenborn D, Auer LM. Overview on pharmacokinetics of nimodipine in healthy volunteers and in patients with subarachnoid hemorrhage. Neurochirug. 1985; 28(Suppl. 1):74-78.        [ Links ]

17. Hernández R; Armas-Hernández MJ, Armas-Padilla MC. Farmacocinética de los Calcio Antagonistas y su Repercusión Clínica. Arch Ven Farm Clin and Ther. 1993; 12(2): 147-151.        [ Links ]

18. Orozco-Valero M, Hernández R, Santiago A, Rizzo A. Niveles Plasmáticos y Características Farmacocinéticas de Nimodipina bajo la forma de acción programada (NBC 120 mg.) frente a la nimodipina convencional (Nimotop 30 mg.) a dosis equimolares, en voluntarios sanos. Estudio cruzado al azar. Informe presentado al MSDS, División de Drogas y Cosméticos, Junta Revisora de Medicamentos, Instituto de Higiene, Caracas, Venezuela.        [ Links ]

19. Rodríguez de Roa E, Berrizbeitia M, Sánchez de Mayorca E, González-Yibirín M. Nimodipina de Liberación Programada en los Trastornos Cognitivos Propios del Envejecimiento Cerebral. Informe Médico. 2003; 5 (2):47-54.        [ Links ]