Hepatitis B

Dra. Romero Gisela

Médico Gastroenterólogo

El estudio de la hepatitis B es de gran interés en la Medicina. Desde la identificación del antígeno de superficie en el año 1960 y el subsecuente reconocimiento de la partícula viral completa, son muchos los aportes científicos que han surgido.

Se ha observado en los últimos años un incremento en el conocimiento de aspectos genéticos del virus B de la hepatitis: la biología molecular ha permitido identificar genotipos virales y su relevancia específica en la evolución de la infección. Así mismo, se cuenta con diversas técnicas de detección del DNA-HBV, que permiten monitorear la respuesta virológica al tratamiento y describir la historia natural de la enfermedad.

Las organizaciones internacionales de salud han fomentado el uso universal de vacunas eficientes para modificar la epidemiología de la hepatitis B.

Un logro particularmente importante es el desarrollo de drogas que inhiben la replicación del HBV.

El virus B de la hepatitis consiste en una partícula tipo DNA con doble hebra circular que pertenece a la familia Hepadnaviridae, con un diámetro de 42nm. Comprende una nucleocápside y una envoltura lipídica donde se insertan proteínas virales de superficie infecciosas llamadas partículas Dane. Existen otras partículas vacías circulantes de 22mm no infecciosas.

HVB infecta principalmente los hepatocitos, sin embargo, otras células no escapan de este ataque, como las epiteliales biliares, páncreas, riñón, piel, bazo y células mononucleares en sangre periférica. Todas éstas, constituyen un reservorio extrahepático para partículas HBV infecciosas. La partícula viral HBV se fusiona con la membrana del hepatocito, liberando su nucleocápside en el citoplasma. Las proteínas virales de envoltura son mudadas a otro sitio y la nucleocápside migra hacia el núcleo del hepatocito. El DNA viral penetra hacia el núcleo donde es transformado en una molécula proviral circular covalentemente cerrada (ccc DNA). El ccc DNA sirve como templete para la subsecuente replicación viral y traslación hacia la proteína viral vía pregenómica y RNA mensajero, para ser exportadas hacia el citoplasma donde el ensamblaje viral tiene lugar. El DNA viral se integra al cromosoma de la célula huésped, proceso que parece jugar un papel en la hepatocarcinogénesis. Este ciclo de vida viral es complejo y se realiza gracias a la función de transcriptasa reversa de su polimerasa.

El virus de la hepatitis B no causa injuria celular directa, excepto en circunstancias inusuales. La respuesta inmune del huésped, tanto celular como humoral, determina el curso de la infección y el grado de daño hepático en hepatocitos infectados. Los linfocitos T citotóxicos (células CD8+) destruyen específicamente los hepatocitos infectados con el virus B de la hepatitis, con el posterior aumento de las células CD4+.

A pesar de los importantes logros en las pasadas décadas en el tratamiento y prevención de la hepatitis B, la infección permanece como un importante problema de salud pública en el mundo. Aproximadamente dos billones de personas, que representan casi un tercio de la población del mundo, poseen evidencia serológica de infección HBV y cerca de 350 millones de personas son portadores crónicos de este virus. Los portadores crónicos presentan un riesgo alto de desarrollar enfermedad hepática crónica y el 15 a 25% de ellos morirán por enfermedad hepática relacionada con la infección por el virus B de la hepatitis. Se estima que la infección aguda o crónica por HBV causa un millón de muertes cada año, con marcadas diferencias entre áreas geográficas, el mecanismo de transmisión y la población de riesgo.

HISTORIA NATURAL DE LA INFECCIÓN EN HEPATITIS B CRÓNICA

El Instituto Nacional de Salud definió tres estadios en la historia natural de la hepatitis B crónica:

El primer estadio está caracterizado por un periodo de tolerancia inmune cuya duración es de 2-4 semanas en adultos sanos, pero con duración de varias décadas cuando la infección es neonatal o en etapa temprana de la niñez. Durante esta fase existe replicación viral activa, con evidencia de secreción de HBeAg y altos niveles séricos de HBV-DNA, sin síntomas y sin niveles de ALT elevados en forma significante. Posteriormente, se presenta una respuesta inmunológica durante la cual el HBeAg se continúa secretando, pero los niveles de DNA declinan así como el número de células infectadas.

Este estadio dura pocas semanas en pacientes con infección aguda sintomáticos, pero puede persistir 10 años o más en pacientes con enfermedad crónica. Esta fase inmunoactiva se caracteriza por flare intermitentes de hepatitis evidenciado por elevaciones de ALT y mayor probabilidad de progresión por la enfermedad. En la tercera fase, la respuesta inmune del huésped halt y la replicación viral activa, se negativiza el HbeAg y aparece Anti-HbeAg detectable (seroconversión) Por lo general, esta fase está precedida de una marcada reducción del HBV-DNA hasta niveles indetectables por técnicas de hibridización, seguido por normalización de ALT sérica y resolución de la actividad necroinflamatoria del hígado. Alrededor del 50% de los pacientes pierden el HBeAg dentro de 5 años del diagnostico, 70% dentro de 10 años.

MODOS DE TRANSMISIÓN DE HEPATITIS B Y POBLACIÓN DE RIESGO

MODO DE TRANSMISIÓN	PERSONAS DE ALTO RIESGO
Vertical	Hijo de madre con HBsAg positivo
Horizontal	Niños en áreas de alta endemnicidad
Percutáneo	Uso de drogas endovenosas
Sexual	Promiscuidad sexual en hombres y mujeres
Nosocomial	Trabajadores en centros de salud, Prisioneros
Ocupacional	Residentes en instituciones cerradas

PATRONES GEOGRÁFICOS DE ENDEMNICIDAD.

	TRANSMISIÓN Y CARACTERÍSTICAS
Alta > 8%	Período perinatal o niñez temprana. Alta cronicidad. Hepatocarcinoma en edad joven 45% de población Mundial vive en éstas áreas: sub-Sahara África, India, Subeste de Asia, China, Pacífico Occidental.
Intermedia 2-8%	Infección en todos los grupos de edad. Áreas: Unión Soviética, Este de Europa, Israel, Suroccidente de Asia, Japón.
Baja < 2%	Mayor incidencia de hepatitis B aguda en adultos jóvenes. Transmisión más frecuente : sexual y uso de drogas endovenosas. El 12% de la población del mundo habita en estas zonas (países del norte y occidente de Europa, Norte América, Australia y Nueva Zelandia.

DEFINICIONES Y CRITERIOS DIAGNOSTICOS UTILIZADOS EN HEPATITIS B

• Hepatitis B crónica:

- HBgAg positivo > 6 meses

- DNA - HBV serico > 105 copias /ml

- ALT / AST persistente o intermitente

- Biopsia hepática: actividad necroinflamatoria > 4

• Hepatitis crónica B se subdivide en:

- HBe Ag positiva: HBe Ag positivo, Anti-HBe negativo.

- HBe Ag negativo: HBe Ag negativo, Anti-HBe positivo.

• Estado de portador HBsAg inactivo:

Se define como infección HBV persistente del hígado, sin enfermedad necroinflamatoria

significante.

- HBs Ag positivo > 6 meses

- HBe Ag negativo, anti-HBe positivo

- DNA - HBV sèrico < 105 copias /ml

- ALT/AST persistentemente normal

- Biopsia hepática: score necroinflamatorio < 4.

HEPATITIS B. RESUELTA

Historia previa de hepatitis B aguda o crónica o presencia de anti-HBc-Anti-HBs Ag.

- HBsAg negativo.

- DNA - HBV sérico indetectable

- ALT normal.

EXACERBACIÓN AGUDA DE HEPATITIS B

Elevaciones intermitentes de ALT/AST mayor de 2 veces del valor basal.

REACTIVACIÓN DE HEPATITIS B

Reaparición de enfermedad necroinflamatoria activa del hígado en una persona

con estado de portador HBsAg inactivo.

CLEARENCE HBeAg.

Pérdida del HBeAg en un paciente con HBeAg positivo.

SEROCONVERSIŁN HBeAg

Pérdida del HBeAg y detección de anti-HBe en un paciente con HBeAg

positivo previo y Anti-HBe negativo asociado a disminución de niveles séricos

del DNA HBV < 105 copias/ml. Representa la transición de hepatitis

crónica B a portador HBsAg inactivo.

REVERSIÓN HBeAg

Reaparición del HBeAg en una persona con HBeAg negativo y Anti-HBe positivo previo.

Pueden ocurrir elevaciones espontáneas de niveles séricos de aminotransferasas

durante el curso natural de la hepatitis B crónica y conducir a fibrosis progresiva, cirrosis y carcinogénesis.

MUTANTES HBV

El virus B de la hepatitis presenta una frecuencia de mutación de 10 veces mayor que otros virus tipo DNA.

Cuatro formas de HBV son relevantes en la práctica clínica:

- HBV virus salvaje (wild-type)

- Mutante del precore

- Mutante promotor del core

- Mutante tirosina-metionina-aspartato-aspartato (YMDD)

Existen otras mutaciones genéticas inducidas por drogas como la mutación resistente a adefovir N236T.

GENOTIPOS HBV.

El HBV se clasifica en 8 genotipos (A-H) basado en las diferentes secuencias del DNA.

GENOTIPO Y SUBTIPO	DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA	RIESGOS
A adw2,aywI	Norteamérica, Noreste de Europa, India y África	Mejor respuesta antiviral ante el IFN (igual que genotipo B)
B  adw2,aywI más temprana (jóvenes).	Asia	Seroconversión del HBeAg a anti-HBe
C adw2, adqr+,adqr-HCC	Asia	Enfermedad hepática severa
D ayr	Sureste de Europa, Este medio, India
E ayw2,ayw3	África Occidental, Sur África
F ayw4	Sur América, América Central
G adw4q-,adw2,ayw4,adw2	Estados Unidos y Europa (Francia)
H	América Central y California

Los genotipos B y C del HBV tienen mayor prevalecía en áreas de alta endemnicidad, donde la transmisión vertical es la forma de transmisión más importante. Los genotipos A, D, E, F y G se encuentran en áreas donde la transmisión de la infección es horizontal o sexual.

Los estudios de corte transversal de áreas endémicas de Asia, demuestran que el genotipo C está asociado con enfermedad hepática más avanzada, niveles altos de DNA-HBV, altos niveles séricos de aminotransferasas, repetidas exacerbaciones agudas de hepatitis, histología hepática más avanzada, mayor probabilidad de cirrosis y de hepatocarcinoma en personas mayores de 50 años. Así mismo, la prevalencia de detectable HBeAg es más alta en este grupo de pacientes, todo ésto al compararlo con el genotipo B del HBV. Estos hallazgos sugieren que la infección por genotipo C está asociada a enfermedad más agresiva comparada con genotipo B. Las razones que explican este curso de la enfermedad más agresiva son inciertas. En la actualidad se realizan estudios sobre la capacidad replicativa del HBV y respuesta inmune del huésped en genotipos del HBV. Se ha demostrado que los pacientes con genotipo C del HBV presentan mutaciones TA más frecuentes en la región promotor del core (mutación T1762A/G1764A), relacionadas en forma significativa con progresión de la cirrosis y desarrollo de hepatocarcinoma( HCC ). Estas mutaciones son menos comunes en el genotipo B del HBV.

Al comparar los genotipos A y D del HBV, se encuentra que los pacientes con genotipo D desarrollan enfermedad hepática más agresiva, experimentan más baja remisión sostenida y menor porcentaje de pérdida del HBsAg. Estos hallazgos parecen señalar que el genotipo A presenta un pronóstico más favorable. Otros estudios han demostrado que el genotipo D tiene mayor prevalencia en pacientes con hepatitis aguda autolimitada, en comparación con el genotipo A, el cual predomina en pacientes con hepatitis crónica.

Hasta los momentos, los estudios no han demostrado una franca asociación entre la insuficiencia hepática fulminante y los genotipos de HBV. El genotipo parece afectar también la respuesta al tratamiento antiviral debido a que los genotipos Ay B parecen tener mayor respuesta antiviral frente al interferónalfa que los genotipos D y C. En un estudio en el que se incluyeron 266 pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positivo tratados durante 52 semanas con interferón pegilado alfa 2b, el genotipo A demostró mejor respuesta significativa cuando se comparó con los genotipos B, C, Y D (47%,44%, 28% Y 25% respectivamente). La pérdida del HBsAg varió según los genotipos, observando este hecho en el 28% de los respondedores virológicos con genotipo A , 20% en genotipo B , 0% en genotipo C y 8% en genotipo D.

EVALUACIÓN DE LOS PACIENTES CON HEPATITIS B CRÓNICA.

A.- Evaluación inicial.

- Historia clínica completa.

- Pruebas de laboratorio para evaluar enfermedad hepática.

- Pruebas de replicación HBV: HBeAg/anti HBe, HBV-DNA.

- Investigar otras causas de enfermedad hepática anti HCV y anti HDV.

- Pruebas para investigar hepatocarcinoma: feto proteína y ultrasonido en pacientes de alto riesgo.

- Biopsia hepática.

B.- Seguimiento de pacientes no considerados para tratamiento:

- HBeAg positivo con HBV-DNA> 105 copias/m/ con niveles de ALT normales.

- ALT cada 3 a 6 meses.

- Biopsia hepática cuando se elevan ALT Screaning HCC en poblaciones relevantes.

- Estado de portador HBsAg inactivo:

- ALT cada 6 -12 meses.

- Si ALT se eleva, investigar DNA-HBV sérico.

- Scrrening HCC.

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRÓNICA B

REVISIÓN DE CRITERIOS

El DNA VHB sérico es considerado con frecuencia un marcador de patogenicidad, sin embargo, en muchos casos no es así. HBV-DNA es un marcador de replicación que no se correlaciona con la severidad del daño hepático por HBV en el paciente inmunocompetente. La enfermedad hepática de las personas infectadas puede deteriorarse o mejorar espontáneamente, dependiendo de las propiedades del huésped o del virus. Existe evidencia de que los genotipos del HBV podrían influenciar la progresión a fibrosis, frecuencia de progresión de hepatocarcinoma y respuesta a tratamiento.

La Meta final del tratamiento de HBV es lograr su erradicación antes de que el virus provoque daño irreversible tales como: cirrosis y/o HCC.

La erradicación del virus es imposible con las drogas aprobadas en la actualidad, debido a los reservorios extra hepáticos de HBV, integración del HBV-DNA al DNA del huésped y ante la presencia de DNA circular cerrado covalentemente (ccc DNA) en los núcleos de los hepatocitos. El ccc DNA forma templetes transcripcionales durante la replicación del HBV sin necesidad de reinfectar. Los agentes antivirales actuales poseen poco efecto inhibitorio sobre el cccDNA, lo cual conduce a una alta tasa de recaídas al descontinuar la droga. Las metas reales del tratamiento consisten en prolongar la supresión viral, remisión de la enfermedad crónica, disminuir la progresión a cirrosis, insuficiencia hepática y HCC y reducir la morbimortalidad.

Los puntos finales empleados para evaluar la respuesta al tratamiento son definidos como bioquímicos, virológicos, histológicos o completo y estos puntos difieren si se trata de un paciente HBV - antígeno E positivo o antígeno E negativo.

Respuesta bioquímica: disminución de niveles de alanino aminotransferasa sérica a un rango normal.

Respuesta virológica:

HBe Ag-positivo: disminución HBV-DNA sérico a < 105 copias/ml, y pérdida de HBe Ag con seroconversión.

HBe Ag-negativo: disminución de HBV -DNA < 104 copias/ml

Respuesta histológica: disminución del índice de actividad histológica por lo menos 2 puntos.

Respuesta sostenida: persistentes respuestas bioquímica y virológica durante 6 a 12 meses después de suspender el tratamiento.

Respuesta completa: mantenidas respuestas bioquímica y virológica con demostración de perdida de HBsAg y seroconversión.

SELECCIÓN DE TRATAMIENTO

La selección de un agente específico para tratamiento inicial depende de la eficacia de la droga, riesgo de resistencia antiviral, durabilidad de respuesta, eventos adversos y costos de la droga.

Lamivudine está asociado a pocos eventos adversos y es seguro a largo plazo, con alta resistencia a drogas (70% en pacientes tratados por 5 años) lo cual hace que su uso como primera línea sea controversial. Adefovir dipivoxil es muy bien tolerado con poca resistencia antiviral pero presenta un pequeño riesgo nefrotoxicidad durante la terapia prolongada. Su costo es 2-3 veces mayor que lamivudina y discretamente menor que entecavir. La combinación de lamivudine con adefovir dipivoxil debería ser indicado en pacientes con HBV resistentes a Lamivudine, más que reemplazar lamivudine por adefovir dipivoxil debido a que esta combinación está asociada con baja frecuencia de resistencia a adefovir.

Entecavir es bien tolerado y con alta potencia antiviral, sin demostrarse resistencia a la droga en pacientes infectados con HBV resistentes a lamivudine. En términos de seguridad, no existen datos disponibles con la droga.

IFN y PEG-IFN causan eventos adversos, pero son drogas inmunomoduladoras altamente efectivas en pacientes con bajos niveles de HBV-DNA, ALT elevada y genotipos HBV A y B, produciendo una respuesta sostenida por lo menos en un tercio de los pacientes.

Hasta los actuales momentos, no existe evidencia que sugiera que alguna terapia combinada sea superior a monoterapia con alguna de las cinco drogas aprobadas.

Existen nuevas drogas tales como telbivudine, emtricitabine cuyos resultados se evaluarán próximamente.

¿CUALES SON LOS CANDIDATOS PARA TRATAR?

Niveles de ALT normales vs elevadas:

Un paciente con niveles séricos de ALT normales necesita ser evaluado con los niveles séricos de HBV-DNA. En pacientes con HBV-DNA> 105 copias/ ml, y ALT normal. Se deberá considerar una biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes con DNA>105 copias/ml y niveles de ALT elevados, deberían recibir tratamiento.

La actividad de ALT puede ser relacionada independientemente con el índice de masa corporal, con niveles de lípidos y de carbohidratos alterados y en pacientes en diálisis. Por otra parte, la elevación de ALT pudiera corresponder a la pérdida espontánea de HBeAg asociado a terapia antiviral o con otra infección viral, lo cual explica la necesidad de interpretar los resultados de ALT no en forma aislada sino correlacionarlas con los niveles de DNA-HBV. Igualmente, la extensión de la necrosis celular hepática no siempre se correlaciona con elevación de ALT. De todo ésto se desprende la necesidad de correlacionar ALT, DNA e histología hepática en todo paciente con hepatitis B, antes de iniciar tratamiento.

NIVELES SÉRICOS DE HBV-DNA

La técnica de detección del HBV-DNA por hibridización se considera una de las más efectivas para la selección de pacientes para tratamiento.

Los pacientes HBeAg positivo presentan niveles séricos de HBV-DNA más elevados (105 - 108 copias/ml) que aquellos HBeAg negativo aunque se han detectado niveles > 10 copias/ml).

Se consideran pautas de tratamiento:

- HBe Ag positivo con DNA > 105 copias/ml

- HBe Ag negativo con DNA > 104 copias/ml

HEPATITIS CRÓNICA B HBeAg NEGATIVO PRE-REQUISITOS PARA INICIAR TRATAMIENTO

Establecer un diagnostico seguro. Para ello el paciente debe tener documentado seropositividad HBsAg y Hbe Ag negativo por al menos 6 meses, preferiblemente un año, persistente o intermitente elevaciones de actividad alanino aspartato aminotransferasa, niveles séricos de HBV-DNA elevados superiores a 104 copias/ml al menos en una ocasión dentro de un periodo de 3 meses y grado de actividad necroinflamatoria >3 en biopsia hepática.

Diferenciar el estado de portador HBsAg inactivo, del paciente con hepatitis B crónica HBeAg negativo: ambas condiciones presentan HBsAg +, HBeAg negativo y Anti-HBe positivo. En este contexto se necesita demostrar la presencia de HBV-DNA > 105 copias/ml como punto cuttoff.

Severidad de la enfermedad hepática: idealmente, todos los pacientes con hepatitis B crónica HBe Ag negativo, deberían ser tratados. Sin embargo, los pacientes con leve o mínima enfermedad parecen tener una progresión muy lenta o bien un curo no progresivo sin alcanzar el estadio de la cirrosis. En tales pacientes, las elevaciones de ALT son mínimas y una reducción en la actividad necroinflamatoria > 2 puntos no es aplicable. En casos leves, es razonable no iniciar tratamiento y esperar elevaciones de niveles de ALT correlacionando con actividad histológica.

METAS DEL TRATAMIENTO

A partir de enero de 2006, cinco drogas han sido aprobadas y disponibles para tratar la hepatitis crónica B en los Estados Unidos; interferón pegilado alfa2a, interferón pegilado alfa 2b, lamivudina, adefovir, dipivoxil y entecavir.

La meta del tratamiento es eliminar o suprimir significativamente la replicación de HBV y prevenir la progresión de la enfermedad hepática a cirrosis, insuficiencia hepática y hepatocarcinoma. El logro de este objetivo fundamental conducirá a la mejoría histológica y a la normalización de los niveles de ALT. Los pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positivo, antes del tratamiento, podrán alcanzar como meta adicional la pérdida del HBeAg y seroconversión a Anti-HBe positivo. La pérdida del HBsAg, aunque es deseable, rara vez se logra alcanzar.

VENTAJAS Y LIMITACIONES DE LOS AGENTES ANTIVIRALES

El tratamiento con interferón tiene un curso finito, se describe pérdida del HBsAg en un 3-8%, posee efecto inmunomodulador. La respuesta a interferón es a menudo durable, la desventaja de su uso incluye la baja tolerancia cuando se compara con análogos nucleósidos, alto costo, uso subcutáneo y el potencial para precipitar alteraciones inmunológicas y falla hepática en pacientes con enfermedad hepática avanzada.

Los análogos nucleósidos son bien tolerados, se administran por vía oral, ejercen una potente inhibición de la replicación viral y menor costo con respecto al interferón. Las principales desventajas son: alto porcentaje de recaídas al suspender la terapia, necesidad de uso prolongado o terapia de mantenimiento, resistencia a droga cuando se utiliza como monoterapia, muy bajo porcentaje de pérdida del HBsAg, alto costo por ser terapia indefinida en el tiempo, potencial riesgo de resistencia a multidrogas cuando se utiliza la terapia combinada.

¿COMO DEFINIR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO?

En pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positivo, la remisión virológica se reconoce con la pérdida del HBeAg con o sin seroconversión hacia anti- HBe, así como bajos niveles o indetectables niveles de HBV-DNA por PCR. Los niveles de aminotransferasas se normalizan o disminuyen en forma significativa.

En pacientes con hepatitis B crónica HBeAg negativa, la remisión virológica se identifica con niveles indetectables del HBV-DNA por PCR. Los niveles de aminotransferasas se normalizan o disminuyen en forma significativa.

Existe un objetivo deseable pero a menudo poco frecuente de lograr en el tratamiento de pacientes con hepatitis B crónica y es la pérdida del HBsAg, sin embargo, HBsAg indetectable no siempre se corresponde con una verdadera erradicación viral. Diversos estudios han demostrado que se encuentran pequeñas cantidades del HBV-DNA en los hepatocitos y otras células, años después de que el paciente ha experimentado seroconversión del HBsAg.

En la actualidad se conocen predictores de respuesta a interferón pegilado y a los análogos nucleósidos. Los pacientes con niveles séricos de base de ALT > 5 X LSN, DNA-HBV sérico<109 copias/ml, genotipo A o B predicen una alta posibilidad de seroconversión del HBeAg durante el tratamiento con interferón pegilado. Mientras que para los análogos nucleósidos, son predictores de buena respuesta niveles de ALT> 5 X LSN y un índice de actividad histológica > 10.

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO Y RESULTADOS

El interferón pegilado alfa2a se ha utilizado recientemente en dosis de 180mcg subcutáneo semanal, durante 48 semanas, tanto en pacientes HBeAg-positivo como HBeAg negativo. Al final del tratamiento la seroconversión del HBeAg ocurrió en 27% de los pacientes y se incrementó a 32% al final de los 6 meses del período observacional postratamiento. Los resultados fueron menos favorables en pacientes con HBeAg negativo en quienes, si bien los niveles séricos de DNA-HBV fueron indetectables por PCR en el 63% de los pacientes al final del tratamiento, solamente el 19% de los pacientes permanecieron con DNA indetectable 6 meses después de terminar el tratamiento.

Basados en los resultados de tratamiento con Interferón convencional, es probable que un mayor número de pacientes logre la respuesta virológica sostenida, si el interferón pegilado se administra por períodos superiores a las 48 semanas en pacientes con hepatitis B crónica HBeAg negativo, mientras que las evidencias sugieren que un curso de tratamiento más corto puede ser efectivo en pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positivo.

El uso de análogos núcleos (t) idos es otra alternativa al tratamiento de la hepatitis B crónica. La duración óptima del tratamiento no está bien establecida, ya que estas drogas necesitan ser administradas por un período mayor de un año para alcanzar una respuesta virológica duradera. En un estudio, pacientes HBeAg positivo recibieron lamivudina a dosis de 100 mg/día vía oral, durante 52 semanas y sólo el 64% de los pacientes que alcanzaron la seroconversión del HBeAg, lograron una respuesta duradera a los 3 años. Se recomienda, en pacientes tratados con lamivudina y que alcanzan la seroconversión del HBeAg, mantener el tratamiento durante 6 meses más y así evitar un mayor número de recaídas. Es más difícil lograr una respuesta duradera con el uso de análogos nucleósidos en pacientes con hepatitis B crónica HBeAg negativo. El mayor problema de la terapia prolongada con lamivudina es la emergencia de resistencia a la droga, la cual se ha reportado en el 23% de los pacientes HBeAg positivo después de un año de tratamiento, 46% a los 2 años, 55% a los 3 años, 71% a los 4 años y 65% a los 5 años. Se han encontrado exacerbaciones de la hepatitis B en pacientes con resistencia a lamivudina, lo cual puede conducir a descompensación hepática en pacientes con severa fibrosis.

El adefovir dipivoxil y el entecavir son drogas que se han empleado para tratar la hepatitis B crónica, con resultados alentadores.

INTERPRETACIÓN DE LA TABLA

Pacientes HBe Ag

Positivo Las respuestas a PEG-IFN a 2a como monoterapia a la semana 48 fueron más bajas en pacientes con HBe Ag positivo con HBV crónica comparada con la respuesta a la combinación PEG - IFN a 2a y lamivudina, pero a la semana 72 (24 semanas de haber terminado el tratamiento) fueron similares las respuestas en los dos grupos. Los datos sobre lamivudine se basan en un meta análisis de múltiples estudios. El porcentaje de pacientes con HBV DNA sérico indetectable fueron determinados al usar técnicas de hibridización o DNA ramificado para aquellos que reciben IFN y lamivudine y con PCR para aquellos que recibieron adefovir, dipivoxil y entecavir. Hubo amplias variaciones de los resultados entre los estudios. Los porcentajes se basan en resultados de una meta-análisis.

Con relación a la pérdida del HBV-DNA sérico: el estadio en PEG-IFN 29 vs lamivudine control logro pérdida del DNA en un 25% vs 40%, el estudio lamivudine vs placebo control, logró pérdida del HBV-DNA 16-93% vs 12-14 0% y entecavir vs lamivudine control 67% vs 36%.

Al evaluar la variable pérdida HBeAg, los resultados fueron: IFN vs controles no tratados: 30,4% vs 8,36% PEG-INF 2… vs lam control: 30% vs 22% Lam vs placebo control: 27-32% vs NA Adefovir vs placebo control: 24% vs 11%. Entecavir vs lam control: 22% vs 20%. En términos de HBeAg seroconversión, normalización del ALT y mejoría histológica, los resultados de los diferentes estudios con variables.

Comparación de respuesta a tratamiento en pacientes HBeAg negativo: Los resultados con tratamiento con IFN convencional y lamivudina son basados en meta-análisis de múltiples estudios. Las respuestas a PEG-IFN 2 a como manoterapia a las 48 semanas fueron más bajas en pacientes con hepatitis crónica HBe Ag negativo; comparado con la respuesta a terapia combinada PEG-IFN alfa 2 a y lamivudine; sin embargo, la respuesta a las 72 semanas (24 semanas después del tratamiento fueron similares en ambos grupos. El HBV-DNA fue determinado por hibridización o DNA ramificado en pacientes que recibieron IFN convencional y lamivudine, y por PCR en pacientes que recibieron adefovir dipivoxil y entecavir con relación a las variables estudiadas:

• Perdida de HBV-DNA sérico:

- Grupo IFN vs control: 60 - 70% vs 10-20%

- Grupo PEG-IFN 2 a vs Lam: 63 vs 73%

- Grupo adefovir D vs placebo control: 56% vs 0%

- Grupo entecavir vs LAM control: 90% vs 72%

• Durabilidad de respuesta.

- Grupo IFN 20-25% vs NA

PEG 43% vs 29%

LAM < 10% vs NA

Adefovir < 10% vs NA

Entecavir NA

- NA: no aplicable.

TERAPIA COMBINADA

Los efectos beneficiosos de la terapia combinada son particularmente importantes en individuos con alta carga viral o descompensación hepática. Los resultados de pruebas clínicas que incluyen la terapia combinada de lamivudine no han demostrado mayor respuesta virológica después de 1 o 2 años de tratamiento. La pérdida de efectos beneficiosos adicionales es inexplicada. Se requiere mayor información para definir regimenes combinados.

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