Interferón pegilado alfa-2 a en combinación con Lamivudine para tratamiento de hepatitis B crónica en pacientes pediátricos

Dres. Pestana Elena *, León Keira **, Pierre Reinaldo ***, Olza María Teresa ****, Hassan Isaac *****

*Hospital San Juan de Dios, Venezuela. Correo-e: peselena@cantv.net 

**Hospital Domingo Luciani, Venezuela

***Clínica Razzetti Barquisimeto, Venezuela. 

****Hospital General del Oeste, Venezuela.

*****Policlínica Metropolitana. Venezuela.

Resumen

Introducción y objetivo: el tratamiento combinado con interferón pegilado y lamivudine puede constituir una alternativa adecuada para lograr la seroconversión de los pacientes pediátricos con infección crónica por virus B. El objetivo fue evaluar la respuesta de los pacientes pediátricos con infección crónica por virus B dada por pérdida del Age VHB y ADN VHB, la aparición de Ac Age VHB y la normalización de aminotranferasas en los pacientes tratados en forma combinada con interferón pegilado alfa 2a y lamivudine. Pacientes y métodos: se incluyeron pacientes pediátricos con infección crónica por virus B como Age VHB positivo, Ac Age VHB negativo, ADN VHB positivo, elevación de aminotranferasas por más de 6 meses. Dichos pacientes recibieron tratamiento con inteferon pegilado alfa 2a y lamivudine 4 mgs/kg/día, por 52 semanas. Resultados: las formas de transmisión fueron: 2 pacientes por vía vertical, 7 por vía tranfusional y 1 se desconoce. Las edades promedio fueron de 10,3μ3,47 años, con tiempo promedio de infección por virus B de 5,2μ3,93 años. El promedio de aminotranferasas al inicio del tratamiento fue AST 112,3μ46,3 y ALT al 127,8+44.A las 12 semanas postratamiento los niveles de AST fueron 33,3+12,14 y ALT 35,5+13,51. Los hallazgos histológicos fueron: 2 de los pacientes tenían actividad inflamatoria moderada y 8 actividad leve; 2 presentaron fibrosis moderada y 8 fibrosis leve. Sólo 1 paciente presentó anemia y leucopenia que no ameritó suspensión de tratamiento. De los 10 pacientes, 10 (100%) presentaron fiebre, 8 (80%) cefalea durante las 4 primeras semanas de tratamiento, luego permanecieron asintomáticos durante las siguientes 48 semanas. Los 10 pacientes normalizaron aminotranferasas a las 12 semanas postratamiento. Dos (2) (20%) de los pacientes presentaron pérdida del Ags VHB y Ac Ags VHB positivo a las 12 semanas postratamiento. De los 10 pacientes 4 (40%) hicieron seroconversión (Age VHB, ADN VHB negativo y Ac Age VHB positivo) a las 52 semanas de tratamiento y a las 12 semanas postratamiento. Conclusión: el tratamiento combinado con interferón pegilado y lamivudine constituye una opción terapéutica eficaz y segura para en pacientes pediátricos con infección crónica por virus B.

Summary

Introduction and Aims: Combined treatment with pegylated interferon and lamivudine can constitute a suitable alternative in order to obtain seroconversion in pediatric patients with virus B chronic infection. The aim of the present study was to evaluate the response of pediatric patients with chronic virus B infection given by the lost of Age VHB and DNA VHB, and the appearance of antibodies against Age VHB and normalization of aminotranferases in patients treated with pegylated interferon alpha 2a in combination with lamivudine. Patients and Methods: Pediatric patients with chronic infection by virus B were included, with positive HBe Ag, anti- HBe Ab-, HBV DNA positive, elevation of aminotranferases for more than 6 months These patients received treatment with pegylated interferon alpha 2a and lamivudine 4 mgs/kg/day for 52 weeks. Results: The transmission routes were vertical in 2 patients, transfusional in 7and 1 unknown. PatientÊs mean age was 10,3+ 3,47 years, with an average time of exposure to virus B of 5,2+3,93 years. The average of aminotranferases at the beginning of treatment was AST 112,3+46,3 and ALT 127,8 + 44. Twelve weeks following treatment AST levels were 33,3+12,14 and ALT 35,5+ 13,51.The histological findings were: 2 patients had moderate inflammatory activity, 8 mild activity , 2 developed moderate fibrosis and 8 mild fibrosis. Only 1 patient developed anemia and leucopenia that did not require the suspension of treatment. Ten (10) patients (100%) developed fever, 8 (80%) migraine during the 4 first weeks of treatment; they remained asymptomatic during the 48 remaining weeks. The 10 patients had normal aminotranferases at 12 weeks following treatment. Two (2) (20%) of the patients presented loss of Ags VHB and Ac positive Ags VHB 12 weeks post treatment. Of 10 patients 4 (40%) had seroconversion (Age VHB, negative DNA VHB and Ab positive Age VHB) by week 52 of treatment and 12 weeks post treatment. Conclusion: Combined treatment with pegylated interferon and lamivudine constitute an effective and safe therapeutic option for pediatric patients with chronic infection by virus B.

Fecha de recepción Sep. 2006- Fecha de revisión Feb. 2007- Fecha de aprobación. Abr. 2007

INTRODUCCIÓN

La infección por el virus de hepatitis B y sus secuelas es uno de los mayores problemas de salud pública a nivel mundial(1). La historia natural de la infección por virus B es compleja y va depender de múltiples factores como edad de la infección, factores virales como el genotipo del VHB, mutaciones virales, niveles de replicación del virus, factores del huésped como sexo, edad, status inmunológico y factores exógenos tales como infecciones con otros virus hepatotrópicos(2,3). El espectro clínico va desde las formas subclínicas hasta la hepatitis aguda sintomática menos y de portador inactivo de Ags de VHB y hepatitis crónica y cirrosis.

La hepatitis B es una infección viral que cuando es adquirida en la infancia tiene una gran probabilidad de evolucionar a una forma crónica. Aproximadamente 15 a 40% de los pacientes que desarrollan infección crónica por VHB progresan a cirrosis y enfermedad hepática terminal(1). En neonatos y niños la infección generalmente es subclínica y anictérica a diferencia de los adultos.

La hepatitis fulminante es rara, 0,1 a 0,5 % en niños, pero la coinfección aguda con otros virus como VHD y VHC incrementa el riesgo de desarrollar ésta. La edad de adquisición de la infección es el principal determinante de cronicidad, mientras más joven se adquiere la infección más probabilidad hay de que se haga crónica. Hasta un 90% de los niños de madres con Ags y Age de VHB positivo se convierten en portadores crónicos de la infección de VHB, comparado con 30% de los niños infectados entre 1 y 5 años y solamente 1 a 5 % de los adultos persistentemente infectado después de una infección aguda(4).

Datos clínicos indican que la infección adquirida en el periodo neonatal es caracterizada por una fase de inmunotolerancia prolongada con muy poco porcentaje de eliminación del Ags VHB espontánea. La mayoría de los portadores, infectados al nacimiento o en los primeros años de vida, presentan hepatitis B crónica con Age VHB positivo, ALT normales y mínimo daño hepático con seroconversión de 70 a 80 % en un período de 1 a 20 años(5).

Los daños histológicos en los niños con hepatitis B crónica generalmente son: leve inflamación y fibrosis leve, pero en algunas ocasiones pueden ser más severos. En un estudio reciente, de 76 niños con Age VHB positivo y aminotranferasas elevadas, al menos la mitad presentaba fibrosis de moderada a severa y fibrosis en puente y cirrosis en un 35%(6). El hepatocarcinoma es raro en niños excepto en aquellos con infecciones crónicas por virus B y enfermedades metabólicas como la tirosinemia. De hecho, antes de los programas de vacunación en Taiwán, el riesgo e hepatocarcinoma en pacientes pediátricos infectados crónicamente por virus B era 15 a 35 veces mayor que en niños en USA(7,8).

De acuerdo a lo antes planteado, los niños tratados de forma exitosa tendrán menos riesgo de desarrollar cirrosis o hepatocarcinoma y mejor calidad de vida en el futuro. Se han intentado diferentes opciones terapeúticas para el tratamiento, entre ellas, el interferón alfa e inhibidores de ADN polimerasa como la lamivudine.

El interferón alfa ha sido utilizado en el tratamiento de niños con hepatitis B crónica desde hace 10 años, con tasas de respuesta (pérdida de Age VHB, ADN VHB) de 20 a 58% comparada con pacientes no tratados de 8 a 17%. Además se aprecia pérdida del Ags VHB en 10% de los pacientes tratados en comparación de 1% de los no tratados(9-13).

La lamivudine ha sido otra opción de tratamiento en los pacientes pediátricos con tasas de respuesta de 23% en comparación con 13% de los controles, y en niños con valores de aminotranferasas 2 veces por encima del valor normal, la respuesta era hasta de un 35% y el desarrollo de resistencia por la aparición de mutaciones fue de un 19%(14). Se han reportado terapias combinadas de interferón standard con lamivudine, sin evidencias de una mejor respuesta(15).

El objetivo del presente estudio fue evaluar la respuesta de los pacientes pediátricos con infección crónica por virus B dada por pérdida del Age VHB y ADN VHB y la aparición de anticuerpos contra Age VHB, así como la mejoría bioquímica dada por normalización de aminotranferasas en los pacientes tratados en forma combinada con interferón pegilado alfa 2a y lamivudine.

PACIENTES Y MÉTODOS

Se realizó estudio longitudinal, prospectivo multicéntrico, donde se incluyeron pacientes que consultaron a diferentes gastroenterólogos pediatras en edades comprendidas entre 2 y 16 años con datos de infección crónica por virus B como la presencia de Ags VHB positivo por más de 6 meses, Age VHB positivo, Ac Age VHB negativo, ADN VHB positivo, elevación de aminotranferasas 2 veces o más su valor normal por más de 6 meses desde septiembre de 2003 a enero 2005. Se les realizó ultrasonido abdominal para descartar signos de cirrosis o hipertensión portal. También se les realizó biopsia hepática para evaluar actividad inflamatoria y fibrosis.

Criterios de exclusión:

1) Pacientes con insuficiencia renal

2) Pacientes coinfectados con otros virus ( VHC, HIV)

3) Pacientes con cirrosis.

4) Pacientes con otras hepatopatías de origen no infeccioso.

Dichos pacientes recibieron tratamiento con interferón pegilado alfa 2a en dosis de acuerdo a superficie corporal (180 mcg para 1,73 mts2),1 vez por semana por 52 semanas y lamivudine 4 mg/kg/día por 52 semanas. Se les realizó control de aminotranferasas y hematología completa al inicio, a las 4, a las 12, a las 24, y a las 52 semanas de tratamiento y luego a las 12 semanas postratamiento. También se realizó serología viral, (Ags VHB, Age VHB Ac Age VHB, ADN VHB), al inicio de tratamiento a las 24, 52 semanas de tratamiento y a las 12 semanas postratamiento.

RESULTADOS

Se incluyeron 11 pacientes de los cuales 1 no concluyó tratamiento debido a una elevación de aminotranferasas AST 789 ALT 816 al tercer mes de tratamiento no asociada dicha elevación con seroconversión. De los 10 pacientes, 7 pertenecen al sexo masculino y 3 al sexo femenino, las formas de transmisión fueron 2 por vía vertical, 7 por vía tranfusional y 1 se desconoce. Las edades promedio fueron de 10,3μ3,47 años, con tiempo promedio de infección por virus B de 4,1+3,31 años, con una p menor de 0,001 de acuerdo al tiempo de infección.

El promedio de aminotranferasas al inicio del tratamiento fue AST 112,3+46,3 y ALT al 127,8+44. A las 12 semanas postratamiento los niveles de AST fueron 33,3+12,14 y ALT 35,5+13,51 (Gráficos 1 y 2). Los 10 pacientes normalizaron aminotranferasas en el control, a las 12 semanas postratamiento, de forma estadísticamente significativa con una p menor de 0,0001 tanto para AST como ALT. Los 10 pacientes presentaron ultrasonido abdominal normal.

 

Los hallazgos histológicos fueron: 2 de los pacientes tenían actividad inflamatoria moderada y 8 actividad leve; 2 presentaron fibrosis moderada y 8 fibrosis leve. Sólo 1 paciente presentó anemia y leucopenia (Hb 9,3 y Hto 27%, glóbulos blancos 3200) que no ameritó suspensión de tratamiento.

De los 10 pacientes, 10 (100%) presentaron fiebre, 8 (80%) cefalea, durante las 4 primeras semanas de tratamiento, luego permanecieron asintomáticos durante las 48 semanas restantes de tratamiento. Dos (20%) de los pacientes presentaron pérdida del Ags VHB y Ac Ags VHB positivo a las 12 semanas postratamiento. De los 10 pacientes, 4 (40%) hicieron seroconversión (Age VHB, ADN VHB negativo y Ac Age VHB positivo) a las 52 semanas de tratamiento y a las 12 semanas postratamiento.

DISCUSIÓN

Actualmente los tratamientos aprobados para el manejo de niños con hepatitis B crónica son el interferón standard y la lamivudine, sin embargo, la disponibilidad del interferón pegilado, que tiene mejor farmacocinética y mejores respuestas en pacientes con hepatitis C en adultos, además de la aprobación de su uso en pacientes con infección crónica por VHB, nos llevó a realizar el presente trabajo.

El uso de interferón pegilado en combinación con lamivudine es una terapia efectiva para el tratamiento de los pacientes pediátricos con hepatitis B crónica. La normalización de la aminotranferasas ocurrió en el 100% de los pacientes, pero una vez finalizado el tratamiento, a diferencia de lo descrito en otros estudios, donde ocurre la mejoría bioquímica durante el transcurso del tratamiento con interferón standard o lamivudine(11,14).

Hubo una relación estadísticamente significativa entre el tiempo de infección y la respuesta sostenida al tratamiento p menor de 0,001. La respuesta completa sostenida al tratamiento en el presente trabajo es de 40%, la cual es similar a la obtenida en otros estudios previos realizados con interferón standard y lamivudine que es de 37% y 40,4%(15,16).

Se observó pérdida del Ags virus B y seroconversión con presencia del Ac Ags VHB en 20% de los pacientes, un porcentaje más alto que lo descrito en la literatura que llega hasta un 10%(9,11). La duración del tratamiento, para obtener una respuesta sostenida, debe ser de 12 meses ya que la seroconversión ocurrió a las 52 semanas de tratamiento. Se observaron efectos secundarios tales como fiebre y cefalea en el 100% de los pacientes durante las primeras 4 semanas, que mejoraron con el uso de acetaminofen y no ameritaron la suspensión de tratamiento.

CONCLUSIÓN

La terapia combinada con interferón pegilado alfa 2a con lamivudine es una combinación efectiva y segura para el tratamiento de pacientes pediátricos con infección crónica por virus B. La mejoría bioquímica dada por la normalización de aminotranferasas se presentó en todos los pacientes que recibieron la terapia combinada. El único indicador de respuesta al tratamiento lo constituye el tiempo de infección, ya que los pacientes con menor tiempo de infección presentaron seroconversión completa y sostenida.

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