Coagulopatia en enfermedad hepática severa. Intervención de factores anticoagulantes, pro­coagulantes y fibrinoliticos

Gisela Romero, Jessika Méndez de Febres

 

Gisela Romero. Gastroenterólogo – experiencia en hepatología. Doctor en ciencias médicas/profesor titular de la universidad del Zulia.

Jessika Méndez de Febres. Gastroenterólogo

Revista GEN (Gastroenterología Nacional) 2015;69(1):17-21. Sociedad Venezolana de Gastroenterología, Caracas, Venezuela. ISSN 0016-3503.

Autor correspondiente: Gisela Romero. Gastroenterólogo – experiencia en hepatología. Doctor en ciencias médicas/profesor titular de la universidad del Zulia.

Correo-e: romerogisela01@gmail.com

Introducción

 

El Hígado es un órgano que participa en la síntesis de facto­res procoagulantes, anticoagulates y fibrinoliticos, de lo cual depende el balance en la coagulación. En pacientes con cirro­sis hepática se pierde este balance por trastornos en el meta­bolismo de estos factores, así mismo, se presentan fallas en la función de síntesis hepática, disfunción del endotelio debido al estado hiperdinamico en cirrosis y significativas alteracio­nes tanto en el numero como en la función de las plaquetas.

 

Por estas razones los pacientes con enfermedad hepática avanzada/cirrosis, pueden presentar episodios de sangrado por mucosa , órganos u otros tejidos o bien eventos tromboem­bolicos en el sistema venoso profundo de miembros inferiores, a nivel pulmonar o Trombosis de Vena Porta.

 

Para tratar la coagulopatía de pacientes con enfermedad hepática se requiere una cuidadosa interpretación de la fisio­patología y una clara intervención terapéutica.

 

Palabras clave: Cirrosis hepática, coagulopatía, trombo-embolismo.

 

Introduction

 

The liver is an organ that is involved in the synthesis of procoa­gulant factors, anticoagulates and fibrinolytic, which depends on the balance sheet in blood clotting. In patients with cirrhosis of the liver is lost this balance by disorders of the metabolism of these factors, as well same, failures occur in the function of hepatic synthesis, dysfunction of the endothelium state due to the LV hyperdynamic in cirrhosis and significant alterations in both the number and the function of platelets.

 

For these reasons the patients with advanced liver disea­se/cirrhosis, may have episodes of bleeding from mucosa, or to other tissues or thromboembolic events in the deep venous system, pulmonar or portal vein thrombosis. To treat coagulo­pathy in patients with liver disease requires careful interpreta­tion of pathophysiology and a clear therapeutic intervention.

 

Key words: Hepatic cirrhosis, coagulopathy, thromboembolism.

 

Contenido

• Aspectos fisiologicos de la coagulacion sanguínea.

• Coagulopatia en enfermedad hepatica crónica.

• Importancia de las plaquetas en la coagulación.

• Otros factores implicados en la coagulopatía.

• Agentes especificos para el control del sangrado en cirroticos

• Eventos tromboembolicos en pacientes con cirrosis hepática.

• Referencias bibliográficas.

 

Aspectos fisiológicos de la coagulación sanguínea

la tradicional cascada de la coagulación, plantea la participa­ción de las vías intrínseca y extrínseca y más recientemente se conoce la intervención de factores humorales y celulares.

 

La vía intrínseca se inicia con la exposición del colágeno del vaso sanguíneo roto que interactúa con el factor xii de hageman, el cual se activa en presencia de las kalicreinas. el factor xii ac­tivado (fxiia), activa al fxi, fxia al fix y fixa activa al fx. el fx se activa en presencia de factor de vonwillebrand (fvw o vwf), fviii y calcio. El fxa activa al fii o protrombina y este al fibrinógeno que permitirá la formación de polímeros de fibrina, estabilizados por el fxiiia.

 

La vía extrínseca de la coagulación incorpora aspectos ce­lulares en el que se enfatiza el papel esencial del factor tisular interactuando con fosfolípidos y que a su vez activa al factor vii (fvii) para generar pequeñas cantidades de trombina y luego, con plaquetas activadas, se produce una ráfaga de trombina, en una señal amplificada que aumenta la formación del coágulo.

 

Es importante reconocer que el Hepatocito sintetiza la mayor parte de los factores de la coagulación. El Factor Tisular (FIII), es sintetizado en el endotelio vascular y en los monocitos. Los factores II, VII, IX y X conocidos como Factores Vitamino K depen­dientes, son sintetizados en el hepatocito inicialmente inactivos, también las Proteínas S y C son inactivas, y es a través de la acción de la gamma carboxilasa, que se activan y participan en las vías de al coagulación.

 

El sistema Fibrinolitico constituido por el Plasminogeno ( sínte­sis hepática), el Activador Tisular del Plasminogeno (tPA, síntesis endotelial) y Urocinasa (síntesis renal) son proteínas de gran im­portancia para finalmente producir la lisis del coagulo de fibrina.

 

COAGULOPATÍA EN ENFERMEDAD HEPÁTICA CRÓNICA

 

La función de síntesis del Hígado se encuentra severamente afec­tada en los pacientes con Enfermedad Hepática Crónica, espe­cialmente en pacientes descompensados. Estas razones explican la aparición de trastornos de coagulación que se manifiestan con la presencia de equimosis, gingivorragia, epistaxis, sangrado digestivo por mucosas entre otros. Otros riesgos de sangrado también se pueden presentar debido a la trombocitopenia, hiper­fibrinolisis, disfibrinogenemia, y/o disfunción endotelial mediada por metabolitos del óxido nítrico. Los pacientes con cirrosis en etapa avanzada desarrollan disfunción renal y uremia, que alte­ran la función plaquetaria, combinación esta, que probablemente contribuye al detrimento de la coagulación.

 

En pacientes con daño severo del hepatocito el primer factor de la coagulación que disminuye es el FVII, quizás por su media vida corta (2 horas) y sus niveles séricos se correlacionan inversa­mente con el grado de severidad de la enfermedad hepática cró­nica. Los Factores II, V, IX, X y XI disminuyen en forma significativa en casos de injuria hepática crónica, excepto el FVIII el cual esta elevado a pesar de la baja expresión del ARNm en el hepatocito. Esto, es debido al aumento del vWF que se combina con el FVIII.

 

Varios Scores Pronósticos incorporan índices de coagulación, en­tre ellos:

• Child Pugh Turcotte.

• MELD.

• Score de Cirrosis Biliar Primaria de Mayo.

• Índice de Enfermedad Hepática Alcohólica de Toronto (CLLI).

• Criterios del King’s College para Insuficiencia Hepática Fulmi­nante.

• Criterios de Clichey para Insuficiencia Hepática Fulminante.

 

IMPORTANCIA DE LAS PLAQUETAS EN LA COAGULA­CIÓN

 

Los pacientes con cirrosis hepática tienen anormalidades en las plaquetas por varios mecanismos. La trombocitopenia es común en pacientes con cirrosis, se reporta una frecuencia de este ha­llazgo en el 30% al 64% de los cirróticos. Valores menores a 100.000 x mm3 es considerada como trombocitopenia modera­da y valores menores de 50.000 x mm3 como forma severa de trombocitopenia. El Hiperesplenismo ocurre en 11% a 55% de los pacientes cirróticos, lo cual produce secuestro del 90% de las plaquetas circulantes. Sin embargo, es frecuente observar trom­bocitopenia en ausencia de esplenomegalia en estos pacientes, probablemente debido a disminución de la síntesis hepática del factor de trombopoyetina. Un incremento en la expresión de anticuerpos antiplaquetarios, deficiencias de ácido fólico y los efectos del etanol, tanto sobre la síntesis de las plaquetas como por sus efectos tóxicos sobre los megacariocitos, se han descrito y explican en buena parte, la trombocitopenia.

 

El factor más importante implicado en la trombocitopenia, es la disminución de la síntesis hepática de la citocina trombopoye­tina (TBY), encargada de la maduración en la medula ósea de la serie megacariocitica y de la formación de plaquetas maduras.

 

Los Productos de Degradación de la Fibrina (PDF) se acumu­lan e inhiben la agregación plaquetaria al bloquear la unión del fibrinógeno con los receptores de glicoproteinas IIb-IIIa. En pacientes con cirrosis y uremia, los defectos en las plaquetas se han asociado a varios factores: acumulo de toxinas como urea, ácido guanidinosuccinico y fenoles, alteración de la agregación plaquetaria por disminución de la secreción plaquetaria de Trom­boxano A2 y por el aumento de la concentración plaquetaria de adenosin monofosfatoto cíclico (AMPc), un inhibidor de la agre­gación plaquetaria. Así mismo, las células endoteliales inducidas por la uremia, elevan los niveles de Prostaciclinas (PGI2) y Oxido Nítrico que activan el AMPc.

 

La trombocitopenia puede estar presente en pacientes con He­patitis C Crónica por el efecto inhibidor del virus sobre la medula ósea, también en pacientes que reciben quimioterapia o como efecto del interferón en aquellos pacientes infectados con Virus C.

 

OTROS FACTORES IMPLICADOS EN LA COAGULOPATIA DEL PACIENTE CON CIRROSIS

 

En condiciones fisiológicas, la coagulación es inhibida por fac­tores sintetizados en el hígado como la antitrombina III (AT III) y las Proteínas C y S, los cuales están disminuidos en el paciente con cirrosis, sin embargo, en general no se manifiestan mayores episodios de eventos tromboticos en ellos, por el balance que se logra establecer entre factores pro y anticoagulantes.

 

Otra condición significativa que se presenta en el 65% de los pacientes con cirrosis hepática es la disfibrinogenemia, condi­ción que resulta de la polimerización anormal de los monómeros de fibrina lo cual genera cantidades excesivas de residuos de ácido siálico en la molécula de fibrinógeno, interfiriendo con la actividad enzimática de la trombina. El significado clínico de la disfibrinogenemia es desconocido.

 

La hiperfibrinolisis es un trastorno frecuente en pacientes con cirrosis, con bases fisiopatológicas poco conocidas. Se caracteri­za por disminución del tiempo de lisis de la euglobina, aumento del dímero –D y otros productos de la degradación de la fibrina, y aumento del activador tisular del plasminogeno. La hiperfibrino­lisis está presente en el 93% de los pacientes con cirrosis y ascitis y en el 33% de los cirróticos sin ascitis, por lo que se atribuye a la ascitis un factor etiológico implicado en la aparición de este tras­torno. En todo paciente con enfermedad hepática crónica severa con sangrado cutáneo-mucoso excesivo, en ausencia de CID, se debe sospechar hiperfibrinolisis.

 

La deficiencia de vitamina K, explica la aparición de san­grado en los pacientes con enfermedad hepática crónica avan­zada, por ser un cofactor de la gamma carboxilacion de los residuos de ácido glutámico en la región amino terminal, así, se generan pocos residuos gamma carboxilados que activen los Factores de la coagulación II,VII, IX y X que dependen de la vitamina K y del calcio.

 

AGENTES TERAPEUTICOS ESPECIFICOS PARA PREVENIR O TRATAR EL SANGRADO

 

Los trastornos de la coagulación en los pacientes con cirrosis he­páticas se corrigen en casos de sangrado activo previo a proce­dimientos diagnósticos o terapéuticos invasivos, o bien, antes de una cirugía.

 

Se cuentan con los siguientes compuestos que aparecen en en cuadro.

 

Artículo de Revisión

 

EVENTOS TROMBOEMBOLICOS EN PACIENTES CON CIRROSIS HEPATICA

 

Siempre se había pensado que el paciente con cirrosis hepática estaba anticoagulado debido a que la síntesis de los factores procoagulantes se encuentra muy disminuida. Sin embargo, se ha demostrado que este grupo de pacientes tiene un riesgo entre 2.4% y 6.3% para desarrollar eventos tromboembolicos. La inci­dencia de trombosis entre los pacientes hospitalizados con cirro­sis es alta, habiéndose reportado que oscila entre el 4 y el 12%.

 

La trombosis de la vena porta (TVP) se presenta en un 10% a 25% de pacientes con enfermedad hepática avanzada, lo cual ha motivado a diferentes grupos de estudio a investigar los me­canismos fisiopatológicos involucrados en la trombogénesis y fi­brinólisis, demostrando así, varias proteínas alteradas: TP, TPT, Antitrombina, dímero-D, Proteínas S y C. El valor predictivo más alto para tener riesgo de TVP, lo obtuvieron la deficiencia de Proteína C (componente de la vía de la anticoagulación) y el aumento del dímero-D (producto de la fibrinólisis) en pacientes cirróticos. La disminución de proteína C se debe a la ausencia del receptor endotelial de trombomodulina. La trombosis mesentérica venosa y la trombosis de la arteria hepática igualmente se han descrito en pacientes con cirrosis hepática.

 

Dos estudios caso-control y un estudio retrospectivo, relacionaron la cirrosis con el riesgo de trombosis venosa periférica profunda y tromboembolismo pulmonar, identificando varios mecanismos invo­lucrados, entre ellos, la síntesis hepática disminuida de albumina. El riesgo de trombosis en pacientes con cirrosis es sustancial cuando alguno de los componentes de la triada de Virchow está presente: estasis venoso, daño endotelial e hipercoagulabilidad. En el pacien­te con cirrosis, el estasis del flujo de la vena porta se ve favorecido por la vasodilatación esplácnica y la alterada arquitectura del híga­do que genera una gran resistencia al flujo venoso portal. Algunos autores han demostrado que la velocidad del flujo portal es el más importante factor predictor para el desarrollo de TVP, especialmente cuando la velocidad del flujo portal es inferior a 15 cm/s por eco­grafía Doppler. Cuando se desarrolla un carcinoma hepatocelular, la incidencia de TVP aumenta entre 10% y 40%.

 

Varios estudios han reportado la existencia de una base ge­nética para el desarrollo de fenómenos tromboembolicos en pa­cientes con cirrosis hepática, así, se ha identificado un genotipo trombofilico en el 69.5% de los pacientes con cirrosis y TVP; mu­taciones TT677 de metilentetrahidrofolato reductasa y G20210A del gen de la protrombina. Altos niveles plasmáticos del Factor VIII (≥129 UI/L), el rol de los anticuerpos anticardiolipina, la en­dotoxemia y la escleroterapia de várices esofágicas, son factores independientes que se han asociado con riesgo para eventos tromboembolicos en pacientes con cirrosis hepática.

 

La obesidad, un factor de riesgo importante en la etiopato­genia del hígado graso no alcohólico (EHGNA), se asocia con fibrinólisis alterada, resistencia a los agentes antiplaquetarios e hiperreactividad plaquetaria. Por otra parte, la esteatosis hepáti­ca se ha asociado con un aumento del factor inhibidor de plasmi­nógeno (PAI-1) y del factor VII de la coagulación. Recientemente, se han descrito en pacientes no cirróticos con EHGNA, la corre­lación entre la formación del coágulo - riesgo de trombosis y el grado de fibrosis hepática.

 

La hipoalbuminemia parece ser el factor de riesgo de trom­bosis más consistente entre diferentes estudios, encontrando un riesgo cinco veces mayor en pacientes con albúmina menor de 1,9 g/dl.

 

Los estudios por imágenes de mayor utilidad en el diagnóstico de eventos tromboembolicos en pacientes cirróticos son: angio­grafía (sigue siendo la prueba de oro), ecotomografía doppler-duplex, TAC. La Tromboelastografia (TEG) es un test que permite evaluar la dinámica de la sangre para coagular y también la de factores plasmáticos y celulares, pero su utilidad para determinar el riesgo de trombos en el paciente con cirrosis, está aun por demostrarse.

 

Las estrategias terapéuticas en pacientes con cirrosis y eventos tromboembolicos varían, desde la anticoagulación y trombec­tomia, hasta el shunt portosistémico intrahepático transyugular (TIPS). Es motivo de grandes controversias, indicar anticoagula­ción profiláctica a pacientes con cirrosis, quienes ya presentan fallas en la síntesis de factores procoagulantes. Se ha indicado en pacientes cirróticos con alto riesgo de Trombosis, el uso de he­parina de bajo peso molecular y antagonistas de la vitamina K, sin embargo son cuestionables , debido a que la heparina para su acción necesita de antitrombina la cual está muy disminuida en cirrosis y los inhibidores de la vitamina K prolongan el TP, alargado en este grupo de pacientes. Se están llevando a cabo investigaciones sobre el Factor Xa y los inhibidores directos de la trombina, que pudieran tener más ventajas, en teoría, sobre la heparina y los antagonistas de la vitamina K.

 

Cada paciente debe ser minuciosamente estudiado y las op­ciones terapéuticas deben ser discutidas con un equipo multidis­ciplinario.

 

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