Hiperbilirrubinemia

Dra. Gerka Tremont*

*Centro Médico Asistencial Federico Ozanam. Guatire edo- Miranda. Venezuela.

La hiperbilirrubinemia es definida como la concentración de bilirrubina superior al límite normal de laboratorio. La ictericia ocurre cuando la bilirrubina se hace visible en piel, escleras y mucosas. La concentración en suero normal en los adultos es menor de 1-1.5 mg/dl, menos del 5% esta presente en su forma conjugada y no hay ictericia evidente hasta que la concentración sérica excede los 3 mg/dl. La ictericia es una de las presentaciones más comunes de los pacientes con enfermedades hepáticas y biliares. La causa puede ser establecida en la mayoría de los casos con pruebas no invasivas, pero muchos pacientes pueden requerir la referencia al especialista para su manejo. Pacientes con altos niveles de bilirrubina, con evidencia de sepsis, colangitis, con alto riesgo de complicaciones deben ser evaluados en la emergencia porque el retraso en el tratamiento puede afectar el pronóstico^(1,2).

METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

La bilirrubina es un tetrapirrol producto final de la degradación del hem en su mayor parte (70-80%) de los eritrocitos senescentes y en menor proporción se origina de la destrucción prematura de los eritrocitos neoformados en la medula ósea o en circulación. El resto, 20-30%, se forma de la degradación de hemoproteinas en el hígado como las catalasas y citocromos oxidabas⁽²⁾. Esta degradación del hem en bilirrubina se produce en 2 pasos: en el sistema reticuloendotelial el hem pasa a biliverdina por acción de la hem oxidasa y este a bilirrubina por medio de la enzima biliverdina reductasa.

La bilirrubina, en su estado inicial es un compuesto liposoluble y no conjugado y potencialmente toxico, circula en plasma unido a albúmina y su eliminación requiere de conversión por el hígado a conjugados hidrosolubles a través de la glucuroniltransferasa y su posterior secreción hacia la bilis. En el intestino, parte de la bilirrubina puede convertirse nuevamente a su forma no conjugada por las glucoronidasa y ser reabsorbida a este nivel⁽³⁾.

PRUEBAS HEPÁTICAS

Las pruebas de función hepática rutinariamente combinan marcadores de función (albúmina y bilirrubina) y marcadores de daño hepático (transaminasas, fosfatasa alcalina y gammaglutamiltransferasa). Anormalidades en la actividad enzimática hepática proporcionan una gran ayuda acerca de la naturaleza de la injuria. La elevación predominante de la aminotransferasa (normalmente contenida en el hepatocito) sugiere un proceso hepático, en pacientes con coledocolitiasis y colangitis pueden presentarse con aumento de la actividad enzimática hepática y biliar. La fosfatasa alcalina aumenta en pacientes con obstrucción biliar, colestasis intrahepática y colangitis; la fosfatasa alcalina también se produce en hueso y enfermedades óseas pueden complicar la interpretación de aumentos de la misma por lo que debe medirse en conjunto con la GGT la cual es de producción biliar. Concentraciones bajas de albúmina sérica sugieren enfermedad hepática crónica, la vida media de la albúmina en plasma es alrededor de 20 días y toma al menos 10 días disminuir su rango de concentración normal. Los factores de coagulación II, V, VII y IX son sintetizados en el hígado. Alteraciones en la coagulación ocurren tanto en la obstrucción del árbol biliar como en enfermedad parenquimatosa hepática debido a la combinación de una pobre absorción de vitamina K liposoluble (ausencia de bilis en intestino) y una capacidad reducida del hepatocito lesionado de producir factores de coagulación.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE ICTERICIA

La ictericia se produce como resultado del aumento de la producción de bilirrubina o de una disminución de la depuración hepática. Existen distintos tipos de clasificación, a continuación solo haremos una pequeña descripción de las distintas causas de hiperbilirrubinemia o ictericia.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

La Hiperbilirrubinemia no conjugada se produce ya sea por aumento en la producción como hemólisis, eritropoyesis ineficaz, reabsorción de hematomas, transfusiones masivas, así como, por la captación disminuida producida por fármacos como la rifampicina entre otras. Enfermedades hereditarias como el Síndrome de Gilbert donde predomina una alteración de la conjugación de la bilirrubina por disminución de la actividad de la bilirrubina UDP glucuronil transferasa y el Síndrome de Crigler Najjar donde la actividad de la bilirrubina UGT-1 (gen de la bilirrubina) puede estar ausente (los pacientes mueren por Kernicterus en el periodo neonatal) o sustancialmente disminuida, (estos pacientes sobreviven hasta la edad adulta sin trastornos neurológicos) son el ejemplo frecuente del trastorno metabólico de la bilirrubina. Producen también hiperbilirrubinemia conjugada otros trastornos hereditarios como el Síndrome de Dubin-Johnson y el Síndrome de Rotor donde la bilirrubina directa esta aumentada pero el resto de las pruebas de función hepática son normales.

ENFERMEDADES HEPÁTICAS

Trastornos como la hepatitis viral, exposición a tóxicos, isquemia aguda, alteraciones metabólicas pueden producir lesión hepatocelular aguda o subaguda con la consecuente hiperbilirrubinemia e ictericia como manifestaciones clínicas. La ingesta de acetaminofen o de setas, te verde, pueden inducir necrosis hepatocelular e ictericia. Otros fármacos como isoniazida, metildopa, halotano, etanol en caso de hepatitis alcohólica. Enfermedades venooclusivas, Sx Budd-Chiari que producen hipoxia e isquemia, hepatomegalia, ascitis e ictericia deben ser sospechadas. La Enfermedad de Wilson, trastorno hereditario del metabolismo del cobre, puede manifestarse como una hepatitis viral aguda.

En enfermedades crónicas la ictericia es una manifestación frecuente. Pacientes con cirrosis hepática (de diversas causas OH, tóxica, viral, inmune), Hemocromatosis, deficiencia de -1 antitripsina, el diagnostico se realiza tanto con pruebas serológicas como biopsia hepática.

TRASTORNOS COLESTÁSICOS NO OBSTRUCTIVOS

Las enfermedades infiltrativas hepáticas se asocian a colestasis e ictericia como TBC, micosis, parasitosis, mononucleosis, Micobacterium Avium Intracelular, sarcoidosis, linfomas, especialmente la Enf de Hodgkin. La Cirrosis Biliar Primaria, donde estan involucrados la inflamación y pérdida de los conductillos biliares predomina en mujeres manifestándose con ictericia, prurito y fatiga, xantelasmas o xantomas, pudiendo realizar el diagnostico con pruebas séricas y biopsia hepática. Fármacos como la clorpromacina, eritromicina, clopropramida, estrógenos y metimazol estan asociados a colestasis. Ciertas formas de colestasis de daño hepático inducido por drogas parece ser el resultado del la inhibición de los sistemas de transporte hepatobiliar expresado en los 2 polos dominantes de las células hepáticas mediadas por las drogas o sus metabolitos. La acción coordinada de este sistema de transporte es esencial no solo para la formación de bilis sino para la secreción también.

La alteración funcional mediada por drogas de estos procesos puede llevar a la acumulación intracelular de ácidos biliares potencialmente tóxicos resultando en el desarrollo de daño celular por colestasis⁽⁴⁾. En adición, la inhibición directa mediada por drogas del transporte hepatocelular, la función de estos transportadores puede ser alterada por enfermedad hepática preexistentes y factores genéticos lo cual contribuye al desarrollo de colestasis inducida por drogas en individuos susceptibles.

La nutrición parenteral con circulación entero hepática alterada puede estar asociada a colestasis, se presenta una disfunción hepática como resultado de la combinación de calorías excesivas con deficiencia de micronutrientes, desbalance hormonal, y posiblemente, sobrecrecimiento bacteriano y translocación en intestino. El incremento en la fosfatasa alcalina y la GGT son detectados en las primeras 24 horas de iniciada la NPT y sirven como indicador de injuria hepatocelular⁽⁵⁾.

La hiperbilirrubinemia o ictericia es la principal manifestación de colestasis asociada a sepsis y es encontrada en pacientes en estado crítico, generalmente en cuidados intensivos (UCI) hasta en un 40%. Varios factores pueden ser considerados como contributorios a la ictericia incluyendo hemólisis, CID, hipoxemia, falla cardiaca, nutrición parenteral, soporte ventilatorio mecánico, insuficiencia renal y toxicidad por drogas además de la sepsis desencadenada por el propio germen y la cascada inflamatoria en respuesta del huésped⁽⁶⁾.

La ictericia por sepsis puede ocurrir a pocos días del inicio de la bacteriemia y puede incluso aparecer antes que otros síntomas, la hepatomegalia esta presente en la mitad de los casos y los niveles de bilirrubina oscila entre 2-10 mg/dl, llegando en algunos casos a tener valores mayores a estos; la fosfatasa y transaminasas estan modestamente elevadas, el síntoma predominante es la colestasis intrahepática la cual está acompañada de hiperplasia de las células de Kupffer, infiltrado celular mononuclear en el tracto portal y desprendimiento de hepatocitos focales. Muy raramente la biopsia hepática es requerida para realizar el diagnostico^(7,8).

En pacientes con trauma la mayor causa de ictericia es debida a la sobrecarga de bilirrubina proveniente de transfusiones masivas que conllevan a hemólisis en rango de 250 mg de bilirrubina por cada paquete de concentrado globular, extravasación sanguínea, reabsorción de grandes hematomas de organos sólidos y disfunción hepática secundaria a hipotensión y sepsis^(9,10).

La ictericia progresiva o persistente tiene implicaciones pronosticas en los pacientes con traumas críticamente enfermos, aquella que supera los 12 días posterior al trauma se ha encontrado asociada con pobre sobrevida y muerte por falla de multiples organos y sepsis.

ICTERICIA DURANTE EL EMBARAZO

La prevalencia de la colestasis intrahepática del embarazo es variable, ocurre en el tercer trimestre y se considera que existe una alteración en los mecanismos de transporte canalicular o basolateral del hepatocito. Generalmente se asocia a ictericia en solo 10-15%, el síntoma predominante es el prurito el cual desaparece posterior al parto. Las transaminasas pueden estar elevadas hasta 10 veces y la GGT se eleva en el 50% de los pacientes. El hígado graso se puede acompañar de ictericia, nauseas, dolor abdominal e incluso encefalopatía; la presentación mas común es el Síndrome de Hellp, requiriendo evacuación uterina inmediata.

OBSTRUCCIÓN DE LAS VíAS BILIARES

La coledocolitiasis es la causa más común de obstrucción biliar e hiperbilirrubinemia. Los cálculos migran desde el conducto cístico a la vía biliar común, pueden alojarse en la ampolla de Vater produciendo pancreatitis y colangitis e incluso sepsis, el paciente puede presentarse como una colecistitis (dolor abdominal en el cuadrante superior derecho, fiebre e ictericia) y colelitiasis. En pacientes ancianos, cerca del 20% de los casos se presentan de esta forma^(11,12). Las estenosis benignas son comúnmente vistas posterior a la colecistectomía por laparoscopia o abierta con una frecuencia de 0.2 a 0.5% respectivamente⁽¹³⁾. Se puede presentar la retención de cálculos en la vía biliar, ligadura o sección del colédoco, fuga del muñón del cístico y estenosis de la anastomosis en aquellos pacientes con hepaticoyeyunoanastomías o pancreaticoduodenostomías.

La enfermedad de Caroli y atresia de vías biliares son otras condiciones que causan obstrucción de las vías biliares. Es importante mencionar la Colangitis Esclerosante Primaria (CEP) caracterizada por estrecheces focales y segmentarias de tipo inflamatorio de los conductos biliares, usualmente progresiva, caracterizada por fiebre recurrente, ictericia y dolor abdominal; junto a la Cirrosis Biliar Primaria (CBP) representan las 2 causas de enfermedad hepática colestásica crónica mas frecuente, afecta a hombres predominantemente (67%) y el diagnostico se realiza alrededor de los 40 años de edad⁽¹⁴⁾. La Colangiopatía por VIH puede ocasionalmente presentarse con ictericia, así como la evidenciada posterior a lesiones quirúrgicas, neopla sias como el Ca de páncreas y compresiones extrínsecas vasculares como aneurismas y cavernomatosis de la porta. El colangiocarcinoma comprende menos del 10% de los tumores malignos hepáticos y puede originarse de ductos intra o extrahepáticos, el 67% ocurre a nivel de la bifurcación y es referido como tumor de Klatskin, la incidencia es de 0.01-.2% y su resección quirúrgica es difícil, ciertas condiciones como las antes mencionadas incrementan el riesgo de desarrollarlo⁽¹⁵⁾.

DIAGNÓSTICO DEL PACIENTE CON ICTERICIA

El interrogatorio y examen físico del paciente son los que nos permiten la orientación inicial. Síntomas como anorexia, mialgias, fiebre, escalofríos, dolor abdominal pueden sugerir hepatitis, colangitis. Determinar la ingesta de toxinas, medicamentos, antecedentes quirúrgicos o familiares permitirán, en conjunto con pruebas de laboratorio, caracterizar la ictericia e iniciar la terapéutica adecuada en un 75% de los casos. La determinación en pruebas de laboratorio de bilirrubina total y fraccionada, fosfatas alcalina, aminotransferasas y tiempo de protrombina son esenciales en la orientación diagnostica.

Los estudios de imagen como el ecosonograma abdominal, cuya sensibilidad y especificidad varía de 55-95%. Siendo un método no invasivo, poco costoso, portátil nos permite determinar el calibre de las vías biliares extrahepáticas, la presencia de LOE, bilomas o cálculos. La TAC de abdomen permite medir lesiones tan pequeñas como de 5 mm, no es tan preciso como la ecografía en colelitiasis, es más costoso. La CPRE permite la visualización directa del árbol biliar y conductos pancreáticos, es invasiva y su sensibilidad y especificidad van del 90-100%, permite la toma de biopsia y material citológico para estudio, siendo terapéutica en muchas oportunidades permitiendo la descompresión ductal y restauración del flujo biliar. La Colangioresonancia permite un claro delineamiento del árbol biliar sin requerir el uso de contraste, es menos invasiva que la CPRE y de gran utilidad en el diagnostico de patología biliar^(12,16).

OPCIONES TERAPÉUTICAS

Actualmente es posible evaluar más precisamente el paciente que presente hiperbilirrubinemia. Esta estrategia puede ser aplicada a la evaluación de infantes con ictericia persistente. Las primeras pruebas deben ser realizadas para detectar causas de colestasis neonatal, sepsis, infecciones virales congénitas, deficiencia de -1 antitripsina, fibrosis quística, galactosemia, tirosinemia y desórdenes endocrinos. Usando la combinación de síntomas clínicos, niveles de bilirrubina, GGT, biopsia hepática es posible diferenciar los tipos de colestasis para un acercamiento diagnóstico y terapéutico adecuado⁽¹⁷⁾.

En los pacientes con obstrucción biliar el enfoque terapéutico incluye la esfínterotomía, dilatación con balón y colocación de stents, el abordaje radiológico terapéutico o la alternativa quirúrgica dependerá de la localización y etiología de la lesión. El tratamiento de la etiología subyacente en el caso de las enfermedades hepáticas colestásicas es la elección. La terapia de soporte en casos de ictericia no obstructiva es esencial como en sepsis o NPT, en el manejo de toxicidad por medicamentos, hemólisis, reabsorción de hematomas, el esfuerzo debe enfocarse en mantener la estabilidad hemodinámica con adecuado fluido EV, antibioticoterapia apropiada y detener la injuria.

En el manejo de prurito y de los marcadores bioquímicos se han usado resinas fijadoras de ácidos biliares como la colestiramina, la dosis es de 4 gr/día preferiblemente antes del desayuno incrementando hasta 16 gr si es necesario, la mejoría es observada de 2-4 días de iniciados la terapia. El URSO ha mostrado retardo en la progresión de CBP. La rifampicina ha demostrado mejoría del prurito y debe ser considerada como droga de tercera línea, la dosis es de 150 mg dos o tres veces al día⁽¹⁸⁾. La rifampicina puede actuar por inducción de la hidroxilación de ácidos biliares hidrofobitos disminuyendo su citotoxicidad. El URSO estimula la expresión de transportadores para la salida de ácidos biliares a nivel canalicular y basolateral; y ambos estimulando la trascripción de un grupo de genes en una forma complementaria con el resultado de una disminución de la entrada de los ácidos biliares y un incremento en la excreción⁽¹⁹⁾.

Los antagonistas opiodes han mostrado ser beneficiosos en el tratamiento del prurito, la naloxona es altamente efectiva pero su administración es EV, la natrelxona de administración oral ha causado mejoría en la mitad de los pacientes en estudios clinicos, sin embargo presenta eventos adversos y su uso no esta aprobado^(20,21).

A FUTURO

La aplicación de tecnologías emergentes como chips de resecuenciación genética pueden facilitar la incorporación del análisis del genotipo dentro del algoritmo diagnóstico, así como, el uso de activadores de receptores nucleares de hormonas que puedan restablecer parcialmente la homeostasis de la secreción biliar, prevenir la colestasis y disminuir la injuria por ácidos biliares^(22,23). Los avances moleculares ahora se pueden trasladar al diagnóstico y tratamiento de colestasis. Aun hay mucho trabajo por realizar. La identificación de defectos genéticos que son la base de enfermedades hepáticas específicas es el primer paso en la determinación de la fisiopatología de las enfermedades, los biomarcadores pueden estar disponibles prontamente. La emergencia de una medicina personalizada y predictiva, significa el diagnóstico, prevención y aplicación de algoritmos adecuados a pacientes con hiperbilirrubinemia y colestasis para un tratamiento certero que lleve a una buena calidad de vida.

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