b p<0,05 Retinol entre 12-20 semanas X retinol no puerpério. Teste não paramétrico de Friedman com o teste post hoc de Dunn.

* Teste não paramétrico de Kruskal-Wallis.

Os dados da vitamina A são expressos em µg/dl

No período de 12-20 semanas, observou-se hipovitaminose em 8,3%, 5% e 16% nas pacientes do grupo 1, 2 e 3, respectivamente. Houve redução progressiva da vitamina A plasmática materna nas pacientes deste estudo, atingindo durante o 3º trimestre níveis de hipovitaminose A nos grupos 1, 2 e 3 de 16,7%, 20% e 16% respectivamente. No período do puerpério imediato observou-se freqüências de hipovitaminose em 25% das paciente do grupo 1, 29,4% nas pacientes do grupo 2 e 28,6% naquelas do grupo 3.

Na tabela 3 estão os resultados referentes à concentração da hemoglobina e da vitamina A do sangue do cordão umbilical e variáveis relacionadas ao recém-nascido, como a idade gestacional ao nascimento, peso, índices de Apgar de primeiro e quinto minutos e classificação antropométrica. De todas estas variáveis, a única que foi estatisticamente significativa foi a concentração de hemoglobina, mais baixa no sangue do cordão dos fetos do grupo 3 em relação ao Grupo Controle (Teste de Kruskall-Wallis: 6,867, p=0,03). Observou-se que os neonatos de gestantes do Grupo 2 e 3 apresentaram uma tendência a menores níveis de vitamina A em relação ao Grupo 1 (Teste de Kruskall-Wallis: 5,287, p=0,07).

TABELA 3

Distribuição dos valores das medianas e intervalos interquartis da hemoglobina (Hb) e da vitamina A do sangue do cordão umbilical de acordo com a idade gestacional no momento do parto (IG), peso, APGAR no 1º minuto (A1'), APGAR no 5º minuto (A5')

TABELA 4

Coeficientes de associações obtidos entre o retinol do sangue do cordão umbilical e o peso e a hemoglobina (Hb) do recém-nascido nos três grupos estudados e a associação verificada entre a Hb do recém-nascido os níveis plasmáticos maternos de retinol

*Coeficiente de correlação utilizado: Spearman

No período de 12-20 semanas observou-se associação entre os níveis de retinol materno e o tempo de duração da gestação nas pacientes do grupo 1 (Teste de Spearman, r:0,63 e p=0,03). No entanto, essa associação não foi observada com as pacientes do grupo 2 e com aquelas do grupo 3 (Teste de Spearman, p > 0,20). Adicionalmente, não se observou associação entre os níveis de retinol materno nesse período e a contagem de células T CD₄ nas gestantes do Grupo 2 (Teste de Spearman, p=0,82) enquanto uma tendência a essa associação é delineada para o Grupo 3 (Spearman, p=0,08). Também, não se evidenciou associação entre os níveis de retinol materno e carga viral no mesmo período (Teste de Spearman, p>0,40).

Houve correlação direta entre os níveis plasmáticos de vitamina A nas pacientes do grupo 1 no período de 21-28 semanas de gestação e a hemoglobina do sangue do cordão umbilical ao nascimento (Teste de Spearman, r:0,65 e p=0,02). Observou-se, também associação limítrofe na avaliação desses parâmetros nas pacientes do grupo 3 (Teste de Spearman, r:0,41 p=0,05). Entretanto, não se observou associação na análise dos mesmos parâmetros nas pacientes do grupo 2 (Teste de Spearman, r:0,22 e p=0,37).

Os dados referentes às associações entre a concentração de vitamina A no sangue do cordão umbilical com o peso do recém-nascido (RN) e com os níveis de hemoglobina do RN nos três grupos estudados estão na tabela 4. Em contraste aos resultados observados entre as gestantes do grupo controle, não se observou associação entre os níveis de retinol do cordão umbilical e o peso do recém-nascido em gestações do Grupo 2, enquanto uma tendência a essa associação foi observada em gestações do Grupo 3 (Teste de Spearman, r:0,42 e p=0,06). Não se detectou, também, associação entre a concentração de vitamina A e a concentração de hemoglobina no sangue do cordão umbilical ao nascimento (Teste de Spearman, p>0,20).

A vitamina A é particularmente necessária durante os períodos em que ocorrem rápida proliferação e diferenciação celular, tais como ocorrem durante a gestação e no início da infância (23,24). Ao presente estudo observou-se no grupo controle no período entre 12-28 semanas de gestação, níveis plasmáticos de vitamina A reduzidos em 8,3% das gestantes; em 16,7% das gestantes no período entre 29-36 semanas e em 25% das gestantes e recém-nascidos no puerpério imediato. Estes dados estão de acordo com a afirmativa de que a gravidez é identificada como um período de acentuada vulnerabilidade para o desenvolvimento de hipovitaminose A (8, 25).

Baseado em dados da literatura, a gestação, a infecção pelo vírus HIV e a raça negra têm sido fatores de risco observados para a deficiência dessa vitamina (9,26-28). Na presente casuística, observou-se que as concentrações plasmáticas de vitamina A são 13 µg/dl inferiores aos níveis iniciais, com redução de 28% no grupo controle. No grupo 2 e 3 observam-se as mesmas tendências. A avaliação desses dados não identificou nenhuma diferença significativa entre os grupos, independente da associação com o HIV e uso de anti-retrovirais. A deficiência da vitamina A, mesmo considerando países desenvolvidos, tem sido detectada em porcentagens relativamente comuns (30%). Por sua vez, essa deficiência pode alcançar freqüências na ordem de 60% nos países em desenvolvimento quando avaliadas especificamente gestantes portadoras do HIV (9,28).

Os mecanismos responsáveis pelo decréscimo das concentrações plasmáticas de vitamina A durante a gestação são parcialmente conhecidos. Dentre os fatores considerados importantes na concentração de vitamina A no sangue materno cita-se a ingesta, a hemodiluição, a maior mobilização de vitamina A, a transferência através da placenta, a reserva hepática materna e a má nutrição. A ação hormonal, os ajustes metabólicos da gestante necessários à manutenção da gravidez e ao próprio aporte extra de vitamina A são as variáveis responsáveis pelo risco aumentado de deficiência materna dessa vitamina, principalmente na fase final da gestação, onde é intensa a transferência dessa vitamina para o feto (29-31).

A relação entre os níveis plasmáticos maternos de vitamina A e os dos recém-natos tem sido objeto de estudo de vários pesquisadores e os achados, freqüente contraditórios. A proporção da concentração plasmática de vitamina A do sangue materno em relação ao sangue fetal é de aproximadamente 2:1. Em condições de carência marginal ou deficiência materna, a concentração fetal ou do cordão umbilical ao nascimento pode ser mantida dentro dos limites normais e até mesmo exceder os valores maternos (11, 31). O mecanismo e a regulação da transferência placentária de vitamina A, assim como as conseqüências da deficiência deste nutriente durante a gestação em humanos, não estão bem estabelecidos (32).

Observou-se no grupo 1 hipovitaminose A em 16,7% das gestantes no terceiro trimestre, 25% das puérperas e 25% dos RNs considerados clinicamente normais. Em concordância com esses achados, estudo conduzido com gestantes de baixo risco na cidade do Rio de Janeiro comprovou inadequação dos níveis séricos de vitamina A em 12,5% das gestantes no terceiro trimestre de gestação (33) e em 28,6% dos recém-nascidos, no sangue do cordão umbilical (32). No entanto, esse último, observou também inadequação dessa vitamina em 9,1% das puérperas avaliadas. A transferência de vitamina A para o feto ocorre por difusão simples, ligada a um complexo protéico envolvendo duas proteínas, a pré-albumina (transtiretina) e a proteína carreadora do retinol. A primeira serve para solubilizar a molécula de retinol e prevenir a filtração glomerular de proteína carreadora do retinol evitando a perda de vitamina A na urina. A reserva hepática fetal depende da transferência placentária desta vitamina. Relaciona-se às proteínas descritas e está associada com a deglutição do líquido amniótico, que representam as primeiras fontes de vitamina A para o feto (34).

Os resultados deste trabalho demonstram níveis plasmáticos de vitamina A do sangue do cordão umbilical do grupo 1, 25μg/dl ± 3,85 μg/dl. Obteve-se 24μg/dl ± 2,75 μg/dl para o grupo 2 e 23μg/dl ± 5,75 μg/dl para o grupo 3. Em contraste a determinados achados (32), nγo se observou associação significativa entre os níveis plasmáticos de retinol materno com os níveis de retinol no cordão umbilical. Entretanto, baixa concentração de vitamina A no sangue de cordão ao nascimento vem sendo considerada como condição fisiológica do recém-nascido (35-37). Alguns estudos também não demonstraram influência dos níveis plasmáticos maternos de vitamina A sobre a concentração dessa vitamina na unidade feto-placentária ao nascimento (30,38,39).

O estoque fetal de vitamina A é constituído ao longo da gestação, principalmente no 3º trimestre. Supõe-se, portanto, que a deficiência severa nessa etapa de desenvolvimento fetal possa repercutir no estado nutricional de vitamina A fetal (11,30). Em contraste aos resultados observados no grupo 1, não se observou associação da vitamina A do recém-nascido (RN) dos grupo 2 com o peso ao nascimento, enquanto uma tendência a essa associação já é vislumbrada para o grupo 3. Pelo menos três grupos de pesquisadores observaram a associação entre baixas concentrações de vitamina A no cordão umbilical e o crescimento anormal do feto (11,31,32). Alguns pesquisadores observam que as crianças nascidas de mães com carência de vitamina A e infectadas por HIV apresentaram consistentemente menor peso e comprimento para a idade gestacional quando comparadas com crianças nascidas de mães infectadas e sem carência de vitamina A (11). As possíveis explicações para os níveis reduzidos de vitamina A no cordão de recém-nascidos com restrição de crescimento intra-uterino podem refletir: a) a oferta inadequada de vitamina A pela mãe, secundária a comprometimento da circulação útero-placentária; b) baixo poder de ligação de vitamina A pelo feto, devido às baixas concentrações da proteína carreadora do retinol através do tecido placentário resultando em redução na captação da vitamina A pelo fígado fetal; c) maior utilização de vitamina A pelo feto, relacionada à presença de infecções intra-uterinas, pois as infecções agudas e crônicas aumentam a taxa catabólica e a excreção de vitamina A; d) armazenamento insuficiente e inadequado de vitamina A no fígado fetal, relacionado à presença de anormalidades estruturais e funcionais no fígado de recém-nascido com restrição de crescimento intra-uterino, sendo estas alterações possivelmente associadas com a depleção das células hepáticas armazenadoras de vitamina A (40).

A presente casuística não observou diferenças na avaliação do peso e da adequação antropométrica neonatal entre os RN dos grupos estudados. Na avaliação antropométrica de crianças expostas e não portadoras do HIV há evidências de que a deficiência de vitamina A durante a gestação já possa ter efeito deletério a longo prazo sobre o crescimento e desenvolvimento das crianças (11).

Alguns autores demonstram que, durante a gestação, a hipovitaminose A associa-se a reservado prognóstico gestacional, inferindo-se que a vitamina A seja importante para o crescimento e para o desenvolvimento fetal adequados. Essa deficiência associar-se-ia com desenvolvimento embriogênico anormal, aborto espontâneo, anemia e imunodepressão (23,24). Houve alta correlação nas gestantes do grupo 1 entre o retinol materno durante 21-28 semanas e a hemoglobina fetal no momento do parto (p=0,002). Adicionalmente, houve associação limítrofe entre essas variáveis no grupo exposto à terapia tríplice, em contraste ao observado no grupo 2. A possível explicação para a associação entre o retinol e a hemoglobina fetal provém de estudos que demonstram a necessidade da vitamina A para a absorção e utilização de ferro inorgânico não-heme, com conseqüente limitação de sua utilização e redução dos níveis hematimétricos (41). Acredita-se também, que essa vitamina esteja envolvida na síntese de hormônios esteróides, uma vez que a suplementação da vitamina A tem sido associada a aumento dos níveis de progesterona (24). Outra associação sugerida por observações preliminares é a associação entre os baixos níveis de β-caroteno em mulheres e o desenvolvimento de prι-eclâmpsia e eclâmpsia. Sugere-se que a vitamina A atue na prevenção de lesão endotelial, um dos fatores causais das síndromes hipertensivas da gravidez (10,42). No entanto, essas observações não foram sustentadas em um estudo recente com 736 gestantes (8).

Tem-se demonstrado que a vitamina A tem sido relacionada ao trabalho de parto pré-termo (7,9) possivelmente secundária à alteração hormonal ou devido a maior predisposição a processos infecciosos. Na presente casuística, não se observou associação entre a vitamina A plasmática e o tempo de duração da gestação nas gestantes portadoras do HIV em uso de esquemas contendo AZT exclusivamente ou terapia tríplice.

Em pacientes portadores da infecção pelo HIV, ainda se desconhece a real influência dos fatores nutricionais e sobretudo dos micronutrientes sobre o prognóstico da infecção. Parece ser um importante fator de risco norteador da evolução da doença pelo vírus HIV (7). Estudos recentes têm demonstrado associação consistente entre a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana e deficiência de vitamina A (12,43-45). Essa associação tem sido verificada tanto no aumento de incidência de infecção sintomática pelo HIV em adultos quanto no incremento das taxas de transmissão vertical (7,9,13,15,28,44-47). Na casuística aqui apresentada, não se evidenciou nenhum caso de transmissão perinatal, talvez decorrente dos cuidados com a aderência às medidas profiláticas ou decorrentes do número limitado de casos para este tipo de avaliação.

Pacientes infectadas pelo HIV e com deficiência de retinol apresentam tendência a menor sobrevida quando se compara com pacientes sem hipovitaminose A (12). Alguns estudos observaram que tanto o nível plasmático de vitamina A quanto o número de linfócitos TCD₄ eram fatores preditivos independentes de transmissão vertical (TV) do HIV, seja afetando a integridade placentária, aumentando a viremia sanguínea, a viremia no leite materno ou acentuando a excreção cervical do vírus (9,12,43,46,48). Alguns trabalhos, entretanto, não confirmam estas assertivas. Sob essa perspectiva, outros estudos não encontraram correlação entre baixo nível sérico de vitamina A e o aumento da transmissão vertical (13-15).

Na tentativa de elucidar a real associação da vitamina A com a TV do HIV alguns pesquisadores realizaram a suplementação de vitamina A às gestantes portadoras do HIV (5,49-51). Altas doses de suplementação oral de ß-caroteno têm aumentado o número de linfócitos TCD₄ tanto em pacientes imunocompetentes como naqueles portadores do HIV. Segundo Greenberg et al (9), parece que essa suplementação age como cofator para a redução da dose efetiva do anti-retroviral favorecendo a recuperação contra infecções oportunistas. Outros autores, entretanto, não confirmaram a associação entre a suplementação da vitamina A e o retardo na progressão da doença pelo HIV (52). Um importante estudo duplo-cego, placebo controlado realizado na Tanzânia não evidenciou associação entre a suplementação de vitamina A e a melhora no número de linfócitos TCD₄ e nem com os resultados perinatais, fortemente representados pelo peso do RN, ocorrência de parto pré-termo, restrição do crescimento intra-uterino e morte fetal (50). No entanto, a suplementação da vitamina A não foi avaliada simultânea e adequadamente com os níveis plasmáticos dessa vitamina. Objetivando avaliar a associação entre os níveis plasmáticos de vitamina A e o prognóstico imunológico materno, a presente casuística não detectou associação entre os níveis de linfócitos TCD₄ e o retinol materno nos grupos estudados, confirmando outro estudo que delineou a mesma tendência, porém entre pacientes com maioria masculina (53). Entretanto, a estabilidade da concentração plasmática de retinol materno demonstrada durante a gestação de mulheres do Grupo 3 pode sugerir que o uso de esquemas combinados de anti-retrovirais atuaram favoravelmente e de forma indiscutível para a melhora imunológica dessas gestantes, o que é demonstrado com o aumento significativo dos linfócitos TCD₄ nessas gestantes e também com a inegável relação entre os fatores nutricionais e a resistência a infecções.

Estudos in vitro sugerem que durante a infecção pelo HIV, a vitamina A suprima a replicação viral, inibindo a transcrição viral do HIV. Essa supressão ocorre porque certas proteínas específicas de ligação ao retinol ligam-se ao core viral (52,54-56). No entanto, a análise cautelosa da associação da carga viral com deficiência de vitamina A não tem se mostrado consistente (15,52). Não se observou, no presente estudo, associação entre os níveis de carga viral e os níveis plasmáticos maternos de vitamina A. Nesse sentido, em 1998, Semba et al (53) não encontraram associação entre a carga viral do HIV com a suplementação da vitamina A (47).

Apesar da reconhecida limitação da avaliação isolada do indicador bioquímico como sinalizador de hipovitaminose A, frente os dados apresentados, podemos demonstrar alta prevalência de reduzidos níveis plasmáticos de vitamina A nas pacientes do estudo. Na presente casuística, demonstrou-se que gestantes usuárias de esquemas combinados de anti-retrovirais não apresentaram redução significativa dos níveis de retinol materno durante a gestação, possivelmente pela melhora imunológica que essas medicações determinam. Não observamos associação entre os níveis plasmáticos de retinol materno e a duração da gestação em gestantes portadoras do HIV, entretanto já se verifica uma associação entre os níveis plasmáticos maternos de retinol e a hemoglobina do neonato ao nascimento. Adicionalmente, já podemos observar uma tendência à associação dos níveis de retinol do cordão umbilical e o peso do recém-nascido.

Convém lembrar que, até o momento, nenhum trabalho da literatura forneceu evidência clara de que a suplementação materna com vitamina A estivesse associada com redução da TV do HIV em gestantes com este tipo de deficiência (49,51,57,58). No entanto, permanecem dúvidas sobre a efetividade dessa medida entre gestantes com deficiência dessa vitamina, especialmente naquelas com contagem de linfócitos TCD₄ reduzida. Em vista dessas assertivas, é prudente corrigir as possíveis deficiências subclínicas da vitamina A em gestantes portadoras do HIV-1, cuidando para não expô-la a excesso desta vitamina, o que pode acarretar em risco teratogênico (11, 59).

Os autores agradecem a Sônia Aparecida Cambréia Furlan pela dedicação e colaboração deferidas às dosagens do material do estudo. Agradecemos também à Maria Albina V. Bortolieiro pelo apoio técnico dispensado durante o período do corrente estudo.

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