Aspectos inmunogenéticos del autismo. Revisión.

Tatiana Pardo-Govea y Ernesto Solís-Áñez.

Unidad de Genética Médica, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.

Resumen. El autismo es un trastorno profundo o generalizado del desarrollo que afecta aproximadamente a cinco de cada diez mil niños a nivel mundial (5/10.000). En Maracaibo la incidencia es de 1,1/1000, con una relación por sexo masculino/femenino de 4:1. El trastorno autista es definido completamente con base en el deterioro de tres áreas: 1) Deterioro en la interacción social, 2) Deterioro en la comunicación y 3) Comportamiento estereotipado y repetitivo. El autismo es un trastorno con un gran componente genético y dentro de los modelos de herencia propuestos se encuentra la herencia oligogénica. Una de las estrategias utilizadas para la identificación de genes candidatos de susceptibilidad al autismo consiste en la utilización de endofenotipos, dentro de los cuales se encuentran la alteración cuantitativa y cualitativa de determinados componentes del sistema inmunitario, de igual forma se ha evidenciado una hipersensibilidad a grupos específicos de alimentos como la caseína y el gluten, todo lo cual ha llevado a la postulación de teorías inmunogenéticas en el autismo donde se implican principalmente los genes del complejo principal de histocompatibilidad. Aunque no se ha confirmado que los factores inmunogenéticos intervienen en la etiopatogénesis de los trastornos del comportamiento, como el autismo, diversos estudios han demostrado la influencia del complejo Antígeno Leucocitario Humano (siglas en inglés HLA) HLA DR4, DR13, DR11 y A2, entre otros genes, en el estatus clínico, riesgo y respuesta terapéutica de algunos desórdenes psiquiátricos. La escasa literatura existente demanda un mayor número de estudios relacionados con diferentes grupos étnicos y la participación del HLA; así como la importancia de este complejo en la patogénesis de enfermedades psiquiátricas.

Palabras clave: Autismo, antígeno leucocitario humano, genes candidatos, inmunogenética.

Immunogenetic aspects of autism. Review.

Abstract. Autism is a generalized or pervasive developmental disorder that affects about five in ten thousand children worldwide (5/10.000). In Maracaibo the incidence is 1.1/1000, with a ratio of male/female, 4:1. The autistic disorder is defined entirely based on the impairment in three areas: 1) Impairment of social interaction, 2) Impairment in communication and 3) Stereotyped and repetitive behavior. Autism is a disorder with a large genetic component and a oligogenic inheritance model has been proposed. Quantitative and qualitative disturbances of certain components of the immune system in patients with autism have been used as endophenotype, one of the strategies used to identify candidate genes for susceptibility to autism. On the other hand the hypersensitivity to specific groups of foods such as casein and gluten has become clear, which has led to the postulation of immunogenetics theories in autism, which mainly involve genes of the histocompatibility major complex. Although it has not been confirmed that immunogenetics factors could be involved in the etiopathogenesis of autism, several studies have shown the influence of the complex Human Leucocyte Antigen (HLA) HLA DR4, DR13, DR11, A2 and others genes in the clinical status, risk and therapeutic response of some psychiatric disorders. The lack of literature demands a greater number of studies related to different ethnic groups and the participation of HLA, as well as the importance of this complex in the pathogenesis of psychiatric illness.

Key words: Autism, HLA, candidates genes, immunogenetic.

Recibido: 06-10-2008. Aceptado: 30-04-2009.

INTRODUCCIÓN

El autismo es un trastorno profundo del desarrollo que afecta aproximadamente a cinco de cada diez mil niños a nivel mundial (5/10.000) con una relación por sexo masculino/femenino de 4:1(1), siendo en el Municipio Maracaibo, estado Zulia, Venezuela la prevalencia aproximada de 1,1/1000 (2). Kanner en 1943, fue el primero en describir las principales características del autismo como una incapacidad para relacionarse con las personas y desenvolverse en situaciones diversas de una forma normal, presencia de movimientos estereotipados, potencial cognitivo normal y una excelente memorización por repetición (3).

El trastorno autista es definido completamente con base en el deterioro de tres áreas: 1) Deterioro en la interacción social, 2) Deterioro en la comunicación y 3) Comportamiento estereotipado y repetitivo (4).

Los criterios diagnósticos estándares compilados por el Manual de Enfermedades Psiquiátricas de la Asociación Americana de Psiquiatría, son la referencia diagnóstica primaria utilizada en los Estados Unidos (5). Se pueden emplear además otros tipos de instrumentos como las escalas estructuradas de evaluación psicológica. Una de las más comúnmente utilizadas es el CARS (Childhood Autism Rating Scale) (6).

Las causas de autismo pueden ser divididas en idiopáticas, que comprenden la mayoría de los casos (90-95%), y secundarias (5-10%), dentro de las cuales están algunos agentes ambientales, anomalías cromosómicas y enfermedades monogénicas que pueden ser identificadas (4).

El autismo es un trastorno con un gran componente genético y dentro de los modelos de herencia propuestos para él, se encuentra la herencia oligogénica, lo que implica la participación de diferentes genes en uno o varios loci cromosómicos (7). Estudios familiares y en gemelos han hecho evidente la predisposición genética al autismo, con una heredabilidad del 90% calculada a partir de estudios de gemelos (7), siendo más frecuente en familias con un probando autista, y la prevalencia de la enfermedad entre hermanos aumenta a un 5%, lo que es varias veces superior a la prevalencia general en la población (8-10).

Se han asociado como causas secundarias de autismo algunos factores ambientales como la exposición intrauterina a los virus de la rubéola; citomegalovirus, al ácido valproico y/o talidomida (11), aunque no está claro si aquellos que desarrollan el autismo después de tal exposición tienen también una predisposición genética (4); asimismo se han asociado enfermedades monogénicas, tales como el síndrome de X frágil (12), el síndrome de Down, el Síndrome de Rett (13), la Esclerosis Tuberosa (14), el Síndrome de Sotos, la Neurofibromatosis tipo I, el Síndrome de Joubert, el Síndrome de Angelman, la fenilcetonuria y la histidinemia, entre otros (13, 15).

Las causas del autismo son aún desconocidas, pero existe evidencia sustancial que apoya la participación de factores genéticos. Tradicionalmente la primera aproximación para identificar genes de susceptibilidad en enfermedades complejas han sido los estudios de ligamiento, muchos de los cuales aplicados en el autismo han implicado a casi cada uno de los cromosomas, sin embargo aunque ninguna región ha sido consistentemente replicada, algunos loci han sido identificados por múltiples estudios incluyendo las regiones 2q, 7q, 15q y 17q (16-20).

Aunque el análisis de ligamiento es un método poderoso para detectar alelos raros de enfermedad, las enfermedades complejas son probablemente causadas por la combinación de alelos raros y variantes comunes que confieren solo un riesgo modesto para desarrollar la enfermedad por lo que el análisis de asociación tendría más poder. En este contexto, los estudios de asociación basados en familias han involucrado a varios genes candidatos como el gen del transportador de serotonina (17q) (47), al del receptor de glutamato (6q) (21), al de la enzima glutamato decarboxilasa (2q) (22), al gen del transportador aspartato/glutamato (2q) (23), y genes que codifican proteínas claves en la diferenciación, desarrollo y crecimiento temprano neuronal así como en los procesos de sinaptogénesis, como el gen de la reelina (7q) (24), de las neurexinas 1-2 y 3 (2q,11q y 14q, respectivamente),de las neuroliginas 2, 3 y 4 (17q,Xq y Xp, respectivamente) (25, 26), de la subunidad beta 3 del receptor Gaba-A (GABRB3) (27, 28), y más recientemente el protooncogene MET (7q) (29) y de la proteina SH3 con multiples dominios repetidos de ankirina SHANK3 (22q) (30), entre otros.

Otras de las estrategias más recientemente utilizadas es la identificación de variaciones en el número de copias (del inglés, copy number variation, que no es más que la inserción o deleción de un fragmento relativamente grande de ADN >50 kb), donde se ha encontrado asociación entre el autismo y la deleción de las regiones 16p11 (31), 7q31 (32) y 20p13 (33).

A pesar de todos estos nuevos avances, los resultados contradictorios y los intentos fallidos de replicación abundan, no estando del todo claras las razones, que pudieran deberse a uno o a la combinación de varios factores, incluyendo tamaños muestrales muy pequeños, combinación de múltiples genes interactuando con efectos pequeños, heterogeneidad genética, empleo de muy pocos marcadores genéticos para abarcar adecuadamente el genoma y a la propia heterogeneidad fenotípica del trastorno autista, todo lo cual hace que sea más difícil establecer la correcta relación genotipo-fenotipo en este tipo de trastornos complejos, por lo que recientemente ha surgido el interés de identificar endofenotipos en autismo. Los endofenotipos se refieren a fenotipos que reflejen procesos o mecanismos subyacentes y que pueden aproximarse a una herencia mendeliana, pudiendo ser más fáciles de detectar por los métodos de ligamiento convencionales, obteniendo así resultados replicables por diferentes grupos de investigación (34). Uno de estos endofenotipos que ha emergido de forma interesante son las alteraciones cuantitativas y cualitativas de determinados componentes del sistema inmunitario en pacientes con autismo, así como la hipersensibilidad a grupos específicos de alimentos que contienen caseína y/o gluten, todo lo cual ha llevado a la postulación de teorías inmunológicas en el autismo donde se implican principalmente los genes del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, del inglés Major histocompatibilty complex) (35).

En vista de la escasez de trabajos relacionados con el tema y gracias al avance en el área de la inmunogenética, este artículo tiene como objetivo revisar la posible asociación entre el autismo y genes implicados en la respuesta inmunitaria, tales como los genes HLA.

ASPECTOS INMUNOLÓGICOS DEL AUTISMO

Se ha evidenciado la asociación entre el Trastorno del Espectro Autista (TEA) y la alteración de la respuesta inmunitaria. Un estudio reportó que 5 de 13 niños con autismo que no tuvieron títulos detectables de anticuerpos para rubéola posterior a la rutina de vacunación, presentaron una respuesta disminuida a la estimulación mitogénica de las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) cuando se compararon con sujetos control (36, 37).

Por otra parte, han sido reportadas anormalidades relacionadas con la respuesta inmunitaria innata en niños con TEA. Se han encontrado niveles elevados del antagonista del receptor de interleucina 1 (IL-1RA), que indica un incremento de de la respuesta celular del linaje monocito-macrófago (37, 38). Estudios han revelado niveles elevados de citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral (TNF-a) e interleucina 1 b (IL-1 b) por CMSP de niños autistas con TEA, con y sin estimulación con lipopolisacáridos (LPS), estimulante para células del linaje monocítico-macrofágico (37-39).

En cuanto a la respuesta humoral, se ha encontrado que los niños con TEA presentan niveles elevados de IgE, como evidencia de una respuesta de tipo alérgica (40), así como niveles séricos elevados de IgG (38) y presencia de autoanticuerpos contra elementos neuronales, que han sido interpretados como evidencias de una respuesta autoinmunitaria (41, 42).

Adicionalmente, en niños con TEA se han encontrado niveles elevados de las citocinas de TH1 y TH2. Singh y col. (42), reportaron niveles plasmáticos de citocinas TH1 (IL-12 e IFN-g en el sobrenadante de cultivos de sangre completa de niños con TEA. En contraste, empleando anticuerpos monoclonales, Gupta y col. (40), reportaron proporciones incrementadas de IL-4 que contenían células T CD4+ y CD8+, y un disminución en la proporción de subpoblaciones de células T IFN- g CD4+ e IL2 CD4+, IFN- g CD8+ e IL-2 CD8+ en niños TEA comparados con controles.

Por otro lado, se han reportado asociaciones entre TEA y trastornos inmunitarios familiares que incluyen un incremento en la prevalencia de desórdenes autoinmunitarios entre parientes de primer grado de los afectados (43, 44).

Sin embargo, la mayoría de los estudios realizados que relacionan el autismo con disfunción inmunitaria han basado el diagnóstico del trastorno sólo en criterios del DSM-IV (del inglés, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. American Psychiatric Association) y no han aplicado instrumentos estructurados como el ADOS (del inglés, autism diagnostic observation schedule) y el ADI-R (Autism Diagnostic Interview-Revised) y muchos de los mismos han sido contradictorios y no replicados, no habiendo suficiente consenso en los hallazgos inmunológicos reportados.

GENES CANDIDATOS DE SUSCEPTIBILIDAD AL AUTISMO INVOLUCRADOS EN LA RESPUESTA INMUNITARIA

La asociación de alelos del antígeno leucocitario humano (HLA) con autismo ha sido el objeto de múltiples estudios publicados por diferentes grupos de investigación (45, 46).

El MHC es el sistema más polimórfico que se conoce y se ubica en el brazo corto del cromosoma 6, región q21.3. Este sistema ha permanecido a través de la evolución y se caracteriza porque sus loci se asocian unos con otros preferencialmente, que es lo que se conoce como desequilibrio de ligamiento; además se expresa de forma codominante. Este sistema se divide en 3 regiones: Clase I, II y III (47, 48) (Fig. 1).

En la región de clase I, se encuentran los genes clásicos que codifican para los antígenos de HLA clase I (A, B y C). También se encuentran genes no clásicos que codifican otros antígenos de HLA clase I que se ven en células blásticas y progenitoras, como lo son los genes E, F, G y HFE y 12 pseudogenes, que se activan en momentos específicos de la vida y cuyos productos no se ven en sangre periférica. En esta región también se ubican los genes de receptores olfatorios, que codifican productos relacionados con la percepción de olores, defensa en contra de patógenos y con la reproducción. En general los genes MHC clase I codifican glucoproteínas que se expresan en la superficie de casi todas las células nucleadas; la principal función de los productos del gen clase I es la presentación de antígenos peptídicos a células T CD8 principalmente (47, 48) (Fig. 1).

En cuanto a los genes ubicados en la región de clase II, en general codifican glicoproteínas que se expresan en células presentadoras de antígenos, donde muestran péptidos antigénicos procesados a los linfocitos T CD4 principalmente. En esta región se pueden encontrar genes clásicos que codifican para las cadenas alfa y beta de las moléculas de clase II como lo son: DP, DQ y DR. Además se encuentran microsatélites como D6S29, útiles para el seguimiento de trasplantes. Por otra parte encontramos genes no clásicos designados como DM y DO. Los genes DM codifican moléculas similares a las clase II que facilitan la carga de péptidos antigénicos dentro de las moléculas MHC-clase II (47, 48).

En la región de clase III del MHC se ubican genes relacionados con proteínas que desempeñan funciones inmunitarias, inclusive componentes del sistema de complemento y moléculas relacionadas con la inflamación (47, 48).

Estudios en gemelos han sugerido que en el autismo existe un componente genético importante (7). Sin embargo, los estudios genéticos no han identificado genes definitivos de susceptibilidad asociados al autismo, en parte debido a la gran heterogeneidad fenotípica, genética y probablemente alélica del trastorno. Se han descrito en algunos cromosomas regiones candidatas de susceptibilidad al autismo, como lo son el 2, 4, 6, 7, 10, 15, 16, 19 y X. Varios estudios han involucrado consistentemente al cromosoma 6, donde se encuentra localizado el HLA (45).

GENES DE LA REGIÓN HLA CLASES I Y II, Y SU RELACIÓN CON EL AUTISMO

Desde una perspectiva inmunogenética se ha encontrado asociación entre el autismo y genes de la región de HLA, en el cromosoma 6, para alelos específicos de HLA clase I y II, incluyendo una asociación significativa con múltiples haplotipos ancestrales y expandidos B44-C30-DR4 (45, 46). Torres y col. (45), realizaron un estudio en el cual incluyeron datos de 31 familias de Oregon, 34 de Utah, 38 familias del consorcio AGRE (Del inglés, Autism Genetic Resource Exchange), 45 hermanos ASD y 25 hermanos normales. Los probandos con TEA incluyeron 80 varones y 23 hembras. Los alelos para HLA fueron tipificados usando PCR-SSOP (Del inglés, Specific Sequence Oligonucleotide Primer) y ABDRDQ SSP (Del inglés, Specific Sequence Primer), para comparar técnicas. En este estudio se encontró asociación entre alelos DR4, DR13 y DR14 en niños autistas comparados con los controles. (DR4 con una P = 0,007 y DR13 y 14 con una P = 0,003) (49).

Investigadores en el área de inmunogenética se han avocado a demostrar la influencia del HLA en algunas enfermedades psiquiátricas, tales como esquizofrenia, enfermedad bipolar y autismo (50, 51). Se ha encontrado evidencia acerca de la asociación entre el autismo y genes ubicados en el cromosoma 6 (51), entre ellos los genes del HLA (49).

Se ha asociado además con el autismo un haplotipo extendido, que comprende entre otros, alelos de la región HLA-A, HLA-DR4 y HLA-C4B nulo (46, 52). Otro haplotipo extendido, compuesto por alelos en las regiones HLA-B44, HLA-SC30 y HLA-DR4, ha sido también asociado con autismo, acompañados los alelos HLA-DRB1* 0401, HLA-DRB1*0404, HLA-DRB1*0701 y HLA-DRB1*0101(46, 49,53).

Un estudio realizado en 90 familias, con al menos un miembro autista, no mostró asociación entre el autismo y el HLA. Sin embargo, se ha encontrado una frecuencia incrementada de los alelos HLA-A2 y HLA-DR11 en forma individual o formando un haplotipo cuando se comparan pacientes autistas con individuos controles (52).

Torres y col. en 2006 (49), realizaron un estudio donde incluyeron 129 familias con probandos autistas, las muestras fueron obtenidas del proyecto de autismo de Utah (N=53), de la Universidad de Oregon (N=32) y del intercambio de fuentes genéticas del autismo de origen caucásico (AGRE) (N=44 probandos y 24 hermanos con autismo) y se compararon con 265 sujetos control de origen caucásico que forman parte del NMDP (Programa nacional de donantes de médula ósea). Las muestras fueron tipificadas para loci de HLA, empleando SSP-PCR para (HLA-A, B, DR y DQ). Se obtuvo una frecuencia elevada para el alelo HLA-A2 en autistas, con una frecuencia del 39% (P= 0,00022) comparado con los controles (28,3%), mientras que la prueba de desequilibrio de transmisión del alelo A2 reveló una frecuencia de incrementada en la herencia de este alelo en niños autistas (P=0,033) (45).

Resultados similares fueron observados por Cao y col. (54), quienes trabajaron con 270.000 individuos de la base de datos del NMDP y reportaron una frecuencia del 28,7% para dicho alelo de clase 1 en individuos control. Además se encontraron frecuencias haplotípicas incrementadas para A2-B44 y A2-B51 en individuos autistas; sin embargo, luego de la corrección para comparaciones múltiples, las diferencias no fueron significativas (55).

La asociación de alelos de HLA-A2 con autismo sugiere su participación en la etiología de este trastorno. Se discute el papel de la asociación de HLA-A2 en la presentación de antígenos microbianos dentro del sistema nervioso central y/o el establecimiento de circuitos neuronales y sinápticos en el desarrollo del cerebro (49).

Ferrante y col. al estudiar 8 niños autistas y 37 controles sanos encontraron una asociación significativa entre el haplotipo de HLA A2-DR11 y el autismo. Todos los individuos fueron tipificados por SSP-PCR para HLA- A, B, C, DRB1 y DQB1, y encontraron frecuencias haplotípicas incrementadas para HLA-A2-DR11 en niños autistas (67%) en comparación con los controles (34%). En este estudio no se encontraron diferencias relacionadas con la distribución del haplotipo HLA- B44 y DR4, los cuales habían sido sugeridos como posible genes candidatos de susceptibilidad para desarrollar autismo (46, 52).

Todos estos resultados sugieren el efecto sinérgico de factores genéticos e inmunológicos que llevarían a la activación de posibles factores patogénicos o agravantes en el autismo.

OTROS GENES CANDIDATOS RELACIONADOS CON LA RESPUESTA INMUNITARIA Y/O HLA

Otros genes implicados en la respuesta inmunitaria son los genes C2 o Complement Component 2, LTA (Siglas en inglés, Lymphotoxin-alpha y Beta a y b) y NFKB1B (Siglas en inglés, Nuclear Factor of Kappa Light Polipeptide Gene Enhancer in B Cells Inhibitor Epsilon) y el TNF (Siglas en inglés, Tumor Necrosis Factor) localizados en la misma región del HLA (6p21.3) (56).

En un estudio realizado por Posthuma y col. (57), utilizando la inteligencia como un rasgo cuantitativo en 634 pares de hermanos normales, se evidenció ligamiento en las región cromosómica 2q24.31-2q31.1, con un valor de LOD score (Siglas en inglés LOD score, puntuación del logaritmo de las probabilidades. Un LOD score de 3,0 se acepta como prueba de ligamiento, sin embargo en enfermedades complejas un LOD mayor a 0,5 es considerado como sugestivo, dado que equivale a una P < 0,05 ) de 4,42, y para la región 6p25.3-22.3 un LOD score de 3,6, en trastornos que se acompañan con deterioro cognitivo como el autismo y la esquizofrenia. Particularmente en la región 6p2 se han descrito genes implicados en la habilidad cognitiva como el gen ALDH5A1 (Siglas en inglés, Aldehyde Dehydrogenase 5 Family, Member A1) y con discapacidades en la lectura; además del gen DTNBP1 (del inglés Dystrobrevin-Binding Protein 1), que es un gen de susceptibilidad para el que existen más evidencias en la esquizofrenia; así como el gen NRN1 (Siglas en inglés, Neuritin 1) que está involucrado en procesos de memoria y neurogénesis, se encuentran coincidencialmente muy cercanos a los genes del HLA en el cromosoma 6p (57).

Hansen y Eriksen (58), encontraron ligamiento de HLA y GLO1 (del inglés Glyoxalase I) con un LOD score de 14.6, lo que pudiera sugerir que genes en la región del HLA o muy cercanos a ella pudieran estar involucrados en la etiología del autismo como fue sugerido posteriormente por el estudio de Junaid y col. en el 2004 (59), cuando propusieron que la homocigosidad para el alelo glu111 disminuía la actividad de esta enzima en cerebros de autistas lo que pudiera resultar en la acumulación del metilglioxalato, y la consiguiente neurotoxicidad durante el desarrollo.

Se ha postulado otro gen candidato, el IL13RA2 o Interleukin 13 Receptor, Alpha-2, ampliamente implicado en procesos de hipersensibilidad (60, 61). Como se ha comentado anteriormente, existe un subgrupo de autistas que desarrollan reacciones de hipersensibilidad a la caseína y al gluten, lo cual ha llevado a proponer teorías que asocian estas alteraciones al fenotipo autista, desde el punto de vista etiopatogénico (35). El gen IL13RA3 está localizado en el cromosoma Xq13.1-q28, donde se han descrito ligamiento con LOD score mayor a 2 y alteraciones citogenéticas (60, 61); por lo que han sido postulados otros genes candidato como los genes de las neuroliguinas 3 y 4 (NLGN3 o Neuroligin 3) (25).

Estudios de Campbell y col. (29), reportaron una asociación genética significativa entre el autismo y el alelo C de la región promotora del gen MET, confiriendo el genotipo CC un riesgo relativo de 2,27 para el diagnóstico de autismo, mientras que el estudio funcional demostró una disminución de la actividad del promotor con alteración en la unión de factores de transcripción específicos. Este gen de la familia tirosina quinasa que codifica una proteína que activa una cascada de señales intracelulares que resultan en un incremento en la proliferación, motilidad, diferenciación de los procesos de crecimiento y supervivencia, ha sido implicado en el desarrollo neocortical y cerebelar, la función del sistema inmunitario y reparación grastroinstestinal (62).

HACIA LA TEORÍA INMUNOGENÉTICA DEL AUTISMO

La evidencia inmunológica actual, sugiere que existen alteraciones en la respuesta inmunitaria de sujetos con trastornos del comportamiento, acompañadas de un desbalance en el patrón de secreción TH1 y TH2 por parte de los linfocitos T CD4+, a predominio de citocinas TH2 (63, 64).

Como modelo de trastornos del comportamiento, quizás uno de los mejores documentados es la esquizofrenia, en la cual pueden existir anormalidades en la expresión de citocinas y factores de crecimiento, medidos en sangre, líquido cefalorraquídeo y cerebro post-mortem. Muchas de las alteraciones moleculares observadas en el cerebro del esquizofrénico, son consistentes con anormalidades en la regulación de citocinas y factores de crecimiento, especialmente durante el desarrollo cerebral (63, 65).

A pesar de que no está clara la relación genotipo-fenotipo en la esquizofrenia, en cuanto a que no se han podido replicar los resultados de este estudio en diversas poblaciones, las citocinas encontradas tienen el potencial de apoyar el hecho de que existe una predisposición genética que aunado a factores ambientales, pudiera explicar la aparición de la esquizofrenia.

Por otra parte, estudios en ratones “knock out” para citocinas, anticuerpos anticitocinas y antagonistas, han mostrado que la IL-6, IFN-g, el Factor de crecimiento transformante alfa (TGF a) y la IL1a participan en los cambios de temperatura, anorexia, letargia e inflamación pulmonar que acompañan a la infección por influenza. En cultivos celulares se ha demostrado que miembros de muchas familias de citocinas, incluidas las citocinas neuropoyéticas como la IL-6, pueden tener efectos directos en el desarrollo de la neurona y la glía. Tales efectos incluyen cambios en la proliferación, supervivencia, muerte, regeneración de las dendritas y expresión génica (66). Este modelo animal permite identificar si los genes estudiados son capaces de modificar la susceptibilidad a la enfermedad o son debidos a la sumatoria de otros factores para que aparezca la misma (63).

Todos estos datos sugieren la posibilidad de una teoría Inmunogenética que pueda reunir las evidencias relacionadas con las alteraciones del sistema inmunitario, los genes candidatos de susceptibilidad, relacionados con este sistema y su impacto en el neurodesarrollo.

Aunque no se ha confirmado que los factores inmunogenéticos puedan intervenir en la etiopatogénesis de los trastornos del comportamiento, como el autismo, diversos estudios demuestran la influencia del complejo HLA en el estatus clínico, riesgo y respuesta terapéutica de algunos desordenes psiquiátricos. Han sido reportadas asociaciones importantes como: Esquizofrenia y HLA-DRB1*0101 (67-69), autismo y HLA-DR4 (46, 52) y enfermedad bipolar con HLA-A10 y HLA-B27, (70); sin embargo el tipo y fuerza de asociación varía de acuerdo al grupo étnico, enfermedad y presentación clínica.

Es importante recordar que la presencia de un gen o alelo de HLA asociados con alguna enfermedad, no necesariamente significa que como consecuencia se desarrollará la misma. Sin embargo, la relación de HLA-A2 asociado a la susceptibilidad al autismo y su papel en la presentación de antígenos microbianos dentro del sistema nervioso central y/o el establecimiento de circuitos neuronales y sinápticos en el desarrollo del cerebro podría estar en relación a una disfunción inmunitaria ante la exposición intrauterina a ciertos agentes infecciosos relacionados con el autismo como el virus de la rubéola, el citomegalovirus u otros no estudiados aún, con la consecuente alteración de circuitos neuronales específicos.

Asimismo, la asociación del gen MET con autismo, el cual además de intervenir en la organización de las neuronas de la corteza cerebral y cerebelo, cumple funciones en el desarrollo y reparación del sistema digestivo (71), y la modulación de monocitos periféricos activados por células T y células dendríticas presentadoras de antígenos (72), habiendo disfunción de todos estos sistemas en el autismo, de forma que este gen provee mecanismos para la disfunción multiorgánica, comparada con algunas teorías que han propuesto que la disfunción aislada del sistema inmunitario o del gastrointestinal causaría disfunción cerebral y por tanto autismo (62). Además de que el rol de la señalización del gen MET en el desarrollo interneuronal constituiría un componente central de la hipótesis de cambios patofisiológicos GABAérgicos en el autismo (29) que aunado a otros genes de susceptibilidad como el gen GABRB3 (73), cambios epigenéticos y factores ambientales precipitarían la aparición del trastorno. Una actividad inmunitaria aberrante durante períodos críticos del desarrollo neuronal pudiera jugar potencialmente un papel en la disfunción neural característica del autismo (74).

La escasa literatura existente sobre los aspectos inmunogenéticos del autismo, demanda un mayor número de estudios relacionados con diferentes grupos étnicos y la participación del HLA; así como la importancia de este complejo y de otros genes relacionados directa o indirectamente con el sistema inmunitario en la patogénesis del Autismo.

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