Beneficio del agonista gaba B (Baclofen) sobre los hallazgos clínicos y endoscópicos en pacientes con esofagitis por enfermedad de reflujo gastroesofágico

 Dres. Piñero Eva*,  Hatem Lila*, Clotet Juan*, Gutiérrez José**, Latouche Adriana***

Ciudad Hospitalaria Dr. Enrique Tejera, Valencia, Carabobo. Venezuela. evaluzpc@hotmail.com

*Gastroenterólogos egresados de la Ciudad Hospitalaria Dr. Enrique Tejera.

**Fisiólogo gastroenterólogo, profesor del Dpto. de Fisiología de la U.C y adjunto del postgrado de Gastroenterología de la Ciudad Hospitalaria Dr. Enrique Tejera.

***Gastroenterólogo adjunto del servicio de Gastroenterología de la C.H.E.T.

RESUMEN

Este trabajo se realizó con la finalidad de comprobar el beneficio del agonista GABA B (Baclofen) sobre los hallazgos clínicos y endoscópicos en pacientes con esofagitis por enfermedad de reflujo gastroesofágicos. En atención a ésto, se establecieron los siguientes objetivos específicos: 1. Evaluar el efecto del agonista GABA-B sobre la sintomatología de los pacientes con esofagitis por reflujo gastroesofágico utilizando la escala del dolor del 0 al 10. 2. Evaluar los hallazgos endoscópicos de la esofagitis por reflujo gastroesofágico en pacientes que reciben 40mg de Baclofen diario, a través de las escala de Los Ángeles. 3. Evaluar la tolerancia de la droga (BACLOFEN). 4. Evaluar si el efecto es distinto con respecto a al edad, sexo, tiempo de la evolución de la enfermedad. El trabajo partió de una revisión detallada de la fisiología, fisiopatología de las relajaciones transitorias del esfínter esofágico inferior y del mecanismo de acción del medicamento Baclofen (GABA-B). El estudio corresponde a una investigación longitudinal, prospectiva y experimental. La población estuvo comprendida por 16 pacientes que acudieron a la consulta de gastroenterología de la C.H.E.T presentando síntomas de ERGE, pero se trabajo con una muestra total de 10 pacientes que cumplieron con los criterios establecidos para la inclusión en el estudio y que completaron el mes de tratamiento. Se realizó historia clínica, estudio endoscópico pre y post tratamiento, laboratorio pre y post tratamiento y finalmente se determino la concentración de hormona de crecimiento. Los resultados fueron representados en cuadro y gráficos y se procedió a la interpretación de los resultados, donde se comprueba el beneficio del Baclofen en la ERGE y finalmente se presentan las conclusiones y recomendaciones.

Palabras clave: enfermedad por reflujo gastroesofágico, relajaciones transitorias del EEI.

SUMMARY

This study was made with the purpose of verifying the benefit of agonist GABA B (Baclofen) on the clinical and endoscopic findings in patients with esophagitis due to gastroesophageal reflux disease (GERD). In attention to this, specific objectives were established. 1-To evaluate the effect of agonist GABA-B on the symptoms of patients with GERD, we used the pain scale from 0 to 10. 2- To evaluate the endoscopic findings of GERD esophagitis in patients receiving 40mg daily of Baclofen, using Los Angeles classification. 3- To evaluate the tolerance of the drug (BACLOFEN). 4- To evaluate if the effect is different with respect to age, sex, time of evolution of the disease. The study started with a detailed revision of the physiology, physiopathology of the transitory relaxations of the inferior esophageal sphincter and the mechanism of action of Baclofen (GABA-B). The study corresponds to a longitudinal, prospective and experimental investigation. The population included were 16 patients who attended the gastroenterology unit of the C.H.E.T presenting GERD symptoms, but we only included 10 patients who fulfilled the criteria established for inclusion in the study and completed the month of treatment. A medical history, pre and post treatment endoscopic studies and laboratory were performed, and finally we determined the growth hormone concentration. The results were represented in graphics and charts and then they were interpreted. The benefits of Baclofen in GERD were demonstrated and final conclusions and recommendations were presented.

Key words: GERD, transitory Relaxations of the IES.

Recibido Sep. 2006 Revisado Mar. 2007 Aprobado Jun. 2007.

INTRODUCCIÓN

El reflujo gastroesofágico (RGE) no siempre es patológico; pequeños reflujos pueden ocurrir en condiciones normales, sobre todo en el período postprandial. Por otra parte, no todo reflujo patológico produce síntomas y no todo reflujo sintomático se asocia a esofagitis. Por último, no toda esofagitis, incluso severa, se acompaña de síntomas. Existe así un abanico de posibilidades asociadas al reflujo que algunos autores engloban en el término más amplio de Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico (ERGE).

El fallo de la función del esfínter esofágico inferior (EEI) es el factor etiológico fundamental en la aparición del RGE. Aunque aproximadamente un 25% de los enfermos con reflujo patológico tiene presiones basales del EEI similares a las de las personas normales. Con gran frecuencia existe un marcado descenso de su presión, y cifras inferiores a 5-10 mm Hg se acompañan prácticamente siempre de reflujo. Sin embargo, la anomalía principal es, más que la presión basal baja del EEI, la relajación inadecuada en determinados momentos. Hoy día se sabe que la amplitud del hiato esofágico, el ángulo de His, los pliegues mucosos del cardias, el repliegue valvular mucoso de Gubarof, la membrana freno esofágica, tienen solamente un cometido secundario condicionando una atmósfera propicia para el adecuado funcionamiento del EEI.

La ERGE es una enfermedad fascinante, con facetas y presentaciones múltiples, que afecta al 30- 40% de la población en algún momento de su vida. El síntoma clásico y más inmediato, el ardor de estómago, afecta al 7-10% de la población todos los días, al 15-30% todas las semanas o todos los meses, y hasta al 45% todos los años. Hasta un 60% de los pacientes no tiene enfermedad endoscópica (ERGE no erosiva). Se desconoce el número de pacientes que presentan síntomas extraesofágicos, como asma, tos crónica, laringitis y otros síntomas ORL, dolor torácico no explicado, erosión de esmalte dentario y náuseas idiopáticas.

Una importante minoría de los casos (12 a 18%) tiene complicaciones importantes, como esófago de Barret (metaplasia intestinal por encima de la unión gastroesofágica), y corren el riesgo de presentar un adenocarcinoma del esófago, uno de los tipos de cáncer con más rápido aumento en Estados Unidos. Se trata de pacientes de mayor edad y que han presentado síntomas por más tiempo; en su mayor parte son hombres de raza blanca. La razón de este predominio étnico no está clara.

La disponibilidad de múltiples opciones terapéuticas (médicas o quirúrgicas) hace posible proporcionar un alivio de los síntomas, de forma inmediata y de largo plazo. El agonista GABA-B de Baclofen, inhibe sustancialmente las relajaciones transitorias del EEI y el reflujo gastroesofágico en animales. También se ha estudiado efecto del Baclofen sobre la función motora esofágica y el RGE en voluntarios sanos normales. Recientemente se ha utilizado el Baclofen en pacientes con enfermedad por RGE, encontrándose que inhibe significativamente los episodios de RGE por inhibición de la relajación transitoria del EEI(1-7).

MATERIALES Y MÉTODOS

Fue una investigación longitudinal, prospectiva y experimental. Se realizó el estudio con los pacientes que asistieron al Servicio de Gastroenterología de la C.H.E.T, a los que se les diagnosticó esofagitis por reflujo gastroesofágico. Se tomó una muestra de 10 pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión, evaluándose los pacientes antes de iniciar el tratamiento y posterior al mismo. Se excluyeron pacientes con antecedentes de cirugía gastrointestinal superior (gastrectomía, funduplicatura, vagectomía), pacientes con umbral muy bajo para convulsionar, con historia familiar de epilepsia, menores de 21 años o mayores de 65, portadores de insuficiencia hepática y/o renal, SIDA, o pacientes que utilizaban medicamentos que pudieran alterar la motilidad o la secreción ácida gástrica (inhibidores de la bomba de protones IBP, procinéticos, bloqueadores H2, antiespasmódicos y opiáceos), con el fin de corroborar que el Baclofen en sí es el causante de la mejoría. Se incluyeron todos aquellos pacientes que dieron su consentimiento por escrito. El protocolo de la investigación fue aprobado por el comité ético de la C.H.E.T.

Se recopiló la información a través de un instrumento de recolección de datos a través de la historia clínica, y se realizó un estudio endoscópico previo a todos los pacientes que participaron en el estudio. Se suministró el tratamiento de 40 mg de Baclofen por 1 mes. Se realizó una evaluación endoscópica al finalizar el tratamiento, recopilándose a través de la historia clínica los efectos del mismo sobre los síntomas y la ocurrencia de efectos colaterales como ansiedad, somnolencia, deseo de comer, náuseas, sensación de llenura, cefalea, fatiga entre otros. El resultado obtenido previo al tratamiento y los alcanzados después del mismo fueron sometidos a un análisis comparativo. Se suministró información sobre medidas higiénicas y dietéticas a seguir durante el periodo de prueba. Al final del estudio se realizó una medición de la hormona de crecimiento plasmático. A través de la historia clínica se llevó un registro de la evolución del paciente, con señalización de su mejoría según la escala del dolor, que va del 0 al 10, y la evaluación endoscópica, registrada según la Escala de los Angeles.

Los resultados se analizaron en comparación pareada entre la mejoría de los síntomas y la mejoría endoscópica, y los niveles de hormona de crecimiento, realizando un análisis de varianza con el objetivo de tomar la significancía usando el método estadístico ANOVA. Los demás datos fueron analizados por la t de Student (un p=0,05 se acepta como indicador de significancía estadística). Para la determinación de la hormona de crecimiento se utilizo la técnica de ELISA, un ensayo inmunoenzimático que se fundamenta en la fijación de uno de los componentes de la reacción inmunológica antígeno-anticuerpo, el cual se fija a una superficie. El espécimen a prueba se aplica y el material adherido se detecta y se caracteriza a través de un anticuerpo secundario, marcado sistemáticamente.

La determinación se realiza a través de la intensidad de la coloración de la reacción antígeno-anticuerpo (método colorimétrico). Se realizó en el laboratorio UNIVENIN de la Universidad de Carabobo.

RESULTADOS

La población en estudio fue 60% del género femenino. La edad media fue 34,7 años. Al estudio endoscópico 40% de los pacientes tenían esofagitis tipo A, 40% esofagitis tipo B y 20% esofagitis tipo C (clasificación de los Ángeles), (gráfico 1). Se aplicó una escala del dolor con un puntaje de 0 a 10 dependiendo de la intensidad del dolor. Todos los pacientes tenían dolor que ellos valoraron en 10 (gráfico 2).

 

A los10 pacientes se les dió tratamiento por un mes con una dosis de Baclofen de 40 mg/día. Al concluir el tratamiento se les realizó una endoscopia y se les revaloró con la escala del dolor. Las lesiones esofágicas habían desaparecido en todos los pacientes y la esofagitis (100% de mejoría) (gráfico 1). El 80% de los pacientes admitieron desaparición del dolor. Un paciente valoró su dolor en 4 y otro lo valoró en 3. Pero en todos hubo disminución del dolor (gráfico 2).

Al comparar la esofagitis antes y después del tratamiento con Baclofen, el estudio estadístico resultó altamente significativo (p<5,15x10-7). Lo mismo sucedió con el dolor (p< 5,11x10-13).

El Baclofen fue bien tolerado. Un solo paciente (10%) tuvo sed y somnolencia leve que no ameritó suspender el tratamiento. No hubo ningún otro reporte de efectos adversos. Las pruebas de laboratorio, entre ellas las del funcionalismo hepático, no se modificaron con el tratamiento.

Los resultados en nuestros pacientes fueron mucho más elevados con un valor medio de 4,14 ng/ml. Hay una cierta diferencia entre los valores normales entre el hombre y la mujer, siendo en esta última los valores un poco mayores que en el género masculino (gráfico 3).

DISCUSIÓN

La ERGE se caracteriza por un aumento en el número de relajaciones transitorias del EEI y una mayor incidencia de reflujo ácido durante las mismas que en los sujetos normales(1-4).

Recientemente, Greengard demostró que el bloqueo del tono GABAérgico por microinyecciones de un antagonista de los receptores GABA-A dentro del núcleo motor dorsal del vago hace descender la presión del EEI en el 71% de los casos tratados. Ésto sugiere que hay una conducción GABAérgica sobre las neuro- decir, una interneurona GABA releva la información inhibitoria desde el núcleo del tracto solitario a las neuronas motoras vagales que inhiben la presión del EEI. El GABA inhibe así la inhibición colaborando con el mantenimiento de la presión elevada del EEI(8).

En 1999, el grupo de Dent controló las relajaciones transitorias del EEI e inhibió el reflujo gastroesofágico en perros utilizando el Baclofen(9). En ese año Lehmann y col obtienen los mismos resultados(10). En el año 2000, el grupo de Dent utilizando voluntarios humanos sanos disminuye las relajaciones transitorias del EEI con el Baclofen(11).

El Baclofen es un agonista de los receptores GABA-B que actúa mejorando la acción del GABA que es un importante neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central y que, reduciendo la inhibición, disminuye la frecuencia de las relajaciones transitorias del EEI(12).

En nuestro estudio, el Baclofen resultó efectivo para hacer desaparecer las lesiones esofágicas en esofagitis tipo A, B y C de la clasificación de los Ángeles, con una frecuencia del 100% y sin efectos colaterales indeseables en un período de un mes de tratamiento a la dosis de 40 mg/día. El dolor también desapareció en un 80% de los pacientes y en el otro 20% hubo mejoría significativa con reducción del 60-70% de la intensidad del mismo (gráficos 1 y 2).

Igualmente, otros síntomas con menor posibilidad de evaluación cuantitativa mediante interrogatorio, también disminuyeron, tales como la pirosis, los eructos y elmeteorismo (datos no mostrados).

Es evidente que el Baclofen, tal como han demostrado estudios anteriores, disminuye el número de relajaciones transitorias y la exposición del esófago al ácido y ésto explica los resultados encontrados por nosotros en el presente estudio(8-13).

La concentración basal de la Hormona de Crecimiento (GH) varía entre (0-3 ng/ ml) en los adultos normales. Se ha demostrado que la secreción de la Hormona de Crecimiento (GH), aumenta en sujetos con una mayor actividad GABAérgica.

El Baclofen al aumentar la actividad GABA, debería aumentar los niveles de la GH. Ésto se debe a que además de las redes inhibitorias de neuronas en el cerebro que secretan GABA existen redes excitatorias que activan el sistema recticular y que son estimulantes de la GH. Otro hecho importante es que las hormonas sexuales, en especial los estrógenos aumentan los niveles de GH y aumenta las respuestas GH a los estímulos provocadores, como la arginina e insulina. Estos hechos explican la elevación de la GH en los pacientes con tratamiento con Baclofen y el hecho de que el género femenino tenga niveles más elevados de GH que el masculino(14).

Debido a que el Baclofen mejoró significativamente el dolor y curó la esofagitis sin reacciones adversas de importancia, podemos plantearlo como una alternativa que enriquezca el arsenal terapéutico para tratar el reflujo gastroesofágico dependiente de las relajaciones transitorias del EEI.

CONCLUSIÓN

El Baclofen es un medicamento seguro, con escasos y leves efectos colaterales, si se administra a pacientes que no tengan contraindicaciones (epilepsia, embarazo, insuficiencia hepática, etc.). Al tener la capacidad de disminuir las relajaciones transitorias del EEI, que son el principal mecanismo de producción de la ERGE, mejora la sintomatología del paciente y al disminuir la exposición del esófago al ácido cura la esofagitis en períodos cortos de tiempo.

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