Screening para enfermedad celiaca en familiares de primer grado de niños celiacos.

Dres. Landaeta Neyda*, Rodríguez Magaly**, Ana Fernandez***, Padrón Diana***, Claudio Arredondo****.

*Residente de Postgrado de Gastroenterología Pediátrica. neydaalejandra@hotmail.com.

**Médico Adjunto al Servicio de Gastroenterología Pediátrica.

***Laboratorio de Hemostasia y Genética Vascular IVIC.

****Gastroenterólogo Pediatra.

RESUMEN

La enfermedad Celiaca es una enteropatía autoinmune inducida por el gluten de la dieta, con afectación variable del epitelio intestinal y amplio espectro clínico. Objetivo: Determinar la presencia de marcadores serológicos para Enfermedad Celiaca en familiares de primer grado de niños Celiacos y detección de casos nuevos en esta población de riesgo. Materiales y Métodos: Determinación serológica de Antitransglutaminasa IgA y Antiendomisio IgA (EMA), búsqueda de síntomas gastrointestinales, y estudios histológicos de intestino delgado en familiares de primer grado de 7 niños conocidos con Enfermedad Celiaca. Resultados: Se estudiaron 16 familiares entre 15 a 51 años con una edad media de 33,7 años. 6/16 (37,5%) resultaron positivos para Antitransglutaminasa IgA y 9/16 (56,25%) fueron positivos para EMA. De los familiares que presentaron serologías positivas 4/10 (40%), tenían síntomas que pudieran atribuirse a la presencia de Enfermedad Celiaca tales como dolor abdominal, distensión abdominal y diarrea asociada a la ingestión trigo y 6/10 (60%) eran asintomáticos al momento del estudio. Conclusión: Reportamos 10 casos de familiares de primer grado de niños celiacos, con serología positiva para dicha enfermedad. Dado la susceptibilidad de este grupo consideramos y alertamos a la pesquisa de esta entidad en familiares de primer grado de pacientes con Enfermedad celiaca, lo cual esta realizándose rutinariamente en otras latitudes.

Palabras claves: Familiares de 1er grado, Enfermedad Celiaca, Niños, Antitransglutaminasa IgA, Antiendomisio IgA.

SUMMARY

Celiac disease is an autoimmune enteropathy induced by the gluten from the diet, with variable involvement of intestinal epithelium and broad clinical spectrum. Objective: To determine the presence of serological markers for Celiac Disease in first degree relatives of celiac children. Material and Methods: Serological determinations of Antitransglutaminasa IgA and Antiendomisysium IgA (EMA) were performed in first degree relatives of 7 children with Celiac Disease. Results: We studied 16 families between 15 to 51 years with an average age 33.7 years. 6 / 16 (37.5%) were positive for Antitransglutaminasa IgA and 9 / 16 (56.25%) were positive for EMA. Of the relatives who presented positive screening 4/10 (40%) presented signs or symptoms that could be associated with Celiac Disease, such as: diarrhea, abdominal distension and pain; 6/10 (60%) of patients were asymptomatic. Conclusion: We reported 10 cases of relatives of celiac children with positive serology for the disease. Given the susceptibility of this group we considered and alerted the research of this entity in relatives of patients with celiac disease. Keys Words: First degree relatives, Celiac Disease, Children, Antitrastaminase IgA, Antiendomisysium IgA.

Recibido Sep. 2008. Revisado Nov. 2008. Aceptado Feb. 2009.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad celiaca (EC) es una entidad en donde convergen factores genéticos y ambientales que dan origen a una enteropatía autoinmune; la cual ocurre en individuos predispuestos genéticamente posterior a la ingesta prolongada de gluten dietario, el cual se encuentra en ciertos cereales como trigo, cebada, y centeno; provocando una inflamación crónica del intestino delgado, la cual lleva al desarrollo progresivo de atrofia de las vellosidades e hiperplasia de las criptas^(1-5).

La Enfermedad Celiaca es uno de los padecimientos con base genética más frecuentes; ocurriendo en promedio 1 de cada 80 a 300 individuos de la población mundial, afectando diferentes grupos étnicos y etarios, con formas clínicas que van desde asintomáticos a la forma clásica de la enfermedad^{(3,4, 7-14)}.

En las últimas décadas con el advenimiento de marcadores serológicos de alta especificidad y sensibilidad, sumado al aumento a la sospecha de esta entidad por los clínicos; la EC es cada vez más reconocida, tanto en la población general como en los grupos de riesgo, tales como: Familiares en primer grado de pacientes Celiacos, pacientes con Diabetes Mellitus, Síndrome de Down, pacientes con Déficit IgA, etc.^{(4,5,8,15-19)}.

Debido a que la EC puede pasar desapercibida en estos grupos; provocando eventualmente complicaciones extraintestinales, como: anemia crónica, osteopenia, osteoporosis, infertilidad, abortos a repetición, depresión, desordenes neurológicos, endocrinopatías, e incluso se le ha asociado con enfermedades malignas del tracto digestivo tales como adenocarcinoma primario de intestino delgado, carcinoma de células escamosas de esófago y linfoma no Hodking^{(4,5,8,19-29)}; decidimos investigar a los familiares de primer grado de aquellos pacientes conocidos portadores de EC que han sido diagnosticados y seguidos en la consulta del Servicio de Gastroenterología Pediátrica del Hospital de Niños J.M de los Ríos.

Se investigo la presencia de dicha enfermedad a través de la determinación de Antitransglutaminasa A, EMA, y estudio histológico de muestras seriadas de biopsias de intestino delgado.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se trata de un estudio tipo prospectivo, experimental, descriptivo y longitudinal; en el cual se seleccionaron 16 familiares de primer grado de consanguinidad (padres y hermanos) de pacientes con diagnóstico de EC conocidos y controlados por el Servicio de Gastroenterología Pediátrica del Hospital de Niños "J.M. de los Ríos" de Caracas durante el período comprendido entre mayo y diciembre del 2007.

Previa aprobación por la Subcomisión de ética del hospital, a todos los participantes se les informó de forma verbal y escrita sobre las características y objetivos planteados en el proyecto, posteriormente se procedió a la recolección de datos en una ficha donde se registraron las variables a estudiar: datos epidemiológicos (edad, sexo, parentesco) y síntomas gastrointestinales tales como diarrea, estreñimiento, distensión y dolor abdominal, esteatorrea, vómitos, hiporexia, hemorragias gastrointestinales.

Seguidamente bajo condiciones de asepsia y en la región anterior del antebrazo, se obtuvo una muestra de sangre (10 ml), la cual fue centrifugada por un lapso de 20 min. a 2500 rpm (Centrifuga Sorvall RT 6000B Du Pont TM, EE.UU) para obtener el suero, el que luego fue almacenado a -70^oC hasta su procesamiento. La determinación de niveles de Antitransglutaminasa IgA se realizó por el método de ELISA, empleándose un método comercial; el cual usa como antígeno de captura la enzima transglutaminasa tisular recombinante humana (AESKULISA tTG-A, AESKU. DIAGNOSTICS, Alemania).

El suero sobrenadante se almacenó a 20^oC hasta su procesamiento en el laboratorio de Trombosis Experimental ubicado en el Centro de Biofísica y Bioquímica del Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas. La sensibilidad analítica reportada por el fabricante es de 1,0U/ml, el valor límite reportado por el fabricante para niveles normales de Antitransglutaminasa IgA es menor de 15 U/ml y la especificidad y sensibilidad son 95-100% y 98-100%, respectivamente. La determinación de anticuerpos antiendomisio (EMA), se realizó por inmunofluorescencia indirecta del cordón umbilical humano donado por una mujer sana.

Además se realizaron determinaciones de IgA sérica a la totalidad de los pacientes a través del método nefelométrico comercial Minemeph TH Human Kit.The Binding site Lid Birmngahm Reino Unido) cuyos valores de referencia son 0,71 a 3,16 g/l.

A los familiares de primer grado con valores positivos de Antitransglutaminasa IgA y EMA, se les programo endoscopía digestiva alta para la toma de biopsias seriadas de intestino delgado, con equipo Olympus GIF XP20. Las muestras de tejidos fueron orientadas en papel de filtro, sumergidas en formalina y enviadas al servicio de Anatomía Patológica del hospital para su tinción con Hematoxilina- Eosina y posterior análisis histológico. Se realizó análisis estadístico de los datos mediante porcentaje, media aritmética.

RESULTADOS

La determinación serológica se realizó en 16 familiares de primer grado (7 madres, 6 padres y 3 hermanos), con un rango de edad entre 15 a 51 años y una media de 33,7 años (10 / 6) que corresponden al 62,5 % y al 37,5 % respectivamente. Presentaron serología positiva para Antitransglutaminasa IgA 6/16 (37,5%), y 9/16 (56,25%) tenían positividad para EMA. Los casos 2, 5, 7, 8, 10 ( ver tabla 1), poseen ambos anticuerpos positivos y en los casos 3,4,6,9 ( ver tabla 1 ) solo posen un anticuerpo positivo. En cuanto a los síntomas gastrointestinales que pudieran atribuirse a la presencia de EC, en los familiares que tenían serologías positivas, solo 4/10 de los paciente (40%) manifestaron padecer síntomas tales como dolor o distensión abdominal y diarrea asociada a la ingestión trigo y 6/10 (60%) eran asintomáticos (ver tabla 1).

De los familiares que reportaron serologías positiva para EMA o Antitrasglutaminasa A solo se obtuvo material para el estudio histológico en 2/10 ( 20%); los cuales resultaron tener una gradación de Marsh 0, y ambos tenían clínica gastrointestinal que podría atribuirse a enfermedad celiaca; pacientes 1 y 5 (ver tabla 1) , presentando los 2 casos Antitransglutaminasa A y uno de ellos tenía EMA positiva.

DISCUSIÓN

La prevalencia de la enfermedad celíaca en los familiares de primer grado de pacientes celíacos oscila, entre 5 a 13%, siendo mayor en los gemelos univitelinos y en los familiares que comparten los mismos alelos de riesgo (HLA). La presencia de uno o varios marcadores serológicos positivos en este grupo no siempre se relaciona con la existencia de una enteropatía, pero si con la posibilidad de formas latentes y potenciales^{(5,8,19,30-32)}.

De los exámenes serológicos los anticuerpos Antitransglutaminasa A y el EMA, son habitualmente los más realizados ya que tienen una sensibilidad de 90% y una especificidad del 95%, por lo que son de gran utilidad en la selección de pacientes que deberían ser sometidos a la toma de biopsias del intestino delgado. Sin embargo hay estudios que demuestran que la relación de los mismos con el grado histológico es variable y que tienen más utilidad en el seguimiento de la dieta de restricción^{(4,5,6, 30,31)}.

La finalidad de este estudio fue determinar la presencia de casos nuevos de EC, en un grupo reconocido de alto riesgo para presentar EC ya que genéticamente pueden compartir los mismos alelos para la enfermedad. La EC puede aparecer en casi cualquier momento de la vida, mientras se este expuesto a los antígenos dietarios; y dado que estos familiares no siguen una dieta sin gluten, realizamos los estudios serológicos ya citados e indagamos sobre la presencia de síntomas asociados a esta entidad.

Encontramos Antitrasglutaminasa A positiva en 6 familiares (37,5%) y EMA positiva en 9 (56,25%). Estos porcentajes son mayores a las series reportadas a nivel internacional que pueden llegar a 23% para Antitrasglutaminasa IgA^(5,19,33) no obstante esto puede ser debido a el tamaño de la muestra, por lo que no pueden hacerse conclusiones con una data tan pequeña, por otro lado se había programado realizar endoscopias para el estudio histológico en aquellos cuya serología resultara positiva, pero debido a diversos inconvenientes solo se pudieron estudiar 2 familiares.

De este grupo de familiares que se les realizo endoscopia digestiva superior y a los cuales aún no han sido estudiados en su totalidad 6/10 se les tomo muestras para determinación de HLA (esto pertenece a otro estudio en proceso, donde se estudiaran a los familiares con marcadores genéticos).

Actualmente es difícil indicar dietas de exclusión a individuos que presenten serologías positivas y sean asintomáticos; con biopsias francamente alteradas o con cambios mínimos, de allí que se está abogando en estudiar los antígenos de histocompatibilidad en la investigación de grupos poblacionales de riesgo; lo cual ayudaría a precisar mejor el espectro de esta enfermedad y poder definir que individuos realmente padecen o pueden padecer EC^{(5,8, 29,33-40)}. Sin embargo son pruebas costosas y no disponibles en cualquier centro, por lo que la decisión de diagnosticar un nuevo caso con serología positiva y biopsia negativa ó biopsia positiva y serología negativa con o sin síntomas, plantea un dilema, de allí que si son familiares de primer grado en la niñez y/o adolescencia, debe realizarse un abordaje amplio del caso y seguimiento para vigilar parámetros como velocidad de crecimiento, presencia o no de anemia, osteopenia y excluir otras causas de atrofia vellositaria y falsos positivos en la serología.

Por otro lado los adultos deben ser informados sobre el espectro clínico de la EC y el riesgo de desarrollar complicaciones de sus otros hijos (con EC asintomático). A pesar de las limitaciones del estudio concluimos que debido la susceptibilidad conocida de este grupo en especial, la pesquisa de esta entidad en familiares de primer grado de pacientes celiacos debe ser parte de la investigación, al diagnosticarse certeramente un caso índice o positivo.

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