Inhibidores Específicos de COX-2: Riesgo para el Paciente Cardiópata?  

Prof. Esmeralda Salazar, Prof. Alejandra Orellana y Prof. Eva Pimentel

    El desarrollo de la Farmacología promueve la búsqueda de medicamentos cada vez más específicos que cumplan acciones más precisas, efectos más predecibles, menos reacciones adversas y más eficacia.

    Ocasionalmente, en la búsqueda de un medicamento más específico, se interfiere con mecanismos normales, con la consecuente producción de efectos adversos que ponen en tela de juicio la relación riesgo-beneficio. A este respecto, el desarrollo de agentes inhibidores de la ciclooxigenasa (ICOX) capaces de controlar el dolor e inflamación en el organismo humano representa uno de los mejores ejemplos.

    El proceso inflamatorio involucra una serie de acciones complejas, tales como: activación enzimática, liberación de mediadores bioquímicos, extravasación de líquidos, migración celular y reparación celular entre otros. Estas alteraciones obedecen a la importante participación de las prostaglandinas. Para la elaboración de estos mediadores bioquímicos es necesario que ocurra la activación de la fosfolipasa A2, la cual libera ácido araquidónico y con la participación de la ciclooxigenasa conlleva a la producción de sustancias denominadas prostanoides que incluyen: prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclinas. Las prostaglandinas se vinculan no sólo al proceso inflamatorio, sino que poseen una participación importante en la fisiopatología del dolor.

    Los avances recientes en las investigaciones sobre la COX han revelado que existen al menos dos formas isoméricas de esta enzima con características y funciones distintas: La ciclooxigenasa 1 (COX-1) y la ciclooxigenasa 2 (COX-2). La ciclooxigenasa 1, constitutiva,  es requerida para los procesos fisiológicos normales, tiene como efectos la producción de algunas prostaglandinas, principalmente en la mucosa gástrica, donde cumplen funciones de protección gastrointestinal, en el riñón y en las plaquetas, y puede ser inhibida por los AINEs convencionales. La producción de la ciclooxigenasa 2 es inducida por la inflamación y por cualquier tipo de estimulación mitogénica y se realiza principalmente en los macrófagos y células sinoviales. Esta enzima  participa en procesos fisiológicos naturales tales como la fertilidad, la ovulación, equilibrio hidroelectrolítico a escala renal, procesos resurtivos a escala ósea, cicatrización de la mucosa gastrointestinal y procesos del SNC, entre otros.

     La inhibición de la COX-2 es necesaria para ejercer cualquier actividad antiinflamatoria, mientras que la inhibición de la COX-1 está relacionada con los efectos colaterales, particularmente los gastrointestinales, renales y la actividad antiagregante plaquetaria de los antiinflamatorios no esteroideos convencionales (AINEs).

    Con base en que la COX-1 es una enzima citoprotectora y que la COX-2 se relaciona con los mecanismos del dolor, fiebre e inflamación, se desarrollaron los agentes inhibidores específicos de la COX-2 (ICOX-2), genéricamente coxibs, buscando mantener los efectos beneficiosos de la COX-1, entre dichos compuestos se cuentan: rofecoxib (Vioxx®), celecoxib (Celebrex®) y valdecoxib (Baxtre®). Estos inhibidores cumplen sus efectos antiinflamatorios y analgésicos con gran efectividad y con mejor perfil de seguridad gastrointestinal que los AINEs tradicionales, además de no interferir con la agregación plaquetaria, pero el hecho es que, en la actualidad se han reportado nuevas funciones de la ciclooxigenasa 2, lo que lleva a pensar que el uso de inhibidores específicos de esta enzima se traduzca en la aparición de otros efectos adversos. Esta situación constituye el origen de muchas de las controversias que se debaten actualmente y que intentan definir si el empleo de estos agentes representa un beneficio real para el paciente o si por el contrario, pondrá en riesgo alguno de sus procesos fisiológicos.

    Un aspecto relevante relacionado con el uso de inhibidores específicos de la COX-2 es el posible incremento del riesgo de trombosis en pacientes con predisposición a enfermedad protrombótica. Esto podría ocurrir por el efecto conjunto entre la inhibición de las prostaciclinas y de su acción vasodilatadora y el efecto vasoconstrictor y agregador plaquetario característico de los tromboxanos y de los leucotrienos cuya actividad no es inhibida por los citados fármacos. Debido a esta situación particular, el efecto tromboembólico resulta predominante, al dejar sin oposición el efecto trombógeno del tromboxano.

    El estudio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) realizado en el año 2000, evaluó la seguridad, en un ensayo clínico aleatorio, en un grupo de individuos con artritis reumatoidea, uno de los grupos recibió rofecoxib y al otro grupo se le indicó naproxeno. Los resultados evidenciaron una clara reducción del número de trastornos gastrointestinales en los sujetos que recibieron rofecoxib, pero el grupo que recibió naproxeno mostró un menor número de infartos del miocardio. Estos hallazgos dieron pié a la controversia de que los ICOX-2 pudieran aumentar el riesgo cardiovascular. En dicho estudio, se pudo mostrar cómo la diferencia ocurrió solamente en aquellos pacientes que tenían alto riesgo cardiovascular y por lo tanto clara indicación para aspirina. Al evaluar los pacientes sin indicación para aspirina no hubo ninguna diferencia en las tasas de infarto del miocardio entre quienes recibieron naproxeno y quienes recibieron rofecoxib.

    En relación al aumento del número de eventos tromboembólicos reportados en este estudio, algunos autores sugieren que los posibles efectos cardioprotectores atribuidos al naproxeno pueden haber ocasionado el aparente incremento en la incidencia de los eventos cardiovasculares en los pacientes medicados con rofecoxib.

    El estudio CLASS (Celecoxib Long Term Artritis Safety Study), realizado a gran escala en el mismo año, no mostró incremento en el número de eventos tromboembólicos al compararse celecoxib (otro inhibidor específico de COX-2) con AINEs convencionales (ibuprofeno o diclofenac), y además reveló superioridad del celecoxib en seguridad gastrointestinal.

    La duda que se había generado estimuló la producción de nuevos estudios que buscaron dilucidar las interrogantes surgidas, es así como en el estudio denominado SUCCESS-1, realizado en el año 2001 con 13.274 pacientes, se evaluó el comportamiento del celecoxib frente a naproxeno y diclofenac y se demostró que el celecoxib posee un perfil de seguridad cardiovascular similar a los AINEs comparados.

    El objetivo de conseguir un medicamento antiinflamatorio y analgésico efectivo y seguro para el tracto gastrointestinal se logró con la aparición de los inhibidores específicos de la COX-2. En relación a su seguridad cardiovascular, hasta el presente, no hay datos suficientes que apoyen un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares, más específicamente para celecoxib.

Referencias

1. Bombardier C, Laine L et al. Comparisson of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. NEJ Med 2000; 343(21): 1520- 1528.

2. Catella F et al. Cyclooxygenase inhibition and thrombogenicity. American J Med. 2001, 110 (3A): 28S-32S.

3. Hawkey CJ. COX-2 Inhibitors. Lancet 1999; 353: 307-314.

4. Hernández C.  Inhibidores Selectivos de COX-2. Trabajo Especial de Grado para la Especialización en Estomatología Integral del Adulto. USM. Caracas, 2002.

5. Ruiz Morales A. Seguridad Cardiovascular e inhibidores específicos COX-2 /AINEs tradicionales. Conferencia dictada en el marco del “Simposium Dolor: Visión para el Siglo XXI”.Caracas, Oct, 2003.

6. Sacks G. AINEs : ¿Sigue en pié la controversia ?. Conferencia dictada en el marco del “Simposium Dolor: Visión para el Siglo XXI”. Caracas, Oct, 2003.

7. Silverstein F, Faich G et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. The CLASS study: A randomized controlled trial. JAMA 2000; 284 (10): 1247-1255.

8. Whelthon A et al: Celecoxib does not increased the risk of cardiac failure, edema, hipertension capared to NSAIDs: results from SUCCESS-1: a double blind, randomized trial in 13274 OA patients. EULAR, 2001.