Efectividad del tratamiento con agonistas gaba a (Pentobarbital) en el síndrome de intestino irritable con dolor. Año 2005

Dres. Clotet Juan*, Piñero Eva*, Hatem Lila*, Esaa Milagros**, Gutierrez José***, Carvajal Sol****.

Ciudad Hospitalaria Dr. Enrique Tejera, Valencia, Edo. Carabobo. Venezuela.

*Gastroenterólogos egresados de la Ciudad Hospitalaria Dr. Enrique Tejera. Venezuela.

**Médico Pediatra.

***Fisiólogo gastroenterólogo, profesor del Departamento de Fisiología de la UC y adjunto del postgrado de Gastroenterología de la Ciudad Hospitalaria Dr. Enrique Tejera.

****Gastroenterólogo adjunto y jefe del servicio de Gastroenterología de la C.H.E.T.

RESUMEN

Se realizó un ensayo clínico monociego controlado y cruzado con placebo, unicéntrico, prospectivo y correlacional a fin de evaluar el efecto del uso del agonista GABA A (pentobarbital), sobre el síndrome de intestino irritable con dolor, el número y la consistencia de las evacuaciones, así como la tolerancia de la droga (pentobarbital), en los pacientes. Fueron seleccionados, de acuerdo a la elaboración de una historia clínica dirigida, en busca de los criterios de Roma II para el SII, en un grupo de 20 pacientes en su mayoría del sexo femenino (18), que acudieron a la consulta de gastroenterología de la Ciudad Hospitalaria Dr. Enrique Tejera en el periodo comprendido entre febrero a junio de 2005. Se realizó aleatorización de los mismos para formar un grupo medicado con la utilización del pentobarbital en enema para el 50% de los pacientes (10), y un grupo control al que se le administró enemas de solución salina como placebo, el cual corresponde al restante 50% (10). No se incluyeron pacientes bajo tratamiento con antidepresivos, pacientes que tomaran de manera regular benzodiacepinas o inductores del sueño ni pacientes que presentaran consumo psicotrópicos. Para el análisis estadístico se calculó la t de Student con el fin de proveer significancia entre los valores obtenidos y definir así los límites de confianza. Se obtuvo que la mejoría del dolor y los síntomas digestivos en el síndrome de intestino irritable con dolor presentó una (p = 0,0003) estadísticamente significativa, cuando se compara con el grupo control de los pacientes que no recibieron el medicamento.

Palabras clave: pentobarbital, síndrome de intestino irritable con dolor.

SUMMARY

A blind, controlled and placebo crossed clinical test was performed; unicentric, co-relational and prospective; in order to evaluate the effect of the use of agonist GABA A (pentobarbital), on the irritable bowel syndrome with pain, the number and the consistency of bowel movements, as well as the tolerance of the drug (pentobarbital) in patients. They were selected, according to the elaboration of a directed clinical history in search of Rome II criteria for IBS, in a group of 20 patients, predominantly female(18), who attended the consultation of gastroenterology at the City Hospital  "Dr. Enrique Tejera" in the period between February to June of 2005. Aleatory groups were formed with patients administered with pentobarbital enemas, 50 of the patients (10), and a control group to which saline solution enemas was administered as placebo (10). Patients under treatment with antidepressants, psychotropics, benzodiacepines or sleep inducers were excluded. For the statistical analysis we calculated the StudentÊs t with the purpose of providing significance to the values obtained as well as to provide confidence limits. We concluded that improvement of pain and other symptoms was obtained in patients with IBS (p = 0.0003) statistically significant, when compared to the control group who did not receive the drug.

Key words: pentobarbital, irritable bowel syndrome with pain.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de intestino irritable (SII) es un cuadro crónico caracterizado por dolor abdominal asociado a cambios del ritmo intestinal (diarrea, estreñimiento o ambos) acompañado o no de sensación de distensión abdominal, sin que exista una alteración morfológica, metabólica o infecciosa que lo justifique⁽¹⁾.

La prevalencia del SII en los países occidentales oscila entre el 3 y el 22%, variabilidad que probablemente depende de los criterios empleados en cada estudio concreto para definir SII⁽²⁾. Con amplias variaciones en los diferentes países con un rango que va desde 3,5% en Irán a un 30% en Nigeria⁽³⁾.

En la etiología del SII se involucran primero los problemas motores del tubo digestivo. Las funciones motoras anormales intestinales en el SII han sido reconocidas durante varias décadas. En épocas más recientes han sido descritos mediadores de la alteración de la función motora durante las diferentes etapas de la motilidad del intestino delgado en pacientes con SII⁽⁴⁾.

Durante la década de los 70 algunos reportes comienzan a describir disturbios sensoriales del tubo digestivo en pacientes con SII y síndromes relacionados. De hecho, se ha descrito aumento del dolor a la distensión del colon pélvico por insuflación de un balón en pacientes con SII⁽⁵). En años recientes ha habido cambios sistemáticos en las definiciones conceptuales de lo que constituye el SII. En general esta condición es vista como un desorden caracterizado por la presencia en grado variable de dolor crónico, alteraciones de la función motora y alteraciones del sistema nervioso autónomo⁽⁶⁾.

Para las alteraciones motoras en el SII se han utilizado generalmente medicamentos relajantes del músculo liso. Los más utilizados son la mebeverina, aceite de menta, octilonium, prifinium, trimebutina, cimetropium, dicyclomine e hioscina. Para las alteraciones sensoriales en el SII se han utilizado antidepresivos, analgésicos y antagonistas de la sustancia P y de la serótina.

Para las alteraciones del sistema nervioso autónomo se han utilizado drogas anticolinérgicas y bloqueadores de los receptores adrenérgicos como la clonidina⁽⁷⁾.

A partir del año 2000, se encontró que los agonistas GABA como el nembutal reducían el crecimiento y la progresión metastática del cáncer de colon en ratones de experimentación⁽⁸⁾. El nembutal ha sido usado en el tratamiento del SII por Collins, Picher y Rampan con relativo éxito en la universidad de Niza (Francia)⁽⁹⁾ y Mc Master en la Universidad Hamilton de Notario (Canadá)⁽¹⁰⁾.

El SII se enmarca dentro del grupo de los trastornos funcionales digestivos, caracterizados por la presencia de síntomas atribuibles a la presencia de un trauma del tubo digestivo en ausencia de una causa específica que los explique.

Los pacientes con SII suponen más de la cuarta parte de las consultas gastroenterológicas en los países donde se llevan estadísticas serias, y junto al gasto médico directo, conlleva a un notable gasto indirecto. Los pacientes con SII tienen una mayor limitación funcional y laboral que la población general, su ausentismo laboral es 3 veces superior⁽²⁾.

La frecuencia del síndrome en la población general hace necesario el estudio de nuevas armas terapéuticas para su tratamiento, como es la utilización del agonista GABA A (pentobarbital), teniendo en cuenta que el SII es una patología que lleva al paciente a sufrir un deterioro en su calidad de vida, ausentismo laboral, acarreando pérdida de dinero, tiempo y bienestar.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se realizó un ensayo clínico monociego controlado y cruzado con placebo, unicéntrico, prospectivo y correlacional, de corte transversal, que comparó la respuesta del paciente (mejoría sintomática) a la administración de una droga (pentobarbital). Se incluyeron pacientes de ambos sexos y de cualquier edad que asistieron a la consulta de gastroenterología de la CHET en el periodo comprendido para el estudio, en los que se realizó el diagnóstico de SII según los criterios de Roma II. La muestra estuvo constituida por 20 pacientes. A todos se les realizo un interrogatorio basado en la historia clínica manufacturada para tal efecto, se realizó la aleatorización de los mismos para formar un grupo medicado de 10 pacientes (50%) a los que se administró tratamiento con pentobarbital, y un grupo control no tratado, también de 10 pacientes (50%), al que se le administró enemas de solución salina como placebo.

Las características de los pacientes se muestran en la tabla 1. Se excluyeron los pacientes bajo tratamiento con antidepresivos, pacientes que tomaban de manera regular benzodiacepinas o inductores del sueño, y pacientes que consumían psicotrópicos.

Como método de recolección de datos se utilizó la historia clínica de la consulta y la historia realizada para la selección de los pacientes basada en los criterios de Roma II para identificar la patología. Se realizó endoscopia digestiva inferior para descartar patología en el colon (no a todos los pacientes).

Se utilizó la escala del dolor que va del 0 al 10 para la medición del mismo, siendo 0 la ausencia de dolor y 10 un máximo de dolor, realizándose previo y posterior a la administración del medicamento o el placebo.

La administración del pentobarbital se realizó una vez valorado el grado inicial de dolor, a razón de 1 mg/kg-p vía rectal siguiendo las siguientes normas: se diluyó con volúmenes de líquido limitados con el fin de evitar producir en el paciente una exagerada distensión que estimulara la defecación.

Al paciente se le advertía que debía retener el enema y no evacuarlo. Este procedimiento se realizó tres veces a la semana durante un mes. Al paciente se le entregó el medicamento diluido y se le instruyó la manera en que se debía realizar el procedimiento utilizando cánula rectal con perilla, con el objeto de su cumplimiento en casa. También se le pedía que llenara un diario sobre las modificaciones o no que notaba en cuanto a su sintomatología.

Al grupo no medicado se le administró con el mismo procedimiento solución salina isotónica de cloruro de sodio al 09%, como placebo. Las variables dependientes fueron analizadas con la t de Student para proveer significancia entre los valores obtenidos y así definir los límites de confianza. Un valor de p <0,05 fue considerado estadísticamente significativo.

El análisis de varianza fue usado para hacer comparación entre los grupos de tratamiento. Los resultados se expresaron en media o porcentajes. Los cálculos estadísticos se realizaron a través de la ejecución de paquetes estadísticos incorporados en el programa Vandel Sigma Stat, versión 2.0

RESULTADOS

Las características clínicas de los 10 pacientes pertenecientes al grupo medicado se presentan en la tabla 1a. Hubo ocho pacientes de sexo femenino y dos masculino cuyas edades estaban comprendidas entre los 31 y 44 años. Ninguno de los pacientes presentó antecedentes familiares con enfermedad inflamatoria intestinal o neoplasia intestinal. Ocho de los pacientes tuvieron distensión abdominal a predominio vespertino. Seis tuvieron constipación. Dos cursaron con diarrea y dos pacientes tuvieron hábito intestinal mixto con alternancia de diarrea y constipación. Los síntomas no intestinales fueron pirosis, sensación de llenura postprandial, náuseas y dispaneuria, cuatro de los pacientes no presentaron síntomas extraintestinales.

Las características de los 10 pacientes del grupo control no medicado se presentan en la tabla 1b. Este grupo estuvo constituido igualmente por ocho mujeres y dos hombres, con edades comprendidas entre 28 y 49 años, sin antecedentes familiares de enfermedad intestinal. Siete de estos pacientes sufrían de distensión abdominal y en lo que respecta a su función intestinal, siete de ellos eran estreñidos, dos diarreicos y uno mixto. Sólo cuatro pacientes tuvieron síntomas no intestinales: dos cursaron con pirosis y dos presentaron sensación de llenura postprandial; los restantes seis pacientes no presentaron síntomas extra intestinales.

Se observó mejoría del dolor en el grupo medicado al igual que en otros síntomas. El grupo no medicado tuvo pequeña variación en la escala del dolor, pero es evidente que no hubo mejoría (tablas 2 y 3).

Al realizar la comparación de la escala del dolor entre los pacientes medicados y no medicados antes del tratamiento, el resultado, utilizando la t de Student, no tuvo significancia estadística (p = 0,4513). Al comparar la escala del dolor entre el grupo medicado y no medicado posterior al tratamiento, el resultado fue altamente significativo (p = 0,0005). La comparación de la escala del dolor en el grupo medicado antes y después del tratamiento también resultó altamente significativa (p = 0,0003). Por el contrario ésta no fue significativa en el grupo no medicado, antes y después de la aplicación del placebo (p = 0,40) (tabla 4).

Sólo se observó en uno de los pacientes medicados una pequeña sensación de somnolencia en la primera semana de la aplicación del enema, que desapareció en la siguiente semana. No hubo otro efecto adverso y todos los pacientes medicados y control cumplieron el mes de tratamiento.

DISCUSIÓN

El síndrome de intestino irritable puede ser definido como un complejo sintomático doloroso crónico abdominal que se asocia usualmente con un hábito intestinal alterado y para el cual no hay una anormalidad estructural subyacente discernible. Se acepta generalmente que los síntomas son generados por anormalidades de la función intestinal, que incluyen una percepción sensorial alterada, una motilidad anormal y en algunos pacientes anormalidades de la función epitelial intestinal. Lo que se ha perdido es la comprensión de los mecanismos patogénicos que alteran la función (11). Las características de nuestros pacientes cumplen con lo anterior: son pacientes con dolor, trastornos de los hábitos intestinales, que se explica por la percepción sensorial anormal y por la motilidad alterada.

El pentobarbital es uno de los barbitúricos más utilizados con frecuencia como agente para la inducción de la anestesia (12). El sitio de acción del pentobarbital es el receptor GABA A. La activación de los receptores GABA A, dependientes del ligando, por la unión con el GABA aumentan la conductancia del cloro y causa una hiperpolarización neuronal. La inervación colinérgica y peptidérgica en el sistema nervioso autónomo aumentan la expresión de los receptores GABA A, lo que potencia la acción inhibitoria del mismo y reduce el grado de dolor y de inflamación intestinal, tanto en el intestino delgado como en el intestino grueso. Lo más importante de este hecho es que la potenciación que realiza el pentobarbital de los receptores GABA A se consigue con dosis muy bajas que no tienen efectos anestésicos ni depresores, características fundamentales de los barbitúricos.

En nuestro estudio conseguimos una disminución significativa del dolor, lo que se explica por la acción del pentobarbital sobre el receptor GABA el cual hiperpolariza las neuronas del ganglio de la raíz dorsal que conduce los estímulos nociceptivos por la raíz posterior de la médula espinal. Este efecto de potenciación del GABA lo realiza el pentobarbital en los ganglios prevertebrales celíaco, mesentérico superior y mesentérico inferior. Resulta también sorprendente que ciertas sintomatologías no intestinales como la sensación de llenura postprandial y la dispaneuria hayan sido mejorados en algunos pacientes. Algunos trabajos hablan de una vía antinociceptiva descendente que es mejorada por el GABA (13), lo que pudiera explicarnos los resultados obtenidos en la mejoría de estos síntomas, que en el caso de la distensión abdominal se explica debido a que al mejorar el dolor, el paciente con SII maneja de una mejor manera su contenido, su tránsito y la percepción del gas intestinal (14).

CONCLUSIONES

En el grupo de pacientes tratados con el pentobarbital, tanto el dolor como los síntomas fueron mejorados de una manera estadísticamente significativa con una p=0,0003 cuando se comparan con el grupo control. Está a considerar la inclusión de este medicamento en el arsenal terapéutico para el SII, en un subgrupo de pacientes que pudieran beneficiarse del mismo.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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