Palabras clave: Transmisión congénita, Trypanosoma cruzi, recién nacido, feto, respuesta inmune.

Se estima que en la actualidad existen entre 20 a 25 millones de personas infectadas por Trypanosoma cruzi en 18 países de Latinoamérica, de las cuales de 6 a 8 millones presentan algunas de las manifestaciones clínicas de la fase crónica de la infección (WHO, 2003). En sectores rurales correspondientes a diferentes estados de Venezuela, el 11,7% de la población se encuentra infectada con este parásito (Añez et al., 2004), y aunque la transmisión vectorial de T. cruzi ha generado la mayor cantidad de casos de la enfermedad, se ha reportado que entre un 2% y un 8% de las madres infectadas que dan a luz transmiten el parásito a su recién nacido (Carlier & Torrico, 2003).

La probabilidad de transmisión congénita puede depender de muchos factores los cuales varían entre los diferentes países y las distintas áreas geográficas, presentando diferencias en cuanto a: la genética de la cepa del parásito, la prevalencia de la infección por T. cruzi en mujeres en edad fértil, la tasa de transmisión, la morbilidad y la mortalidad (Blanco et al., 2000). Las posibles diferencias en la sensibilidad de las pruebas diagnósticas utilizadas, la virulencia del parásito y algunos factores inmunes distintivos de las madres también pueden contribuir con tales variaciones epidemiológicas (Torrico et al., 2004).

Hoy en día, debido a la migración de mujeres en edad fértil desde zonas rurales con alta prevalencia para la enfermedad de Chagas hacia las grandes ciudades en busca de mejores condiciones de vida y debido a la facilidad otorgada tanto por la globalización como por el transporte, la transmisión congénita se ha convertido en un serio problema de salud pública en aquellas zonas urbanizadas libres de la infección chagásica. (Brener et al., 2000; Mallimaci et al., 2001).

Casos de transmisión congénita de T. cruzi han sido detectados en España (Riera et al., 2006), Estados Unidos (Buekens et al., 2008) y en Suiza (Jackson et al., 2009) en mujeres inmigrantes de países endémicos para la enfermedad de Chagas.

La tolerancia del sistema inmune materno es un mecanismo activo, donde mientras el tejido fetal previene ser reconocido como tejido extraño y ser rechazado por las células del sistema inmune materno, la placenta actúa como barrera inmunológica activa (Iglesias et al., 2002). Estudios realizados tanto en humanos como en animales experimentales han postulado que durante el embarazo se produce una supresión transitoria de la inmunidad mediada por células, para prevenir el rechazo del feto por la madre (Raghupathy, 2001; Hermann et al., 2004). Este medio ambiente inmunológico, caracterizado por ser fisiológicamente inmunosupresor puede acarrear que tanto en la madre como en el feto se produzca un incremento en la susceptibilidad a infecciones por organismos patógenos (Vago et al., 2000; Vekemans et al., 2000), siendo T. cruzi uno de estos agentes transmitidos a través de la vía materno-fetal.

Las infecciones que inducen repuestas de tipo Th1 aumentan los fracasos de la gestación, en tanto que la expresión de IL-4 e IL-10 en la interfase materno-fetal puede ser responsable de la supresión local de la respuesta Th1 contra los antígenos fetales; además, existen pruebas que indican que los metabolitos del triptófano generados por la enzima inducible por el IFN-γ (indolamina 2,3-dioxigenasa), suprimen la función de las células T en la placenta, metabolitos que al mismo tiempo son esenciales para la aceptación del feto (Zuñiga-Pfluker, 2004). Se ha sugerido que en ratones, la preñez está relacionada con la producción de citocinas del tipo Th2, las cuales debilitan la resistencia a la infección por Leishmania major y es asociada con el incremento en la frecuencia de la transmisión congénita de Neospora caninum, Toxoplasma gondii (Thouvenin et al., 1997; Long & Baszler, 2000) y T. cruzi (Perez, et al., 2008). De igual forma, la disminución de las funciones efectoras de las células T CD8+ y los bajos niveles de células T CD4+ y NK en mujeres embarazadas, ha sido asociada con la transmisión vertical del VIH y To. gondii respectivamente (Nigro et al., 1999; Hermann et al., 2004).

Los tejidos fetales de la placenta que contactan íntimamente con la madre se clasifican en trofoblasto vascular, el cual está expuesto a la sangre materna con el propósito de mediar el intercambio de nutrientes y en el trofoblasto propio, el cual es el lugar de implantación que infiltra de forma difusa el revestimiento uterino (decidua) con el objetivo de anclar la placenta a la madre (Altemani et al., 2000). En humanos, las células trofoblásticas expresan solo una molécula no polimórfica denominada HLA-G, dicha molécula participa en la protección de la lisis mediada por las células NK maternas (Fernández-Aguilar et al., 2005).

En la infección congénita por T. cruzi, las formas sanguícolas del parásito alcanzan el feto a través de la circulación sanguínea materna pasando a través de la placenta, donde los tripomastigotes se transforman dentro de las células de Hofbauer en amastigotes, en estas células los parásitos se multiplican activamente y luego de la ruptura celular se transforman nuevamente en tripomastigotes los cuales atraviesan el trofoblasto, produciéndose así la infección fetal (Bittencourt, 1999).

La inflamación placentaria representa una respuesta inmune primaria del feto a la infección, ya que es el primer órgano que encuentra el parásito en la circulación materno-fetal (Altemani et al., 2000) y debido a la infección parasitaria del trofoblasto las células trofoblásticas de la placenta funcionan como la principal barrera en la transferencia materno-fetal de cualquier microorganismo o agente infeccioso (Stuart et al., 2005).

La migración de las células progenitoras totipotentes hematopoyéticas derivadas del hígado fetal hacía el timo, ocurre a los doce días de gestación en ratones y a las 8va a 9na semanas de embarazo en humanos (Zuñiga-Pflucker, 2004). Después de la exposición al microambiente tímico los timocitos se someten a un proceso de diferenciación, constituido por varias etapas hasta llegar a células T maduras (Shortman & Wu, 1996), cada etapa se caracteriza por presentar fenómenos intracelulares y por la exhibición de marcadores de superficie específicos (Zuñiga-Pflucker, 2004). En la ontogenia fetal del ratón, el desarrollo de una subpoblación definida de células T γδ antecede al de las células T αβ (Zúñiga-Pflucker & Lenardo, 1996); no obstante, Carlyle et al. (1998) encontraron que el desarrollo y función de las células NK precede a la diferenciación de las células T αβ.

Respuesta inmune frente a antígenos de T. cruzi

El sistema inmune fetal es generalmente considerado como inmaduro puesto que la placenta le otorga al feto un ambiente inmunoprivilegiado; a pesar de esto, se ha demostrado que los fetos infectados por T. cruzi, son perfectamente capaces de desarrollar una respuesta inmune linfocitaria específica contra el parásito ya que ellos poseen el repertorio de linfocitos capaces de ser activados al reconocer antígenos extraños aún cuando se ubiquen a nivel periférico (Adkins et al., 2004; Hermann et al., 2002).

La activación de células T CD8+ observada en recién nacidos con infección congénita por T. cruzi o por citomegalovirus indica que esta inmadurez no es del todo absoluta (Marchant et al., 2003). En recién nacidos con infección congénita se han observado niveles significativamente bajos de neutrófilos y de monocitos pero no de linfocitos, esto puede estar relacionado con la expansión clonal de células T CD8+ y con la alta producción de IFN-γ en sangre del cordón umbilical, que ha sido previamente reportada (Torrico et al., 2004).

Se ha determinado que un potente estado de activación celular es inducido en hijos sanos (y probablemente en fetos) de madres chagásicas, estimulando la producción de citocinas pro y anti-inflamatorias en presencia de antígenos del parásito (Zaretsky et al., 2004). Tal influencia materna en la inmunidad innata y adquirida del neonato puede tener un efecto protector, limitando de esta forma la susceptibilidad a la infección congénita (Herrera et al. 2008). Por otra parte, los neonatos no infectados y nacidos de madres infectadas por T. cruzi desarrollan in utero: una ligera activación linfocitaria sin polarización hacia el patrón Th1 o Th2, una clara respuesta de células B, la cual es evidenciada por la producción de anticuerpos IgM e IgA específicos para T. cruzi y activación de monocitos los cuales producen citocinas pro-inflamatorias (Truyens et al., 2005).

Existen evidencias experimentales que indican que el parásito libera mucinas, consideradas como potentes agentes inflamatorios que activan monocitos y macrófagos (Campos et al., 2001). En base a la función central que ejercen los macrófagos en el control de la multiplicación de T. cruzi, se puede pensar que los monocitos activados en los neonatos sanos nacidos de madres infectadas en sinergia o no con los anticuerpos transmitidos por la madre podrían contribuir a protegerlo contra tal infección (Truyens et al., 2005).

También se pudiese sugerir que la transmisión del parásito depende de factores individuales específicos de cada madre, la cual modifica su capacidad de controlar tal transmisión, ya sea a nivel placentario o sistémico (Torrico et al., 2004). Además de los factores maternos o placentarios que impiden la transmisión del parásito, el feto está en capacidad de generar una respuesta inmune propia frente a los antígenos parasitarios transmitidos por su madre, esos antígenos podrían ser moléculas liberadas por los tripomastigotes circulantes en la sangre materna o por los amastigotes presentes en la placenta (Carlier & Torrico, 2003). Sin embargo, los mecanismos que subyacen en la capacidad de los patógenos intracelulares para inducir una respuesta inmune mediada por células in útero aún no han sido dilucidados (Hermann et al., 2006).

Linajes de T. cruzi

La gran diversidad en los cuadros clínicos de la infección congénita depende de la capacidad materno-fetal de desarrollar una respuesta inmune específica eficaz en el control de la multiplicación parasitaria y del polimorfismo molecular del parásito, dado que T. cruzi evoluciona en linajes independientes caracterizados por presentar diferente comportamiento biológico (Sturm et al., 2003).

La variabilidad genética de las diferentes poblaciones de T. cruzi ha sido establecida en base a sus características isoenzimáticas, las cuales han sido estimadas por diversos métodos (Tibayrenec y Ayala, 1999; Barnabe et al., 2000), lo que ha permitido su clasificación en dos grandes linajes (TcI y TcII), donde el linaje TcII a su vez, está constituido por cinco sub-linajes (IIa, IIb, IIc, IId y IIe) (Barnabe et al., 2001). Recientemente Virreira et al., (2007) estudiando casos de transmisión congénita, observaron que el genotipo de los sub-linajes del linaje TcII de T. cruzi es idéntico tanto en la madre como en el recién nacido, que es lo esperado en los casos en los que se transmite una cepa de T. cruzi de la madre infectada a su feto.

En este mismo sentido, también se han reportado variantes en el ADN kinetoplastídico (ADNk) del sub-linaje TcIId, dicha discrepancia la asocian a una mayor multiplicación del parásito en el feto infectado en comparación con su madre, la cual es susceptible a mutaciones que generan rápidamente nuevas cepas detectadas en el neonato; no obstante, existen datos contradictorios acerca de la tasa de mutación en las regiones hipervariables del minicìrculo del ADNk (Virreira et al., 2006). Otra posible interpretación pudiese ser la posible infección mixta, seguida por el pasaje transplacentario de las cepas donde la rápida multiplicación de una de ellas hace que sea la dominante en el feto (Fernández-Aguilar et al., 2005).

A pesar que la correlación entre la detección de células CD8+ en recién nacidos con infección congénita es un punto que aún queda por esclarecer, se ha demostrado que los fetos provenientes de madres infectadas son capaces de generar una respuesta inmune propia frente a antígenos parasitarios transmitidos por sus madres que junto con anticuerpos y citocinas maternas pueden conferirle un estado de protección frente a la infección por T. cruzi. Por otro lado, la heterogeneidad genética de T. cruzi, pareciera estar asociado con la diversidad clínica de la infección congénita; sin embargo, en futuros estudios sería interesante dilucidar la presencia de sub-linajes de T. cruzi en las madres y en sus neonatos ejecutando estudios que involucren pruebas de hibridización con dominios hipervariables del minicírculo del ADNk.

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