Beneficios del reemplazo enzimático con imiglucerasa sobre los hallazgos clínicos y de laboratorio en pacientes pediátricos con enfermedad de gaucher no neuronopática

Dres. Villalobos Danielinne *; Valbuena Hernán **; Raleigh Rosalia **; Chacín José Antonio ***

*Adjunto al Servicio de Gastroenterología Pediátrica. Hospital Dr. Adolfo Pons. IVSS Maracaibo, Venezuela

**Adjuntos al Servicio de Hematología. Hospital Dr. Adolfo Pons. IVSS Maracaibo, Venezuela

*** Especialista en Genética Clínica Maracaibo, Venezuela

RESUMEN

Objetivo: Evaluar la respuesta terapéutica alcanzada con la administración del reemplazo enzimático con imiglucerasa en pacientes con enfermedad de Gaucher no neuronopática en la edad pediátrica. Pacientes y Métodos: Se realizo un estudio descriptivo prospectivo desde Enero 2007 hasta Marzo de 2008, se incluyeron 5 pacientes en edad pediátrica comprendida entre 3 y 14 años con diagnostico de Enfermedad de Gaucher no neuronopática que consultaron al hospital Dr. Adolfo Pons. Los 5 pacientes recibieron en forma continúa Imiglucerasa a dosis de 60 U/kg/peso cada 15 días, 3 pacientes durante un año y 2 pacientes durante 6 meses. Se evaluó el valor de la hemoglobina, cuenta blanca, plaquetas y disminución clínica de la visceromegalias, las cuales se determinaron antes y después del inicio de la Imiglucerasa cada 3 meses hasta 6 y 12 meses. Resultados: EL promedio de hemoglobina pretratamiento de los pacientes fue 9,72 ± 1,42 mientras que el nivel promedio al final de la observación fue de 11,84 ± 0,39 Cuenta blanca pretratamiento 4150 ± 2075,13 post tratamiento 7100 2488,97 Plaquetas Pretratamiento: 90280 ± 18135,37 al final 330800 ± 298706,72. Esplenomegalia pretratamiento El 75 % de los pacientes presentaron esplenomegalia leve a moderada al final de la observación 75% no tenia visceromegalia y el 25% presento disminución del 30% .Hepatomegalia: pretratamiento el 80% presento hepatomegalia leve a moderada al final de la observación 40 % resolvieron la hepatomegalia. Conclusiones: El reemplazo enzimático con imiglucerasa resulta eficaz para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher no neoronopatica demostrado por la mejoría de los parámetros clínicos y de laboratorio .Siendo actualmente la alternativa terapéutica principal en la enfermedad con Gaucher.

Palabras claves: enfermedad de Gaucher no neuronopatica, imiglucerasa, niños.

SUMMARY

La enfermedad ha sido clasificada en tres tipos con base en la presencia y gravedad del compromiso neurológico la tipo I o no neuronopática caracterizada visceromegalia, alteraciones hematológicas y cambios óseos estructurales no presenta compromiso del SNC y se estima que afecta a 1 de cada 60000 individuos, es muy variable en los signos y síntomas, así como en su curso, incluso entre individuos con el mismo genotipo ,puede presentarse a cualquier edad .La tipo II y III comprometen el SNC y son la variante aguda y subaguda de la enfermedad respectivamente. Ambas son raras, panétnicas, progresivas y potencialmente fatales^(4,3).

Inicialmente el tratamiento se realizo con la enzima semisintética obtenida de tejido placentario (Alglucerasa-Ceredase)y desde hace una década se utiliza la enzima fabricada por recombinación genética (ImiglucerasaCerezyme),como terapia de reemplazo enzimático(TRE) con una eficacia y perfil similar a la alglucerasa, con la ventaja de que al ser de origen recombinante se evita el riesgo teórico de contaminación vírica que presentaba esta última por ser de orígen natural así como mayor facilidad de obtención y como consecuencia mejor disponibilidad. Es la primera enfermedad de depósito en que se ha utilizado la terapia enzimática sustitutiva, que ha demostrado su seguridad y eficacia durante la última década, permitiendo mejorar la calidad de vida de los pacientes y disminuir su morbimortalidad^(1,2).

La imiglucerasa es un análago de la enzima beta-glucocerebrosidasa que se obtiene por técnicas de DNA recombinante a través de cultivos celulares de mamíferos. Fue desarrollada con el fin de evitar tanto los problemas de suministros y disponibilidad como pureza de la alglucerasa que se obtiene de forma natural a partir del tejido placentario humano fue la primera enzima autorizada para la enfermedad de Gaucher.

La eficacia de ambos fármacos es similar en relación al aumento en los niveles de hemoglobina, recuento de plaquetas y disminución de la hepatoesplenomegalia con la única diferencia de que la alglucerasa era principalmente absorbida por los hepatocitos más que por los macrófagos hasta los años 80 que mediante tratamiento enzimático de los grupos de azúcar terminales para exponer los residuos de manosa se logra dirigirla hacia los macrófagos, en el desarrollo de anticuerpos antiglucocerebrosidasa, pero que no tuvo significación clínica^{(6, 5,8).}

La Imiglucerasa esta indicada como tratamiento enzimático de sustitución a largo plazo en pacientes con diagnóstico confirmado de enfermedad de Gaucher tipo I y que muestren manifestaciones clínicamente significativas de la enfermedad anemia trombocitopenia alteraciones óseas hepatomegalia o esplenomegalia. Experiencias similares en otras series han reforzado su uso en la enfermedad de Gaucher, presenta buena tolerancia con reacciones adversas comparables a la alglucerasa y relacionadas preferentemente con la vía de administración: prurito, así como algún caso de hipersensibilidad y raramente a nivel gastrointestinal : náuseas, vómitos, diarrea^(2,3,5,7).

En este trabajo describimos nuestra experiencia usando Imiglucerasa en 5 pacientes en edad pediátrica con Enfermedad de Gaucher no neoronopática.

PACIENTES Y METODOS

Se realizo un estudio descriptivo prospectivo desde Enero 2007 hasta Marzo de 2008, en el cual se incluyeron 5 pacientes en edad pediátrica comprendida entre 3 y 14 años de ambos sexos (3 sexo masculino y 2 sexo femenino) con diagnostico de Enfermedad de Gaucher no neuronopática que consultaron al hospital Dr. Adolfo Pons, quienes fueron tratados con reemplazo enzimático con imiglucerasa por vía endovenosa.

Todos los pacientes se les observo células de gaucher en aspirado de medula a excepción de 1 paciente que fue esplenectomizado.

A cada paciente se le confirmo el diagnóstico definitivo de enfermedad de Gaucher con la verificación en laboratorios especializados de la actividad de la enzima betaglucosidasa y quitotriosidasa en gota de sangre seca, en papel filtro, en el laboratorio de Neuroquímica Dr N.Chamoles, Buenos Aires, Argentina.

Los 5 pacientes recibieron terapia de reemplazo enzimático en forma continúa con Imiglucerasa a dosis de 60 U/kg/peso cada 15 días, independientemente de su edad, 2 pacientes durante 6 meses y 3 pacientes durante 1 año.

La exploración diagnóstica en el seguimiento de los pacientes consistió en la evaluación de los siguientes parámetros: Clínicos: evaluación antropométrica, medición del hígado y el bazo, valoraciones esqueléticas (crisis dolorosa, limitación funcional) Laboratorio: hematología completa, hemoglobina, determinación de estudio hemostático (TP-TPT, fibrinógeno), perfil hepático, calcio, fósforo. Una vez obtenida la respuesta bioquímica esperada con buena tolerancia a la enzima eran evaluados a los 3 meses, de iniciado el tratamiento tanto desde el punto de vista clínico como de laboratorio .Se compararon los valores iniciales con el último control (final). Se presentan los datos como porcentajes, promedio, e intervalos en las tablas y los gráficos.

RESULTADOS

En los 5 pacientes seleccionados del Hospital Dr. Adolfo Pons, la edad promedio fue de 8,4 predominando el sexo masculino, con una relación de 3:2. En los 5 pacientes se confirmo el diagnóstico definitivo de enfermedad de Gaucher con la verificación en laboratorios especializados de la actividad de la enzima betaglucosidasa y quitotriosidasa en gota de sangre seca, en papel filtro, en el laboratorio de Neuroquímica Dr. N. Achandes, Buenos Aires, Argentina.

Cambios en los parámetros Antropométricos:

• Caso 1 masculino de 6 años de edad pre tratamiento T/E :p 10-50 P/T :p3-3 Desnutrición leve .post tratamiento T/E :p 10-50 P/T :p10-50 Peso para la Talla normal .

• Caso 2 masculino de 3 años de edad pre tratamiento T/E :p 3-3DE P/T :p10-50 Talla Baja .post tratamiento T/E :p 3-3DE P/T :p90-97 Sobrepeso con talla baja.

• Caso 3 femenino 14 años de edad pre tratamiento T/E:p-4DE P/T :p 97(+3DE) Obesidad con talla baja .post tratamiento T/E :p 3-3DE P/T : no es graficable pero era armónico.

• Caso 4 femenino de 13 años de edad pre tratamiento T/E :p-4DE P/T : p10-50 Talla Baja con Desnutrición .post tratamiento T/E :p 3-3DE P/T : p50 Talla baja con Nutrición Normal.

• Caso 5 Masculino de 6 años de edad pre tratamiento T/E :p 50 P/T :p 3-3DE. Desnutrición leve .post tratamiento T/E :p 10-50 P/T :p 10-50Talla Normal con Nutrición Normal.

Solo 2 pacientes presentaron crisis dolorosa. Esplenomegalia pretratamiento: El 75 % de los pacientes presentaron esplenomegalia leve a moderada al final de la observación 75% no tenia visceromegalia y el 25% presento disminución del 30 %.Hepatomegalia: pretratamiento el 80% presento hepatomegalia leve a moderada al final de la observación 40 % resolvieron la hepatomegalia.

2 pacientes recibieron imiglucersa por 6 meses y 3 por 1 año A un paciente se le realizo esplenectomía.

Ninguno de los pacientes evaluados presento efectos adversos al tratamiento de reemplazo enzimático con imiglucerasa inyectable ni asociados a la ruta de administración, ni sugerente de hipersensibilidad ni eventos adicionales.

DISCUSION

Inicialmente la terapia consistía en la infusión intravenosa de alglucerasa , enzima natural de origen placentario, modificada enzimáticamente, que se fue sustituyendo a lo largo de 1999 por la imiglucerasa (Cerezyme R) forma sintética obtenida por ingeniería genética^(3-12).

Los criterios utilizados inicialmente para valorar la respuesta al tratamiento eran los empleados en adultos, aunque consideramos se consideran mas apropiados los criterios de Hollack. et al modificados para niños en nuestro trabajo se tomaron en cuenta algunos de esos criterios apreciándose evolución satisfactoria de los pacientes^{(3, 4,9).}

Todos los niños sintomáticos con enfermedad de Gaucher deberían tratarse, existiendo un consenso acerca de que los niños deberían recibir dosis mas altas que los adultos Considerando la mayoría como dosis inicial 60 Ul /Kgrs cada 2 semanas , tal y como se indico en nuestros pacientes. Sin embargo a pesar que 2 pacientes recibieron el tratamiento solo por 6 meses se observo una evolución satisfactoria tanto desde el punto de vista clínico como de laboratorio^(11,12,).

Con la disponibilidad de la terapia de Reemplazo (TRE) con imiglucerasa, la esplenectomía es raramente indicada y debe ser evitada, si es posible, debido a los riesgos potencialmente incrementables de: exacerbada enfermedad esquelética, sepsis bacterial, hipertensión pulmonar .En algunas raras circunstancias de emergencia, puede ser necesaria tal y como ocurrió en uno de nuestros pacientes en quien el aspirado de medula ósea fue inicialmente negativo cuando se prepara para realizar el segundo aspirado el paciente presenta malas condiciones tiempo de protrombina tiempo parcial de tromboplastina prolongados se realiza esplenectomía, ya que la hemostasia debía ser alcanzada rápidamente para evitar complicaciones irreversibles.

Los Cambios en los parámetros Antropométricos normalizando el crecimiento tal que el paciente alcance una estatura normal de acuerdo con los estándares de la población dentro de 3 años. Sin embargo en nuestros pacientes en su evaluación final se aprecio un incremento evidente en los percentiles de T/E y P/T comparados con los evaluados antes del tratamiento siendo menos relevantes dichos hallazgos en los pacientes que sola habían recibido TRE por 6 meses al momento de la evaluación.

En este trabajo observamos que la imiglucerasa a dosis de 60UI/Kgrs constituye un tratamiento efectivo para aquellos pacientes con enfermedad de Gaucher en la edad pediátrica.

En nuestros pacientes no fue estudiado el sistema esquelético ya que este parámetro en vista de que los cambios importantes en la parte esquelética (incrementa de la densidad mineral ósea trabecular) ocurre entre 3 -5 años luego de iniciado el tratamiento y los pacientes fueron solo estudiados durante 12 meses. Sin embargo se evaluaran al cumplir por tratamiento hubo mejoría clínica no radiológica del dolor óseo^(6,10).

La literatura describe que el volumen del hígado disminuye entre un 20 y 30 %de 1- 2 años de cumplido el tratamiento y de un 30-40 % de 3 -5 años Sin embargo en nuestro estudio una de las pacientes no presenta hepatomegalia con solo cumplido el tratamiento durante un año.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1.- Richard-B Colletty, Edward L, Krawitt Ascitis. Willye-Hyams. Gastroenterología Pediátrica. 2da. Ed. Mexico Editorial McGraw-Hill Interamericana, 2001 Cap 49:654-656.        [ Links ]

2.- N. Alentado Morell, R. Escrig Fernández, J. Dalmau Serra. Enfermedad de Gaucher tipo I: 10 años de experiencia en el tratamiento enzimático sustitutivo. Acta Pediatr Esp. 2005;63:373-376.        [ Links ]