Hepatitis b como predictor de respuesta negativa en el tratamiento no quirúrgico del hepatocarcinoma

Dres. Rodríguez Ritelix*, Delgado Maria**, Roizental Moises****, Castro Julio****, Dagher Lucy*****.

* Medico Gastroenterólogo - Fellow de Hepatología CMDLT - Policlínica Metropolitana. Caracas-Venezuela.

** Medico Internista -Gastroenterólogo - Fellow de Hepatología CMDLT-Policlinica Metroplitana. Caracas-Venezuela.

**** Medico Radiólogo Intervencionista - Policlínica Metropolitana. Caracas-Venezuela.

**** Medico Internista-Infectólogo-Unidad de Infectologia Instituto de Medicina Tropical UCV Policlínica Metropolitana. Caracas-Venezuela.

***** Medico Internista-Gastroenterólogo-Hepatólogo. CMDLT- Policlínica Metropolitana. Caracas-Venezuela.

Para cualquier información o separata contactar a la: Dra. Rodríguez Ritelix. Policlínica Metropolitana E-mail: ritelix2005@yahoo.com

RESUMEN

Introducción: Muchos trabajos han sido publicados tratando de evaluar el pronóstico y sobrevida de pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC). Hepatitis B es una de las causas más importantes de HCC y falla hepática en algunas partes del mundo. El objetivo principal de esta trabajo era evaluar la sobrevida del paciente con HCC después del tratamiento no quirúrgico y si la etiología de la enfermedad hepática tenia algún efecto sobre la respuesta al tratamiento. Pacientes y métodos:

Revisamos 32 historias consecutivas de pacientes con hepatocarcinoma que recibieron tratamiento no quirúrgico y que acudieron a la Policlínica Metropolitana entre 1999 y 2005, tratados con quimioembolización, embolización transarterial, radiofrecuencia o inyección con alcohol. Los pacientes fueron clasificados de acuerdo a la puntuación de Child Pughs, etiología de la enfermedad hepática, tamaño y numero de tumores y tratamiento recibido. El punto de corte principal fue muerte del paciente. Las curvas de sobrevida se calcularon con el Método de Kaplan Meier.

Resultados: Fueron evaluados 32 pacientes con tratamiento no quirúrgico, relación hombre:mujer 23:9. 23 (71,87) pacientes tenían estadio Child A, 8 (25%) Child B, 1 (3,12% ) Child C . 24 pacientes tenían hepatocarcinoma mayor de 5 cm. En el grupo de quimiembolización la sobrevida a los 180 días fue de 75% y al ano de 58%, 66 y 25 % respectivamente en el grupo de pacientes tratados con quimioterapia intrarterial, La sobrevida al año con radiofrecuencia fue de 66%, con inyección percutánea de alcohol fue de 50%. Los pacientes con hepatitis B tenían una peor sobrevida (p=0.002)

Conclusión: La hepatitis B es un predictor independiente de respuesta negativa al tratamiento no quirúrgico del paciente con hepatocarcinoma.

Palabras Clave: Hepatocarcinoma - Tratamiento no quirúrgico - Sobrevida.

SUMMARY

Introduction: Many clinical trials have been published trying to address the outcome of patients with hepatocellular carcinoma. Hepatitis B is one of the leading causes of hepatocellular carcinoma and liver failure in many parts of the world. We performed this retrospective study in order to evaluate if patients with hepatitis B had a worst outcome after non surgical treatment.

Methods: We reviewed 32 consecutive medical records of patients with hepatocellular carcinoma and no criteria for surgical treatment (1999- 2005), treated with chemoembolization, transarterial chemotherapy , radiofrequency or percutaneous alcohol ablation . The patients were classified according to the Child Pugh Score, cause of liver disease associated with HCC, tumour characteristics (size and number), and treatment received. The main endpoint was fatality. Survival curve was calculated with the Kaplan Meier's method .

Results: There were 32 patients with non surgical treatment, male to female ratio 23:9. 23 patients were Child A (71.87%), 8 Child B (25%) and 1 Child C (3,12%) . 24 patients had tumor size > 5 cm. In the chemoembolization group survival at 180 days was 75% and in one year 58%, 66% and 25% in patients treated with intrarterial chemotherapy. One year survival with radiofrequency was 66% and with percutaneous alcohol injection 50%. Patients with hepatitis B had the worst survival (P=0,002). Conclusions: Hepatitis B is a major determinant in worst survival outcome in patients with non surgical treatments.

Keys Words: Hepatocarcinoma - non surgical treatment

Fecha de Recepción Sep. 2006- Fecha de Revisión Ene. 2007- Fecha de Aprobación. Feb. 2007

INTRODUCCIÓN

El Hepatocarcinoma (HCC) es la complicación más seria y temida de la enfermedad hepática crónica, su prevalencia es tan alta que constituye un problema importante de salud a nivel mundial.1 Es la quinta causa de neoplasia más común en el mundo y la tercera causa de muerte relacionada con cáncer. En algunas áreas de Asia y África el HCC representa la causa primaria de muerte debido a cáncer. Las bases de este fenómeno son consecuencia de la infección por el virus de hepatitis B (VHB), en donde la infección es una enfermedad endémica. 2, 3 En los últimos 20 años en los Estados Unidos y Europa el HCC ha ganado un mayor interés debido a que la incidencia ha comenzado a incrementarse paralelamente con la emergencia de la infección por el virus de hepatitis C (VHC) y más recientemente debido a la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).4

La infección crónica por VHB es uno de los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de HCC, con una incidencia mayor de 50 millones de casos nuevos al año y una prevalencia de más de 350 millones de portadores crónicos de VHB antígeno de superficie positivo. 5 El papel del VHB como agente etiológico de HCC ha sido firmemente establecido, la evidencia basada en estudios epidemiológicos ha demostrado que la incidencia de HCC y la prevalencia de marcadores serológicos de VHB siguen el mismo patrón de distribución geográfica, siendo la causa primaria de HCC en áreas de alto riesgo como China y África donde la hepatitis por VHB es endémica. El riesgo estimado para desarrollar HCC en portadores de VHB crónica es de 10 - 25% comparado con la población no infectada, colocando al VHB en el primer lugar entre los virus carcinógenos humanos. 6, 7

El pronóstico del HCC era considerado muy sombrío hasta hace 2 décadas atrás, estudios previos reportan una sobrevida de menos de 1 año en casi todos los pacientes. Actualmente, este escenario ha cambiado completamente al menos en países Occidentales, donde las tasas de sobrevida a los 5 años llega a exceder el 70%, esta mejoría se debe a los avances en el diagnóstico temprano lo que incrementa la eficacia terapéutica, por lo tanto el pronóstico de los pacientes varía de acuerdo al estadio tumoral en el cual la neoplasia es diagnosticada 2, 8

Muchos estudios han tratado de evaluar predictores de sobrevida en pacientes con HCC que incluyen factores tales como: morfología del tumor, trombosis venosa portal, presión portal, estado constitucional, ascitis, bilirrubina, fosfatasa alcalina, albúmina, AST, ALT, plaquetas, tiempo de protrombina, AFP, Child, score de MELD. Basados en éstos factores se han propuesto varios sistemas de estadiaje, sin embargo, se requieren consensos que consideren las exactitudes y aplicabilidades de cada uno debido a la variabilidad biológica relacionada a los aspectos etiológicos y fisiopatológicos del HCC, además de la poca comprensión de su historia natural lo que hace complejo este proceso. 9, 10, 11, 12, 13

El objetivo principal de esta trabajo era evaluar la sobrevida del paciente con HCC después del tratamiento no quirúrgico y si la etiología de la enfermedad hepática tenia algún efecto sobre la respuesta al tratamiento.

PACIENTES Y MÉTODOS

Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo, cuya población objeto del estudio eran pacientes de ambos sexos, en edades comprendidas entre 15 - 83 años, con diagnóstico de HCC; que consultaron a la Policlínica Metropolitana durante el periodo comprendido de Octubre de 1999 a Diciembre de 2005. Se incluyeron un total de 32 pacientes que no eran candidatos a tratamiento curativo y tenían criterios para tratamiento paliativo el cual fue realizado por el servicio de Radiología Intervencionista. De acuerdo a las características del tumor y el estado funcional hepático se usaron varias estrategias terapéuticas tales como: inyección con alcohol, ablación con radiofrecuencia, quimioterapia intrarterial y quimioembolización.

Los datos fueron recolectados en un formato donde se registraron las siguientes variables: edad, sexo, antecedentes personales, etiología de la cirrosis, tamaño del tumor, número de tumores, tratamiento realizado (inyección de alcohol, radiofrecuencia, quimioterapia intrarterial, quimioembolización), fecha del procedimiento, fecha de la ultima visita, fecha de muerte y causa de la muerte. Se clasificaron los pacientes según el Child Pugh (A, B, C), etiología, características del tumor y tratamiento recibido. (Ver Tabla 1).

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

El evento final fue fallecimiento y se estimó como unidad de tiempo la última vez que el paciente fue evaluado clínicamente con evidencia de sobrevida. Se utilizó estimación de sobrevida por técnica de Kaplan-meier para estimar la sobrevida general y para la evaluación de variables asociadas a sobrevida se utilizó modelo proporcional de Cox univariado. La comparación en curvas de sobrevida se estimó con log rank test basados en intervalos equivalentes. El criterio de significancia general fue 0.05. El software utilizado fue STATA 6.0.

RESULTADOS

En las historias revisadas de octubre de 1999 a diciembre de 2005, se encontraron 32 pacientes con diagnóstico de HCC a quienes se les realizó tratamiento paliativo (radiofrecuencia, inyección de alcohol, quimioembolización y quimioterapia intrarterial). La edad promedio fue de 60,34 años, predominando el sexo masculino sobre el femenino (23/9). De los pacientes incluidos 23 tenían child A (71,87%), 8 child B (25%) y 1 sólo paciente con child C (3,12%). En relación al tamaño y número de tumores en 24 pacientes el tamaño del HCC era mayor de 5 cm, los 8 restantes tenían un tumor menor de 5 cm y la mayoría de los pacientes (23) tenían menos de 3 tumores. Según la historia clínica la etiología más frecuente fue por VHB en 13 pacientes (40,62%), seguido de NASH (6 /18,75%), cirrosis criptogénica (5/15,62%), alcohol (4/12,5%), VHC (3/9,37%) y hemocromatosis (1/3,12%). (Ver tabla 1 y 2)

Al evaluar la curva de sobrevida de los pacientes con HCC y según cada procedimiento, las tasas de sobrevida al realizar la quimioembolización a los 6 meses (180 días) y al año fue de 75% y 58 % respectivamente. Con la quimioterapia intrarterial la tasa de sobrevida a los 6 meses y al año fue de 66 % y 25%. Para la radiofrecuencia la tasa de sobrevida al año fue de 66% y la de inyección con alcohol al año fue de 50%. (Ver gráfico 1).

Según el Child no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los diferentes tipos de Child en relación a la sobrevida y al aplicar la prueba log rank test el valor de la P es de 0,53. (Ver gráfico 1 y 2).

Se evaluó la posible correlación entre las diferentes etiologías del HCC (VHB, VHC, alcohol, NASH, criptogénica, hemocromatosis) con la sobrevida, evidenciándose al realizar el análisis univariado, una peor sobrevida en los pacientes con HCC debido a VHB, con una diferencia estadísticamente significativa y un valor de P de 0,02; esto se aprecia también al realizar el análisis multivariado el cual reporta un valor de P de 0,015. (Ver gráfico 3, tabla 3)

En relación al procedimiento realizado se observó que en los pacientes que recibieron quimioembolización la sobrevida fue mayor comparándola con la de los pacientes que recibieron quimioterapia intrarterial, esto se evidencia también al realizar el análisis univariado donde los pacientes que recibieron quimioterapia intrarterial tuvieron peor sobrevida con un valor de p en 0,10 a pesar de no ser estadísticamente significativo. (Ver gráfico 4, tabla 3).

DISCUSIÓN

La sobrevida en pacientes con HCC parece ser diferente de acuerdo a su raza. La sobrevida más corta de pacientes Asiáticos podría ser debido a la etiología de la enfermedad, principalmente por el VHB, o por tener una enfermedad hepática más severa. 9, 13 La predicción de la sobrevida en pacientes con HCC representa un esfuerzo clínico difícil ya que la mayoría de los HCC se desarrollan en hígados cirróticos con grado variable de falla hepática y el pronóstico del paciente esta determinado tanto por la invasión del cáncer como la función hepática residual. 9, 14 Hace una década el mejor reporte de sobrevida era de 65% a los 3 años para pacientes Child A que tenían un sólo tumor; 15 mientras que tumores sometidos a tratamiento radical la tasa de sobrevida a los 5 años era de 50-70%, por lo que se asume que el tratamiento mejora la sobrevida. El pronóstico en los estadios temprano se basa en el estado del tumor, función hepática y tratamiento aplicado. El estado del tumor se define por tamaño del nódulo principal y multicentricidad (uno < 2 cm, uno 2 - 5 cm, 3 nódulos < 3 cm), con todas las clasificaciones se demuestran diferentes resultados. 16, 17

En este trabajo se evidenció que los pacientes cuya etiología de la cirrosis era debido a VHB la sobrevida a pesar del tratamiento fue peor comparándola con los pacientes con otras etiologías (VHC, NASH, alcohol, criptogénica, hemocromatosis). Las otras variables evaluadas en este trabajo tales como (sexo, edad, Child, características del tumor, tratamiento indicado) no mostraron diferencias estadísticamente significativas en relación a la sobrevida.

Llovet y col. estudiaron la historia natural de pacientes con HCC y demostraron que el estado general, síndrome constitucional (pérdida de peso, debilidad y anorexia), invasión de la vena portal y diseminación extrahepática del tumor eran predictores independientes de mortalidad. La presencia de uno de estos parámetros cambia la sobrevida al 1, 2 y 3 años de 80%, 65% y 50% respectivamente a 29%, 16% y 8%. 10 Otros factores como el score de Child, la morfología del tumor, niveles de Alfafetoproteina (AFP) y trombosis venosa portal, en los cuales están basados el Programa Italiano de Cáncer Hepático (CLIP) y el sistema de estadiaje de Okuda, son predictores también de sobrevida en pacientes tratados con HCC. Muchos factores relacionan el tumor con la enfermedad subyacente y pueden alterar la sobrevida de pacientes con HCC con o sin tratamiento. 9, 10, 11, 12, 13

La estrategia terapéutica en pacientes con HCC debe estar basada en la historia natural de la enfermedad, el pronóstico del paciente, las expectativas de vida, los costos, disponibilidad de tratamientos específicos y la experiencia clínica. Además, hay que tomar en cuenta varios factores antes de ofrecer un tratamiento especifico tales como: severidad de la enfermedad hepática, debido a que el 85 - 90 % de los pacientes tienen un hígado cirrótico; las condiciones generales del paciente a través del índice de Karnofski o PS test, el cual ayuda a identificar pacientes con enfermedad avanzada que no son candidatos a muchos procedimientos y el estadio del tumor debido a que la presencia de invasión portal o metástasis conduce a un pronóstico sombrío y contraindica la mayoría de las intervenciones curativas. 8, 18, 19, 20

El tratamiento del HCC ha sido dividido en cuatro categorías: intervenciones quirúrgicas (resección del tumor y transplante hepático), intervenciones percutáneas (inyección de etanol, ablación térmica con radiofrecuencia) intervenciones transarteriales (embolización, quimioperfusión o quimioembolización) y drogas que incluyen terapia inmune y génica. 20

Las intervenciones percutáneas son consideradas como mínimamente invasivas y constituyen las mejores opciones para HCC no resecable. La ablación del tumor se puede alcanzar químicamente por la inyección percútanea de etanol o ácido acético; o modificando la temperatura de las células neoplásicas con radiofrecuencia, microondas calientes, láser o crioablación, estas técnicas pueden ser aplicadas también laparoscópicamente o después de laparotomía. 2, 21

El tratamiento percutáneo es la mejor opción para HCC temprano irresecable, en algunas áreas es aplicado como tratamiento de primera línea. La inyección percutánea de alcohol es una técnica sencilla que alcanza una respuesta de 90 - 100% en HCC pequeño menor de 2 cm., 70 % en aquellos de 3 cm y 50 % en HCC de 5 cm de diámetro. Un paciente seleccionado Child Pugh A con respuesta completa alcanza una sobrevida de 50 % a los 5 años; este procedimiento es el "gold standard" con un tumor menor de 3 cm. 2 En este trabajo el numero de pacientes que recibió este procedimiento es muy bajo (5/15,6%) reportando una sobrevida de 50 % a los 498 días, por lo que los resultados no son comparables con los reportados en la literatura.

La finalidad de la ablación térmica por radiofrecuencia es la destrucción de las células malignas a través de calor o frío como en el caso de la crioablación, con daño mínimo en el tejido circundante y sin daño a órganos vecinos. El máximo diámetro de necrosis tisular alcanzable con la mayoría de los sistemas es 3 - 4 cm, por lo que el tamaño ideal del tumor debe ser de 1 - 2 cm, dando un margen de seguridad de 1 cm. La sobrevida estimada a los 5 años de la radiofrecuencia en una cohorte de 88 pacientes con tumores menores de 3 cm fue de 33-40 %, aunque han sido reportadas tasa de respuestas de 75 %. Un estudio que compara la ablación con radiofrecuencia y la inyección de etanol en 102 pacientes, no se evidencia diferencias en la sobrevida, aunque la ablación con radiofrecuencia ofreció mejor control tumoral local. 2, 8, 22, 23 En este trabajo la tasa de sobrevida para la radiofrecuencia al año fue de 66%. El tratamiento en pacientes con estadio avanzado está basado en ensayos controlados randomizados con muestras pequeñas y metanálisis, por lo que no hay una evidencia que compruebe los beneficios en la sobrevida con una intervención particular, la mayoría de los estudios han analizado la efectividad de la embolización y quimioembolización.20, 21, 24

La embolización transarterial y quimioembolización son los tratamientos más ampliamente usados para HCC no resecable o que no puede ser tratado efectivamente con las intervenciones percutáneas. Los agentes embolizantes pueden ser administrados sólos (embolización) o después de quimioterapia intra arterial selectiva (generalmente con doxorubicina, mitomicina o cisplatina) mezclada con lipiodol y gelfoan (quimioembolización). La embolización o quimioembolización transarterial produce una respuesta parcial en 15-55% de los pacientes, retrazando la progresión e invasión vascular del tumor proporcionando beneficios en la sobrevida comparado con el manejo conservador. No se ha comprobado ventajas en la sobrevida con embolización o quimioterapia intrarterial sola. En publicaciones recientes de España y Hong Kong, se mostraron ventajas en la sobrevida para el uso de quimioembolización arterial hepática usando tanto doxorubicina (Adriamicina) o cisplastina con embolización, al ser comparadas con el manejo conservador. La mortalidad relacionada al tratamiento es menor de 4 %.8, 20, 21, 24

En nuestro estudio las tasas de sobrevida al realizar la quimioembolización a los 180 días y al año fue de 75 y 58 % respectivamente. Con la quimioterapia intrarterial la tasa de sobrevida a los 6 meses y al año fue de 66 y 25%. No se observo una ventaja adicional de la quimioembolización sobre la quimioterapia intrarterial, probablemente debido al pequeño número de pacientes. En el análisis de la sobrevida de pacientes que recibieron tratamiento no quirúrgico la Hepatitis B fue un predictor independiente de una peor sobrevida cuando se compara con otras causas. Este estudio sugiere que la etiología de la enfermedad hepática pudiera afectar la respuesta del tratamiento del paciente con HCC.

Una de las limitaciones del trabajo es que este estudio fue realizado en una sola institución con pocos pacientes comparados con otros estudios en la literatura, con un grupo heterogéneo en términos del tratamiento, por lo que estos resultados deberían evaluarse con un mayor número de pacientes, por lo que se propone una investigación con respecto a la evaluación de sobrevida en pacientes con HCC debido a VHB.

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