Eficacia del mofetil micofenolato en el tratamiento de la hepatitis autoinmune en pacientes resistentes o intolerantes a tratamiento convencional

Dres. Rodríguez Ritelix*, Delgado Maria**, Fortes Maria****, Machado Irma*****, Dagher Lucy****

*Medico Gastroenterólogo-Fellow de Hepatología CMDLT- Policlínica Metropolitana. Venezuela.

**Medico Internista-Gastroenterólogo-Fellow de Hepatología CMDLT-Policlínica Metropolitana. Venezuela.

****Medico Pediatra Inmunologo Clínico. Instituto de Inmunología. UCV. Venezuela.

****Medico-Gastroenterologo-Inmunologo. Instituto de Inmunología. UCV. Venezuela.

*****Medico Internista-Gastroenterólogo-Hepatólogo. Policlínica Metropolitana. CMDLT. Venezuela.

RESUMEN

Evaluar la eficacia del Mofetil Micofenolato (MMF) como opción terapéutica en pacientes con Hepatitis Autoinmune (HAI), que no responden o no toleran la prednisona y/o azatioprina. Pacientes y métodos: se evaluaron 6 pacientes con diagnóstico de HAI tipo 1, entre 36 a 61 años, quienes fueron tratados inicialmente con Azatioprina sola o combinada con esteroides sin respuesta bioquímica, o con intolerancia a estos medicamentos. Se administró 1 g B.I.D a todos los pacientes, 2 pacientes recibieron sólo MMF y 4 pacientes recibieron esteroides a dosis mínimas y MMF. Se evaluó el efecto del MMF en el valor de las enzimas hepáticas (AST y ALT), de la bilirrubina y en la concentración de inmunoglobulina G (IgG), los cuales se determinaron después del inicio del MMF cada 3 a 6 meses. Los pacientes fueron evaluados durante 27-19 meses. Resultados: los valores de AST, ALT mejoraron de 3 a 26 veces en los 6 pacientes y se normalizaron en 3 pacientes; la bilirrubina y la concentración de IgG disminuyeron de 1 a 5 veces su valor en los 6 pacientes. Conclusiones: el MMF en HAI, solo o en combinación con esteroides resulta eficaz para el control de la inflamación hepática demostrado por la mejoría de los parámetros bioquímicos y disminución de IgG, por lo que puede ser una alternativa para el tratamiento de pacientes seleccionados con HAI. 

Palabras clave: Hepatitis Autoinmune (HAI)-Mofetil Micofenolato (MMF)

SUMMARY

To assess the value of mycophenolate mofetil (MMF) as a therapeutic option in patients with autoimmune hepatitis (AIH), who did not respond or not tolerate prednisone and/or azathioprine. Patients and methods: Six patients with AIH were studied; age range between 36 and 61 years old, were evaluated. Initial treatment in all patients was azathioprine alone or combined with prednisone who did not demonstrate biochemical response or patients who could not tolerate this former treatment. All patients received MMF 2 g/day, 2 patients received MMF alone and 4 patients received minimal doses of steroids and MMF. Endpoints were normalization or improvement in liver function tests and immunoglobulin G (IgG) concentration. Patients were followed-up after they started treatment with MMF every 3 months during 27 μ19 months. Results: AST and ALT levels improved in 6 patients 3 to 26 times their value, and normalized in 3 patients; bilirrubin and IgG were in the normal range after treatment in all patients. Conclusions: MMF in AIH was effective and well tolerated and all patients showed improvement in liver function test (AST, ALT, and TB) and normalization of IgG. MMF seems to be an alternative treatment in selected patients with AIH.

Key Words: Autoimmune Hepatitis (AIH)- Mycophenolate Mofetil (MMF).

Recibido Sep. 2006 Revisado Mar. 2007 Aprobado Jun. 2007.

INTRODUCCIÓN

La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad necroinflamatoria crónica y progresiva de etiología desconocida. Su patogenia esta mediada por una reacción inmunológica frente a autoantigenos hepatocelulares . Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos, altos niveles de inmunoglobulinas séricas y hepatitis de interfase con infiltración linfocítica portal en la biopsia hepática(2, 3). La HAI es más prevalente en mujeres (3,6:1) y puede observarse en todas las edades y razas. También se asocia con los alelos del DRB1*03, DRB1*04, DRB1*13 y DRB3(4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13).

El tratamiento clásico de la HAI está bien establecido. Consiste en la combinación de los inmunosupresores corticoesteroides y azatioprina, lo cual permite suministrar menores dosis de corticoides. La mayoría de los pacientes requieren tratamiento prolongado, sin embargo, algunos pueden mantenerse en monoterapia( 14,15). Existe mucha evidencia sobre la disminución de la tasa de mortalidad en los pacientes con HAI con los fármacos inmunosupresores, aunque se desconoce si previenen o enlentecen la progresión a cirrosis(14, 15, 16).

La respuesta completa se consigue en el 60%-80% de los pacientes entre 1 y 3 meses de haber iniciado el tratamiento. Aproximadamente un 9-10 % de los pacientes con HAI no responden a los corticoides, un 15% tiene respuesta parcial y un 13% sufre toxicidad que obliga a suspender prematuramente el tratamiento. Una pequeña porción puede elevar de nuevo los valores de las transaminasas después de una respuesta inicial beneficiosa por lo que en estos casos se requiere la disponibilidad de las alternativas terapéuticas(14, 15, 17).

El MMF es un agente inmunosupresor que se ha indicado con éxito para el tratamiento de distintas enfermedades autoinmunes (psoriasis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide) y para prevenir el rechazo en el transplante de órganos sólidos. Es un nuevo agente inmunosupresor cuyo uso en HAI ha sido basado principalmente en la experiencia de estudios clínicos recientes no controlados en pacientes quienes no respondieron a la azatioprina, en los que mejoraron los niveles de alaninoaminotransferasa (ALT) y el índice de actividad histológica(18). Experiencias similares en otras series pequeñas han reforzado su uso en HAI(19, 20, 21, 22).

En este trabajo describimos nuestra experiencia usando el MMF en 6 pacientes con HAI tipo I con intolerancia o resistencia a la terapia convencional.

PACIENTES Y MÉTODOS

Se realizó un estudio descriptivo-retrospectivo desde julio de 2002 hasta marzo de 2006, en el cual se incluyeron 6 pacientes con diagnóstico HAI tipo 1 que consultaron a la Policlínica Metropolitana, quienes fueron tratados inicialmente con la forma clásica a base de prednisona y azatioprina a las dosis máximas y no respondieron desde el punto de vista clínico y bioquímico, o presentaron intolerancia a los esteroides y/o azatioprina. Cada paciente tenía una biopsia hepática al inicio del MMF como parte de la evaluación diagnóstica inicial reportando en 3 pacientes hepatitis crónica sin fibrosis y los 3 pacientes restantes tenían cirrosis micronodular y en todos se apreciaba una actividad necroinflamatoria moderada-severa.

A cada paciente se le calculó en score diagnóstico de HAI propuesto por el Grupo Internacional de HAI basado en las características clínicas, serológicas e histológicas(23). Las características clínicas, histológicas y de laboratorio de los pacientes son descritas en la tabla 1.

De los 6 pacientes, 2 recibieron el MMF a una dosis de 2 gr/día y 4 pacientes con MMF (2 g/día) recibieron esteroides a dosis mínimas (2 deflazacort 3 mg/ día, 1 entorcort 9 mg/día, 1 con prednisona 40 mg con reducción progresiva hasta 10 mg/día, una vez introducido el MMF).

La exploración diagnóstica en el seguimiento de los pacientes consistió en evaluación de las pruebas bioquímicas: AST, ALT, bilirrubina total e IgG. Se les practicó perfil hepático y hematología completa cada 2 semanas durante el primer mes. Una vez obtenida la respuesta bioquímica esperada con buena tolerancia al medicamento eran evaluados cada 3 meses inicialmente, luego a los 6 meses durante un promedio de 27 meses y se compararon los valores iniciales con el último control (final). Se presentan los datos como porcentajes, promedio, e intervalos en las tablas y los gráficos.

RESULTADOS

En los 6 pacientes seleccionados de la Policlínica Metropolitana, la edad promedio fue de 49 μ 12 años, predominando el sexo femenino sobre el masculino, con una relación de 5:1. En los 6 pacientes se realizó el score diagnóstico el cual fue de 16 μ 3. Los pacientes tenían una biopsia hepática previa al tratamiento, como parte de la evaluación diagnóstica de HAI reportando en 3 pacientes hepatitis crónica y 3 con cirrosis micronodular, todos con actividad necroinflamatoria moderada- severa. (Ver Tabla 1).

Cambios en los niveles de AST: El promedio de AST sérica pretratamiento de los pacientes era de 320 μ 217 (rango de 105- 537 U/L), mientras que el nivel sérico promedio al final de la observación fue de 57 μ 36 (rango de 20 - 93 U/L). Los niveles de AST llegaron a normalizarse en 3 pacientes (50%). Ver gráfico 1.

Cambios en los niveles de ALT:

El promedio de ALT sérica pretratamiento era de 381 μ 303 (rango de 77-684 U/L), con un nivel sérico promedio al final de la observación de 94 μ 66 (rango de 27-160), normalizándose en 3 pacientes (50%). Ver gráfico 2. Cambios en los niveles de bilirrubina sérica:

El nivel promedio de bilirrubina sérica de los pacientes al inicio del tratamiento era de 1,30 μ 0,52 (rango de 1,17 - 2,82) siendo el promedio bilirrubina final de 1, 18 μ 0,62 (rango de 0,56 - 1,8). Los valores se normalizaron en 3 pacientes (50%). Ver gráfico 3.

Cambios en los niveles de inmunoglobulina G:

La Ig G sérica al inicio del tratamiento era de 3556 μ 1934 (rango de 1621- 5490), mientras que el promedio al final de la observación fue de 1241 μ 309 (rango de 932-1550). Los valores de IgG se normalizaron en todos los pacientes (6/100 %). Ver gráfico 4.

En relación a los índices de laboratorio en general, 3 pacientes presentaron resolución completa (normalización) de los todos los parámetros evaluados después de un periodo de 27 meses, de los cuales 1 recibió sólo MMF a la dosis de 2 g/día y 2 pacientes recibieron el MMF con deflazacort 3 g/día (dosis mínima).

Uno de los pacientes tenía cirrosis micronodular y el otro hepatitis con actividad necroinflamatoria severa, sin fibrosis. Ninguno de los pacientes evaluados presento mielotoxicidad o efectos adversos al tratamiento con MMF.

DISCUSIÓN

La prednisona sola o en combinación con azatioprina es el tratamiento de elección en HAI tipo 1 severa. Este régimen es preferido especialmente a mayor edad, debido a la menor incidencia de complicaciones relacionadas a los esteroides. La terapia debe ser individualizada en cada paciente y basada principalmente en los síntomas y comportamiento de la enfermedad. Los niveles de aspartato aminotransferasa e inmunoglobulinas son los índices más útiles para monitorizar durante la terapia, sin embargo, la histología es el método preferido para la evaluación de la respuesta completa(15).

La mayoría de los pacientes entran en remisión, pero la recaída ocurre en 50- 86 % después de retirar las drogas. La terapia de mantenimiento con bajas dosis de prednisona o azatioprina puede ser usada por tiempo prolongado en pacientes que tienen recaídas en forma repetida. La incapacidad de alcanzar remisión después de 3 años (respuesta incompleta), deterioro durante la terapia (falla al tratamiento) y toxicidad por las drogas son respuestas no satisfactorias que ameritan otras drogas alternativas(15).

El tratamiento combinado induce remisión clínica, de laboratorio e histológica en la mayoría de los pacientes con HAI, se necesitan nuevas estrategias para optimizar el tratamiento en individuos quienes son intolerantes o refractarios. La aparición de nuevos agentes, especialmente en el área de transplante promete mayor inmunosupresión y mejor tolerancia que la terapia convencional(20,24). Diversos tratamientos alternativos han sido intentados en aquellos pacientes en quienes no hay respuesta al tratamiento estándar (prednisona y azatioprina) o presentan intolerancia por los efectos adversos(22).

Un número de agentes de segunda línea han sido sugeridos en el contexto de HAI refractaria tales como: budesonida(25), deflazacort(26), 6 mercaptopurina(27), ciclosporina(28,29),tacrolimus(30), ciclofosfamida(31),metotrexate(32, 33), D- penicilamida( 34), ácido ursodeoxicólico(35), la mayoría de la evidencia está basada en series pequeñas, heterogéneas y son muy pocos los estudios prospectivos a gran escala con escasa evidencia que demuestre que la efectividad de un agente es superior a otro.

El MMF parece ser altamente efectivo en pacientes con HAI que no responden a la azatioprina, o como alternativa cuando la azatioprina no es bien tolerada (18, 19, 20, 21, 22). El MMF es una prodroga que es hidrolizada por el hígado (esterasas hepáticas) para producir un metabolito activo, el ácido micofenólico. Fue descubierta hace 50 años y se ha usado en el tratamiento de enfermedades inmunológicas, su mecanismo de acción es a través de la inhibición reversible no competitiva de la iosina monofosfato deshidrogenasa (IMP), una enzima que cataliza la conversión de las purinas, ésto conduce a depleción de nucleótidos de guanina y finalmente la inhibición de la síntesis de DNA, bloqueando la respuesta proliferativa de linfocitos T y B ante los antígenos o mitógenos. El MMF es un antagonista de las purinas como la azatioprina, su independencia de la vía catabólica por la tiopurina metiltransferasa la hace más potente y mejor tolerada que la azatioprina con una frecuencia baja de efectos adversos(24).

Basados inicialmente en el reporte de un caso por Schuppan y col. en el año de 1998 con el uso de MMF en HAI refractaria a tratamiento 37, Richardson y col. estudiaron 7 pacientes con HAI intolerantes o refractarios a la azatioprina quienes recibieron MMF (2 g/día) con prednisona, los cuales fueron evaluados durante 46 meses. Este estudio reportó que el MMF fue efectivo en el tratamiento de pacientes con HAI intolerantes o que no responden a la azatioprina. Se observó normalización de aminotranferasas al tercer mes de tratamiento en 5 pacientes, además hubo mejoría histológica y se logró reducir la dosis de la prednisona, con efectos adversos en un solo paciente (leucopenia) que requirió disminución de la dosis(18). Esta experiencia es similar a la presentada en este trabajo en el cual los 6 pacientes respondieron al MMF, administrado en ambas formas: solo o en combinación con MMF, disminuyendo los valores de transaminasas, bilirrubina e Ig G, sin efectos adversos.

Otro estudio reportado posteriormente en la literatura es el de Adams y col. (12 pacientes) donde el MMF fue bien tolerado, con mejoría de los niveles de ALT y bilirrubina en pacientes con fibrosis/cirrosis. Los parámetros hematológicos no se alteraron significativamente durante el tratamiento aún en pacientes con fibrosis avanzada, sugiriendo por lo tanto que el MMF podría ser una alternativa a la azatioprina(21). Devlin y col. reporta un trabajo similar con 5 pacientes tratados con MMF a dosis de 500 mg a 2 g/día, en el cual los niveles de transaminasas se normalizaron en todos los pacientes con remisión histológica en un sólo paciente 38. Posteriormente, Chatur y col. en un estudio con un número mayor de pacientes en Canadá (n=16), tratados con MMF, Tacrolimus y una combinación de ambos, concluye que el MMF es efectivo y bien tolerado en los pacientes con HAI, sin embargo, los autores refieren las limitaciones del estudio tales como: muestra pequeña, heterogénea, con variaciones en la selección y régimen de tratamiento indicado, así como carencia de correlación histológica(39).

Una experiencia reciente en pacientes con HAI, es un trabajo comparativo, diferente a los trabajos presentados, que anteriormente fue publicado por Czaja y col. con 8 pacientes que recibieron MMF, comparado con 17 pacientes tratados con altas dosis de esteroides, donde se evalúa el uso empírico del MMF como terapia agresiva para pacientes con respuesta incompleta, falla al tratamiento y recaída después de terapia convencional. El MMF no produjo resolución, prevención de la fibrosis, ni indujo disminución o retiro de los corticoesteroides, por lo tanto, se plantea que el uso de MMF en HAI es aún incierto y parece no ser superior a altas dosis de esteroides para falla al tratamiento, recomendando finalmente nuevos ensayos clínicos que definan su papel en HAI(20). En este trabajo observamos que el MMF a dosis de 2 g/día parece ser relativamente efectivo para aquellos pacientes quienes son refractarios a la terapia estándar o presentan intolerancia a alguna droga. Sin embargo, la muestra es muy pequeña, por lo que se requieren estudios con mayor número de pacientes para recomendar el MMF.

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