Aspectos virológicos y tratamiento de Hepatitis C.

Dra. Gisela Romero

Gastroenterólogo. Profesor Titular de la Universidad del Zulia

Estructura del virus de la Hepatitis C y replicación: El virus de la Hepatitis C ( VHC ) es un miembro de la familia Hepacivirus del género Flaviviridae. Su genoma está formado por una única molécula tipo ARN de 9.6Kb. El virus tiene una membrana sobre la cual protruyen 2 glicoproteínas, E1 y E2. La proteína del core se encuentra dentro del virus con el ácido nucleico. Es un virus esférico de aproximadamente 50 nm de diámetro. Consta de una envoltura glicoprotéica que contiene lípidos y un genoma de cadena positiva de unos 9600 nucleótidos de longitud, que codifica un precursor de lipoproteínas de gran tamaño, segmentado simultáneamente con el proceso de cotraslación y de postraslación para producir proteínas particulares estructurales (nucleocápside y envoltura) y no estructurales. El orden de los genes codificantes es, 5´-C-E1-E2-p7-NS2-NS3- NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-3´. El gen C, de 190 aminoácidos, constituye la sub-unidad básica de la proteína de las nucleocápside.

Una característica del gen E es la presencia de una región hipervariable que codifica dos glicoproteínas de envoltura, (E1 y E2), implicadas en la unión a receptores celulares y su posterior fusión, es decir en la entrada del virus dentro de la célula huésped.

Los genes NS2 y NS3 codifican dos proteasas que intervienen en el procesamiento de la región no estructural, mientras que el gen NS4A actúa como cofactor de la actividad de una enzima serin-proteasa de NS3. NS5 da lugar a dos productos fosforilados (cuya función se desconoce), y NS5B contiene el dominio RNA polimerasa-RNA dependiente, esencial para la replicación viral.

El HCV infecta los hepatocitos uniéndose a receptores específicos sobre la superficie celular. Proteínas como CD-81, receptoras B1 y Claudina 1 son específicamente reconocidas por el HCV y permiten la infección bajo muchas circunstancias. Una vez unido el virus al receptor del hepatocito, pasa a su interior por un mecanismo de endocitosis con fusión de la membrana viral y la membrana celular. Posteriormente se libera el acido nucleico viral hacia el citoplasma del hepatocito donde la replicación viral toma su lugar.

Figura N^o 1. a.- unión del virus al hepatocito - endocitosis , b.- liberación del citoplasma ,c.- procesamiento de poliproteínas, d.- replicación del ARN , e.- empaquetamiento y ensamblaje , f.- maduración del virión y liberación. Este virus RNA se caracteriza por un alto grado de heterogenicidad genómica como consecuencia de la incapacidad de la RNA polimerasa para corregir errores durante la replicación.

Este virus RNA se caracteriza por un alto grado de heterogenicidad genómica como consecuencia de la incapacidad de la RNA polimerasa para corregir errores durante la replicación. Hasta ahora se ha hecho la identificación filogenética de 6 genotipos básicos con más de 100 subtipos. Tener un tipo genético de virus específico, puede ser el factor más importante para predecir el daño hepático ulterior, pues es el factor que más influye en la respuesta al tratamiento anti viral. Así, los pacientes infectados por genotipo 2 y 3 responden más rápidamente y tienen tasas de respuesta sostenida dos o tres veces superiores a las de los infectados por genotipo 1. La alta tasa de mutación del virus unido a su tolerancia a la diversidad genética, favorecen el establecimiento de complejas mezclas de virus relacionados en el mismo paciente.

Los objetivos de esta revisión consisten en valorar la importancia del estudio del genoma viral para generar nuevos compuestos antivirales y dar a conocer los resultados preliminares del uso de antivirales como Telaprevir y Boceprevir como monoterapias o combinados con Peg IFN / Ribavirina .

TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR HEPATITIS C : USO DE ANTIVIRALES

El tratamiento actual de pacientes infectados con el virus de la Hepatitis C, se basa en el uso de Interferón Alfa Pegylado combinado con Ribavirina, cuyo objetivo es alcanzar la Respuesta Virológica Sostenida ( RVS ) . Las contraindicaciones para PEG-IFN y Ribavirina limitan su uso y ambos se asocian con importantes efectos colaterales que conducen a descontinuar tempranamente la terapia. El tratamiento combinado es relativamente efectivo para pacientes infectados con los genotipos 2 ó 3, alcanzando una respuesta virológica sostenida (RVS), alrededor del 80-85% , durante 24 semanas de tratamiento, sin embargo la RVS para pacientes infectados con genotipo 1 y tratados con PEG-IFN y Rivabirina es de aproximadamente 50% y requiere de 48 semanas de tratamiento.

Dado el bajo perfil de seguridad de estas drogas y su efectividad limitada contra el VHC genotipo 1, se ha desarrollado interés por identificar inhibidores específicos de la replicación del VHC que pudieran ser utilizados en combinación a la terapia actual o en sustitución de ésta. La mayoría de los antivirales desarrollados en los últimos 10 años se han dirigido hacia 2 proteínas : La VHC proteasa NS3 y la polimerasa NS5B. Dichas proteínas virales fueron seleccionadas debido a:

1. El nivel de conservación de la secuencia del sitio activo de esa enzimas es relativamente alto.

2. Fue posible validar que esas proteínas son esenciales para la replicación viral.

3. La biodisponibilidad de los agentes antivirales puede ser identificado contra tales proteínas.

INHIBIDORES ELECTROFILICOS DE LA PROTEASA NS3 / 4A DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C: TELAPREVIR.

El Telaprevir es un inhibidor de la proteasa NS3 / 4A del genotipo 1 del VHC con un valor K1 de 7 nM y se ha reportado que in vitro inhibe la replicación del ARN del genotipo 1b del VHC.

En la fase 1b del estudio clínico de Telaprevir como monoterapia , los pacientes fueron tratados por 14 días con 3 dosis diferentes: 450mg cada 8 horas, 750mg cada 8 horas ó 1250mg cada 12 horas. Los pacientes en el brazo de 750mg cada 8 horas obtuvieron mayores respuestas mostrando una reducción en la carga viral del HCV de 4.4 log10 para un periodo de 14 días. Cuando los inhibidores de proteasas se utilizan como monoterapia, muestran una barrera de resistencia genética baja . Se ha observado efecto rebote de la carga viral en diversas pruebas clínicas con el uso de agentes antiretrovirales administrados como monoterapia, lo cual es característico de la emergencia de resistencias.

Los resultados de la terapia combinada: Telaprevir 750mg cada 8 horas durante 14 días combinado con PEG-IFN Alfa 2 a, han demostrado una reducción de hasta de 5.5 log10 de la carga viral mucho mayor que los resultados obtenidos con Telaprevir como monoterapia. El Telaprevir es metabolizado por el citocromo P450 3A4 y se debe vigilar su farmacocinética cuando se administran inhibidores de esta enzima metabólica como es el caso del Ritonavir.

Recientemente se demostró los beneficios del uso del Telaprevir en combinación con PEG IFN / Ribavirina con pacientes infectados con genotipo 1 del VHC. El estudio PROVE1 evaluó el uso de Telaprevir en combinación con PEG INF / Ribavirina en pacientes naive infectados con genotipo 1 del HCV.

La conclusión de este estudio fue que la adición de este inhibidor de proteasa a la terapia actual estándar podría constituir un régimen antiviral mas efectivo que conduzca a una supresión virológica mas rápida, con mas alta RVS y mas corta duración de tratamiento. Para probar esta aseveración, 250 pacientes fueron asignados al azar a 1 de 4 grupos:

1. Telaprevir mas PEG INF / Ribavirina por 12 semanas, seguido por PEGINF / Ribavirina solas por 12 semanas (n=79).

2. Telaprevir mas PEG INF / Ribavirina por 12 semanas, seguido por PEG INF / Ribavirina solas por 36 semanas (n=79).

3. Telaprevir mas PEG INF / Ribavirina por 12 semanas (n=17).

4. PEG INF / Ribavirina estandar por 48 semanas, (brazo control; n=75).

La respuesta virológica rápida mas alta, respuesta al final del tratamiento y RVS mas altas, fueron observadas en el grupo de pacientes tratados con Telaprevir que recibieron 24 o 48 semanas de tratamiento, comparado con pacientes en el brazo control (RVS: 61% a 67% vs 41% respectivamente), igualmente; la frecuencia de recaídas mas bajas se observaron en los brazos con Telaprevir. Doce pacientes (7%) que recibieron Telaprevir presentaron incremento de la carga viral durante el tratamiento, lo cual fue atribuido al desarrollo de resistencia al inhibidor de proteasa y esto fue mas común en pacientes infectados con VHC genotipo 1a vs 1b (10 vs 1 pacientes). Otra observación importante fue que eventos adversos tales como rash, prurito, nauseas y diarrea ocurrieron mas frecuentemente en los brazos de Telaprevir que en el brazo control.

Los resultados del estudio PROVE 1 son importantes para considerarlos junto a los hallazgos de los estudios PROVE 2 y PROVE 3 los cuales incluyeron muchos de los brazos de tratamiento del estudio PROVE 1 pero con combinaciones ligeramente diferentes, duración de inducción de Telaprevir diferente y poblaciones, como no respondedores, fueron incluidas. Todos los brazos de tratamiento en el estudio PROVE 1 contenían Ribavirina, brazos de los estudios PROVE 2 y PROVE 3 no incluyeron el uso de Ribavirina y presentaron RVS mas bajas. Por lo tanto la Ribavirina permanecerá como un componente esencial para el tratamiento del VHC para este régimen STAT-C. El tratamiento que contiene Telaprevir durante 24 semanas parece ser apropiado para pacientes con una respuesta virológica rápida dada la muy baja frecuencia de recaídas.

Los estudios de fase III de Telaprevir en combinación con mas PEG INF / Ribavirina están en curso y refinarán los conceptos reportados en los estudios PROVE. Estos estudios podrían ayudar a definir la duración óptima de la triple terapia así como lograr la consolidación de PEG INF / Ribavirina.

TPV 1250mg como dosis de carga día 1, luego 750mg tres veces al día. Peg IFN alfa 2 a 180 mcg/semanal + RBV 1000-1200/día.

USO DEL TELAPREVIR EN ADICION A PEG IFN ALFA 2A + RIBAVIRINA EN PACIENTES HCV GENŁTIPO 1 NO RESPONDEDORES PREVIAMENTE.

Los pacientes infectados con VHC genotipo 1 quienes no alcanzan RVS con Peg IFN + Ribavirina constituyen un grupo difícil de tratar. El Telaprevir es un inhibidor del VHC proteasa NS3 - 4A , es bien tolerado y en combinación con Peg IFN alfa 2a en los estudios de fase II de pacientes naive, ha demostrado buenos resultados con incrementos de la RVS. En un estudio de pacientes con VHC genotipo 1 , se incluyeron 453 pacientes quienes previamente no respondieron a la terapia Peg IFN.

Se hicieron 4 brazos de estudios:

1. Brazo control 48 semanas PEG IFN / Ribavirina mas placebo (n=114).

2. Telaprevir 750mg TID mas PEG IFN / Ribavirina por 24 semanas, (n=115).

3. Telaprevir 750mg TID mas PEG IFN / Ribavirina por 48 semanas (n=113).

4. Telaprevir 750mg TID mas PEG IFN alfa 2a 180mcg / semanal, No Ribavirina por 24 semanas (n=111).

Los resultados de este estudio señalan RVS mas altas , significativamente , en los tres grupos de Telaprevir comparado con el brazo control placebo (p<0.001 vs control). La RVS fue similar entre pacientes con o sin cirrosis.

La frecuencia de recaída fue menor en el grupo que recibió Telaprevir / Peg IFN / Ribavirina por 24 semanas seguidas por Peg IFN / Ribavirina por 24 semanas. El tratamiento fue descontinuado debido a eventos adversos, mas frecuentes en los brazos de Telaprevir vs control.

Los eventos adversos mas frecuentemente se encontraron en los brazos de Telaprevir e incluyeron rash , prurito, trastornos gastrointestinales, fatiga y desórdenes psiquiátricos.

ESTUDIO SPRINT -1: Boceprevir Peg IFN alfa 2 b / Ribavirina en el tratamiento de pacientes naive infectados con HCV genotipo 1.

La fase II del estudio SPRINT -1, investigó la eficacia y seguridad del inhibidor de proteasa NS3 Boceprevir en combinación con Peg IFN alfa 2b y Ribavirina en el tratamiento de pacientes infectados con genotipo 1. La meta del estudio consistió en evaluar 28 vs 48 semanas del triple régimen , en comparación con Boceprevir , Peg IFN alfa 2b mas bajas dosis de Ribavirina (400 - 1000mg/día) vs dosis estándar de Ribavirina (800 - 1400 /mg/día).

Otro aspecto de este estudio fue evaluar el efecto de 4 semanas de Peg IFN mas Ribavirina antes de la introducción de Boceprevir, con el objetivo de establecer la actividad antiviral antes de añadir Boceprevir, esperando minimizar riesgo de resistencia a la droga. Por lo tanto 2 brazos de tratamientos adicionales compararon 24 vs 44 semanas de triple terapia, seguido de 4 semanas Peg IFN /Ribavirina.

Los resultados de este análisis fueron que 44 semanas de Boceprevir mas Peg IFN alfa 2b y Ribavirina se asociaron con la mas alta respuesta virológica sostenida, 75% vs 38% con tratamiento estándar (P<0.0001). Otro hallazgo importante fue la incidencia de la anemia al añadir Boceprevir al tratamiento estándar. Aproximadamente el 50% de los pacientes recibieron Eritropoyetina vs 26% en el grupo control. La terapia con Eritropoyetina se asoció con menor frecuencia de descontinuación del tratamiento.

En conclusión los resultados de la Fase II del estudio SPRINT-1 indican:

Incremento de la RVS ( 44-48 BOC + PR > 24-28 semanas BOC + PR )

Alta RVS después de RVR con 24 semanas de tratamiento.

Significante RVS en no respondedores.

Importancia de dar dosis completas de Ribavirina.

CONCLUSIONES

Con la adición de los antivirales directos , a la terapia estandard con Peg IFN / Ribavirina , algunos aspectos quedan por responder. Probablemente los pacientes HCV genotipo 1 con baja carga viral y respuesta virológica rápida , que representan el 15% de los pacientes infectados, experimentarán una RVS alrededor del 90% con solo 24 semanas de tratamiento con Peg IFN / Ribavirina y no requerirán el uso de antivirales. Los inhibidores de proteasas , por su baja barrera genética, requerirán la terapia combinada con Peg IFN / Ribavirina para erradicar las especies mutantes virales.

La Ribavirina , en el estudio PROVE 2 , demostró que es necesaria para reducir las recaídas virológicas después del final del tratamiento. Mas aún, los datos preliminares del estudio SPRINT 1 , sugieren que las dosis de Ribavirina no pueden ser reducidas a 400 - 800 mg. , de lo contrario se reduciría el chance de lograr respuesta virológica.

La duración de la terapia con antivirales en combinación con Peg IFN / Ribavirina, aún no está totalmente definida. Posiblemente se desarrollen predictores de RVS pre - tratamiento y durante el tratamiento , para la triple terapia, comparada con Peg IFN / Ribavirina estandar. Se requiere mayor información sobre la farmacocinética y farmacodinamia de estos antivirales y la emergencia de especies resistentes.

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