Etiopatogenia del síndrome de ovario poliquístico

Dra. María Cristina Angelino de Blanco, Dr. Freddy Febres Balestrini, Dr. Rafael Molina Vilchez, Asistente: Dra. Maria Luisa Francis Santos

INTRODUCCIÓN

El síndrome de ovario poliqulstico (SOP) es la alteración endocrina más frecuente en la mujer⁽¹⁾. Se presenta entre el 4 % y el 8 % de las mujeres en etapa reproductiva, y se encuentra en más del 30 % de las mujeres con amenorrea secundaria, 75 % con oligomenorrea y 90 % de las mujeres con hirsutismo⁽²⁾.

TENDENCIA FAMILIAR

Es mucho más frecuente en familiares de pacientes con SOP que en la población general. De 93 pacientes con SOP, 35 % de las madres premenopáusicas y 40 % de las hermanas estaban afectadas, lo cual es significativamente mayor que el 4 % y el 8 % observado en la población general⁽³⁾. En otro estudio, el 22 % de las hermanas de 80 pacientes estudiadas tenían el síndrome y un 24 % adicional de hermanas, tenia hiperandrogenismo con menstruaciones normales⁽⁴⁾. Los hermanos de las las pacientes han mostrado tendencia a la calvicie y niveles elevados de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S), hormona de predominio suprarrenal⁽⁵⁾. La resistencia a la insulina (Rl) es también una condición familiar, 69 % de los hermanos de pacientes con SOP tienen hiperinsulinemia⁽⁶⁾, lo cual sugiere una disfunción genética de las células β y de los tejidos periféricos⁽⁷⁾.

La transmisión hereditaria más común parece deberse a un patrón genético regulatorio dominante con penetración incompleta. Se ha sugerido que la amplia heterogeneidad fenotípica observada en mujeres con SOP. incluso dentro de una misma familia, se debe a que éste es un síndrome metabólico complejo, multifactorial, producido por la interacción de variantes genómicas predisponentes y protectoras. las cuales son influidas y expresadas por múltiples factores ambientales.

GENES CANDIDATOS

Se está haciendo un gran esfuerzo para identificar los genes que pueden influir en las diferentes expresiones del SOP(8). La influencia genética parece ser. principalmente, expresada en 4 áreas: 1 ) Biosíntesis y acción de esteroides, 2) Acción de gonadotropinas. 3) Regulación del metabolismo energético y del peso. 4) Acción de la insulina.

Recientemente, se han involucrado también genes relacionados con enfermedad cardiovascular. inflamación crónica, hipercoagulabilidad sanguinea y presión arterial. Sin embargo, no todos estos estudios han sido lo suficientemente consistentes.

La etiopatogenía de este desorden no ha sido esclarecida completamente, por lo cual, se han propuesto ciertas teorías:

ALTERACIONES NEUROENDOCRINAS

Las mujeres con SOP tienen un aumento de la frecuencia y la amplitud de pulsos de LH, con un incremento tanto en su bioactividad como en su producción diaria, similar a lo observado en la fase preovulatoria del ciclo menstrual normal. Esta alteración secretoria de LH en mujeres con SOP es consecuencia de un incremento anormal de la frecuencia de pulsos de GnRH por el generador de pulsos hipotalámico. Este incremento de la frecuencia de GnRH favorece una mayor producción hipofisaria de LH sobre FSH. El desbalance a favor de un aumento de LH estimula la producción ovárica de andró-genos por la teca y el estroma glandular^(9,10) por estimular las enzimas intraováricas involucradas en la producción de testosterona y sus precursores. La anormalidad resultante de la esteroidogénesis ovárica influye en el generador de pulsos, lo que condiciona un patrón acelerado en la secreción de GnRH y un aumento de la secreción de LH sobre FSH. lo cual, crea un círculo vicioso que perpetúa el hiperandro-genismo ovárico y. por tanto, la anovulación y las demás manifestaciones clínicas de este síndrome. Estudios en niñas con historia familiar de SOP. al entrar a la pubertad, sugieren que la secreción alterada de GnRH puede ser un defecto primario por el cual, el patrón pulsátil puberal normal de LH de inicio durante la noche se presenta desde las horas de la tarde, lo que indica con ello, una disrupción temprana del generador de pulsos hipotalámicos^(11,12).

Durante la fase lútea del ciclo menstrual normal, el incremento de la progesterona y estradiol produce un enlentecimiento fisiológico del patrón pulsátil de GnRH y, por tanto, de LH. Este enlentecimiento no se produce en pacientes con SOP, probablemente debido a una disminución de la sensibilidad hipotálamo-hipofisaria a la progesterona⁽¹³⁾. Esta insensibilidad hipotalámica parece estar mediada por los andrógenos circulantes y es restituida por el uso de antiandrógenos como la flutamida⁽¹⁴⁾. Se ha postulado que estas alteraciones neuro-endocrinas, se relacionan con una disminución del tono dopaminérgico⁽¹⁵⁾; de hecho, aproximadamente el 17 % de pacientes con SOP, muestran una hiperprolactinemia moderada. Sin embargo, el uso de agonistas dopaminérgicos no mejora las alteraciones neuroendocrinas del SOP.

Hasta el momento, no se ha identificado en forma clara un defecto primario hipotalámico que explique las anormalidades neuroendocrinas observadas en el SOP. Parece que estas alteraciones pudieran ser secundarias a un ambiente hormonal anormal. Se dice que la aromatización periférica de androstenediona determina un aumento crónico de la producción periférica de estrona. lo cual puede ser responsable del incremento de la LH observada en el SOP⁽¹⁶⁾. Sin embargo, la administración exógena de estrona o de bloqueantes de la aromatización como la testolactona. no reducen la frecuencia del pulso de LH ni su incrementada secreción basal.

Es posible que la hiperandrogenemia por si misma, tenga un papel importante en las manifestaciones neuroendocrinas del SOP Las niñas con adrenarquia precoz e hiperplasia adrenai congénita, presentan, en la etapa reproductiva, aumento de LH y mayor riesgo de desarrollar SOP(17,18). Esta hiperandrogeni-zación cerebral temprana pudiera disminuir la sensibilidad del generador de pulsos hipo-talámico a las hormonas esteroideas circulantes, lo que justifica, en parte, las manifestaciones neuroendocrinas. Por tanto, la exposición prenatal a un exceso de andrógenos durante la vida intrauterina, programa y diferencia los tejidos blanco en la etapa fetal⁽¹⁹⁾, lo cual implica que hay una ventana crítica durante el desarrollo fetal que puede modificar la susceptibilidad genética a presentar la enfermedad en la etapa reproductiva. Cualquier causa de hiperandroge-nismo fetal incrementa el riesgo de adrenarquia prematura⁽¹⁷⁾, obesidad⁽²⁰⁾, hiperinsulinismo⁽²¹⁾ y ovarios poliquísticos^(22,23).

Las manifestaciones clínicas del hiperandro-genismo en personas susceptibles genéticamente. pueden manifestarse y empeorar con cambios ambientales, como con el sobrepeso, la obesidad, el hiperinsulinismo, la vida sedentaria. la mala alimentación etc. También el control del sobrepeso, una buena alimentación y el incremento de la actividad física, parece ser el mejor tratamiento para revertir la expresión clínica y las complicaciones del SOP.

HIPERANDROGENISMO

El hiperandrogenismo y la anovulación crónica son características típicas del SOP. Las anormalidades intrínsecas de la esteroido-génesis ovárica son genéticamente controladas y parecen ser anormalidades primarias. Por estudios in vitro se demuestra, que generaciones de células cultivadas de la teca de mujeres con SOP. aun sin la influencia del medio hormonal, producen cantidades excesivas de andró-genos^(24,25). En vivo, también existe una respuesta esteroidogénica exagerada del ovario a la estimulación con gonadotropinas^(26,27). Al igual que la LH. la insulina estimula la producción de andrógenos en el ovario^(28,29) y la glándula suprarrenal, es decir, a través del estimulo de sus receptores propios o en combinación con LH en el ovario o ACTH en la suprarrenal ^(4,6); además, reduce la síntesis hepática de la proteína transportadora de hormonas esteroi-deas (SHBG). lo cual incrementa la fracción de andrógenos libres circulantes, especialmente, la testosterona libre, que es el andrógeno circulante de mayor actividad biológica.

Una observación importante es que los ovarios de las pacientes con SOP contienen de 2 a 3 veces el número normal de folículos antrales (2-5 mm)⁽²⁰⁾. Estos folículos, aparentemente. detienen su crecimiento y desarrollo cuando llegan a 4-7 mm de diámetro⁽³¹⁾, y aportan un número mayor de tecas esteroidogénica-mente activas en la producción de andrógenos ováricos. Probablemente, la mejoría clínica que se observa después de los 35 años, se deba a la disminución natural de la reserva y del número de folículos antrales.

A diferencia del hallazgo de Febres y col., en ovarios de ratas hipofisectomizadas. en el que demostraron un importante efecto atresiante de los andrógenos sobre los folículos antrales, especialmente, de la testosterona^(32,33), en ovarios de primates, el tratamiento con testosterona aumenta significativamente el número de folículos pre-antrales y antrales menores de 1 mm de diámetro, y promueve la proliferación de células de la granulosa y de la teca e inhibien la apoptosis^(34,35). Adicional-mente. la testosterona aumenta la respuesta folicular a la FSHH⁽³⁵⁾, estimula la biosíntesis de estrógenos e incrementa los receptores para los factores de crecimiento insulínico I y II (IGF I e IGF ll)⁽³⁴⁾. Todos estos estudios conducen a pensar que. en monos y humanos, los andró-genos no inducen atresia y más bien son tróficos sobre el desarrollo folicular en la etapa dependiente de hormonas.

Se ha observado que el paso limitante del ovario y la suprarrenal para la síntesis de hormonas esteroideas, es la conversión de colesterol a pregnenolona por la enzima clivadora de la cadena lateral del colesterol (P450scc) y la P450c17 con actividad de 17 α-hidroxilasa y 17-20 liasa. Una disregulación intrínseca del metabolismo esteroideo de la teca ha sido demostrada en pacientes con SOP; cultivos primarios de células tecales provenientes de ovarios poliquísticos producen más testosterona. dehidroepiandrosterona (DHEA), progesterona, 17α-hidroxiprogesterona y androstenediona que células tecales provenientes de ovarios normales, y doblan la capacidad esteroidogénica aun en múltiples generaciones de cultivos. Se ha demostrado que existe una mayor actividad de 3β-hidroxiesteroidedeshidrogenasa (Δ 5 a Δ 4 esteroides), 17α-hidroxilasa/17α-liasa en ovario y adrenal, disminución de CYP-19 (aromatasa) en células granulosas, incremento de 17β-hidroxiesteroidedeshidrogenasa tipo III (andros-tenediona. testosterona) y 5 α-reductasa (testosterona. dihidrotestosterona). Estudios con "Northern blot" han mostrado que CYP17 y CYP11A (P450 ARN mensajero de la enzima clivadora de la cadena lateral del colesterol) es también más abundante(36).

Las células granulosas de pacientes con SOP producen más inhibina A, la cual potencia la acción de la LH en cultivos de células tecales sobre la producción de andrógenos⁽³⁴⁾. La hormona antimülleriana (AMH). producida en mayor cantidad por células granulosas de ovarios poliquísticos también está relacionada por su acción paracrina sobre el hiperandroge-nismo ovárico⁽³⁴⁾ y, probablemente, interfiera con la aromatización de andrógenos inducida por FSH, lo que contribuye con la detención del desarrollo folicular observado en estas pacientes.

Se ha descrito adrenarquia exagerada en niñas con riesgo de SOP⁽¹⁷⁾. El hiperandroge-nismo de origen suprarrenal es un hallazgo común en mujeres con SOP. El origen de las alteraciones esteroidogénicas de la suprarrenal no está totalmente explicado: sin embargo, se ha encontrado una hiperactividad del P450-C17, al igual que en el tejido ovárico de mujeres con SOP⁽²⁵⁾. El aumento de IGF-1. insulina o ambos, amplifica la acción de la ACTH sobre el P450-C17. y potencia la biosíntesis de andró-genos⁽²⁶⁾. Factores extra-adrenales, como β-endorfinas. prolactina, hormona de crecimiento o factores intra-adrenales. como incremento del flujo sanguíneo y citocinas, pudieran ejercer control diferencial sobre la secreción de cortisol y andrógenos en la suprarrena⁽³⁷⁾. Un aumento en el aclaramiento del cortisol por hiperactividad de la 11β-hidroxi-esteroide-deshidrogenasa con disminución de éste e incremento de la cortisona, condicionaría un incremento de ACTH, con la mayor producción de andró- genos⁽³⁸⁾. El incremento de la 5 α-reductasa del cortisol podría tener un efecto similar.

HIPERINSULINISMO

La cuantificación de insulina, la relación glucosa/insulina en ayunas⁽³⁹⁾ el área bajo la curva de la insulina y glucosa durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral, la prueba rápida de tolerancia glucosada intravenosa con el uso del modelo mínimo de Bergman⁽⁴⁰⁾ y el clamp euglucémico hiperinsulinémico de De Fronzo⁽⁴¹⁾, evidencian una disminución significativa y sustancial de la sensibilidad periférica a la insulina en la mayoría de mujeres con SOP. Esta disminución de la sensibilidad de un 30 % a un 40 % es de una magnitud similar a la observada en la diabetes tipo 2 ⁽²¹⁾. Existe una elevada prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 en pacientes con SOP; constituyen un grupo de alto riesgo, 5-10 veces mayor que el de la población general. Por eso. se plantea que la intervención temprana puede prevenir la progresión definitiva hacia esa enfermedad. El sobrepeso y la obesidad, la distribución corporal de la grasa, la masa muscular, la falta de ejercicio y el tipo de alimentación, tienen un efecto independiente adicional sobre la sensibilidad a la insulina.

Muchas de estas pacientes pueden, además, mostrar un deterioro de la primera fase de la secreción de insulina durante la curva de tolerancia glucosada, la cual se relaciona con el grado de resistencia a esta hormona. La hiperinsulinemia asociada al SOP es el resultado de un aumento en la secreción de esta hormona y de una disminución en su aclaramiento secundario a una extracción hepática disminuida⁽⁴²⁾. Esta última, es consecuencia del incremento de la actividad lipoidica de la grasa intra-abdominal y la elevación de los ácidos grasos libres^(42,43).

Además, los ácidos grasos libres participan en la resistencia a la insulina en músculo e higado e interfieren también con la secreción pancreática de insulina por las células beta⁽⁴⁴⁾. Se ha postulado que el incremento de la lipólisis en la grasa visceral, se debe a una disregulación de estos adipocitos por un aumento selectivo en la función de un complejo formado por la proteincinasa A (PKA) y la lipasa sensible a hormona (HSL), y se observa un aumento de la lipólisis visceral inducido por catecolaminas mayor del doble, cuando se comparan con mujeres normales⁽⁴⁵⁾. Todo esto contribuye al aumento de riesgo cardiovascular, 3:1 en estas pacientes, como consecuencia de la disfunción endotelial. Los adipocitos de pacientes obesas y no obesas con SOP muestran una reducción significativa en la utilización de glucosa inducida por insulina tanto in vitro como in vivo, lo que altera la curva dosis respuesta en la estimulación del transporte de glucosa⁽⁴⁶⁾. Dunaif y colaboradores⁽⁴⁷⁾, encontraron en cultivo de fibroblastos y en músculo esquelético de mujeres con SOP que, a pesar de que el número y la afinidad por el receptor de insulina era normal, existía un defecto post receptor caracterizado por una excesiva autofosforilización de los residuos de serina de la subunidad beta del receptor de insulina en el 50% de los fibroblastos en cultivo, lo que altera la fosforilización normal de los residuos de tirosina de la subunidad beta y. por tanto, la actividad de la tirosincinasa. Este defecto también se pudo detectar in vivo.

Respuestas anormales a la insulina, en tejidos aislados de mujeres con SOP. sugieren la presencia de defectos celulares intrínsecos: nivel bajo del sustrato del receptor a la insulina I (IRS-1) asociado a la actividad del fosfatidil-inositol-3-cinasa (PI3K)^(9,21,48,49) y niveles elevados del sustrato del receptor a la insulina II (IRS-II) han sido observados en miocitos de mujeres con SOP. También en adipocitos, la captación de glucosa estimulada por la insulina es. relativamente, menor(21,22,49), con una sensibilidad deficiente a la insulina y una disminución de la cantidad de transportador de glucosa 4 (GLUT-4) por célula. Estos defectos parecen ser causados por la expresión anormal de genes que codifican la acción de la insulina en diferentes tejidos.

Como se indicó anteriormente, la insulina junto a la LH y otros factores juega importante papel en la fisiopatología del SOP Además, existe un número mayor de tecas funcionales y estas células sobre-expresan varias proteínas como: receptores a LH e insulina, receptores a lipoproteínas LDL y HDL. proteina reguladora de la esteroidogénesis aguda (STAR) y las enzimas clivadoras de la cadena lateral del colesterol (P450scc). 3 β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (3β-HSD) y citocromo P450-c17 (CYP-17). Todas estas moléculas contribuyen a hiperactividad androgénica de los ovarios. Es posible que la insulina pueda activar la esteroidogénesis por otras vías alternas(29,49), como la LH estimulando AMP cíclico que luego activa PI3K; por acción sobre la membrana celular e independientemente de la autofosforilización de la subunidad β de la tirosincinasa, por la vía de generación de inositolglicano como segundo mensajero, o por la vía la Protein Cinasa Mitogeno activada (MAPK). Esta última vía no ha sido validada.

Sobre las células de la granulosa, se ha sugerido que la LH es sinérgica con la hiper-insulinemia y contribuye con la anovulación crónica del SOP. Además, en ovarios poliquís-ticos, la insulina permite que la LH actúe prematuramente sobre las células granulosas de folículos menores de 8 mm; e induce una luteinización temprana, mientras que normalmente. la LH actúa sobre folículos mayores de 10 mm(50).

CONCLUSIONES

• En la etiopatogenia del SOP. hay factores genéticos, protectores y predisponentes, que se asocian a múltiples factores ambientales.

• Las alteraciones neuroendocrinas incluyen: A) Incremento de la amplitud y la frecuencia de generación de los pulsos hipofisarios de LH. y de la bioactividad de esta hormona; B) Disminución de la sensibilidad hipotálamo-hipofisaria a la LH. lo que. aparentemente, es debido al hiperandrogenismo.

• El hiperandrogenismo es la consecuencia de un mayor número de folículos antrales funcionales. con alteraciones intrínsecas en la actividad esteroidogénica y una sensibilidad aumentada a la LH. la insulina y el IGF-1, asociada, además, al incremento de la fracción libre de testosterona circulante, consecuencia de la disminución de la producción hepática de SHBG.

• La hiperinsulinemia es un factor primario en el síndrome, programado genéticamente, pero modificable por factores ambientales, que contribuye de forma clara con todo su espectro fisiopatológico.

• La influencia de los factores ambientales contribuye a la expresión clínica del síndrome. a pesar de las bases genéticas de éste.

• Es importante, la detección precoz del síndrome, para establecer intervenciones preventivas de complicaciones, como la diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular, hiperplasia y cáncer endometrial y, en embarazadas, el aumento en la tasa de abortos en el primer trimestre, de pre-eclampsia-eclampsia. diabetes gestacional, y restricción de crecimiento intrauterino.

• El módico debe informar a su paciente sobre el riesgo elevado de transmisión hereditaria para ella y sus familiares.

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