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Introducción
La diabetes mellitus tipo 2 se asocia con la presencia de litiasis vesicular, ya que su prevalencia es 2-3 veces mayor. Su patogénesis no está clara, pero en principio parece deberse a una función motora anormal de la vesícula. Así mismo, la diabetes se asocia a obesidad e hiperlipidemia, los cuales son factores de riesgo para la formación de litiasis vesicular1.
La diabetes mellitus es la causa más frecuente de neuropatía autonómica, afectando hasta 50% de los pacientes con esta enfermedad después de cinco años del diagnóstico y hasta 70% posterior a los 10 años. Esto es relevante si se considera el aumento estimado en la prevalencia de diabetes, más aún, si la intolerancia a la glucosa puede considerarse como un factor de riesgo de neuropatía2,3.
Dentro de los factores de riesgo para neuropatía está la duración de la diabetes y el grado de control de la enfermedad, medido por ejemplo, por el nivel de hemoglobina glicosilada. Otros factores de riesgo independientes que se han destacado son el nivel de colesterol y triglicéridos, índice de masa corporal, hipertensión arterial y el hábito de fumar. Existiendo también una correlación entre los factores etiológicos para enfermedad vascular y la neuropatía4.
La neuropatía diabética autonómica puede afectar diversos órganos y sistemas: cardiovascular, gastrointestinal, genitourinario, suprarrenal, glándulas sudoríparas y pupilar, entre otros. Esto resulta especialmente complejo, si se considera la ausencia de un tratamiento específico de la neuropatía, más allá del control de la glicemia5.
La ultrasonografía en tiempo real es un método rápido, no invasivo, validado y técnicamente reproducible, que permite observar cambios en la motilidad vesicular. Recientemente la ultrasonografía funcional estima la forma vesicular, así como, el volumen en estado de ayuna y en respuesta a un estímulo alimentario (líquido, semilíquido, con suficiente contenido de grasas) o estímulos exógenos (colecistocinina o ceruletide). Este último método se emplea principalmente en centros de referencia específicos. Así mismo, se describió el método elipsoide, donde se multiplican los diámetros longitudinal, transversal y anteroposterior por una constante (0,52), de modo que se puede aplicar en el escenario clínico un método que permite evaluar la función motora vesicular tanto en sujetos sanos como enfermos. Las indicaciones de la ultrasonografía funcional incluyen el estudio de pacientes con alto riesgo de estasis vesicular, con o sin enfermedad calculosa, y por último la determinación de fármacos sobre la motilidad vesicular6.
Esta investigación propone estudiar, mediante ultrasonografía, la motilidad vesicular y su modificación con el uso de levosulpiride en un grupo de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con neuropatía autonómica.
Objetivo general
Evaluar la eficacia de levosulpiride sobre la motilidad vesicular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con neuropatía autonómica que acuden a Consulta de Medicina Interna y Gastroenterología del Hospital Universitario de Caracas, en un período de 12 meses.
Objetivos específicos
Determinar volumen vesicular en ayunas, volumen a los 18, 24 y 30 minutos, volumen residual, fracción de eyección y tiempo de máxima contracción vesicular
Determinar volumen vesicular en ayunas, volumen a los 18, 24 y 30 minutos, volumen residual, fracción de eyección y tiempo de máxima contracción vesicular, posterior a la administración de levosulpiride
Relacionar cambios de la motilidad vesicular con la administración de levosulpiride.
Hipótesis
La motilidad vesicular de los pacientes con Diabetes mellitus tipo 2 complicada con neuropatía autonómica mejorará después de la ingesta de levosulpiride.
Aspectos éticos
La inclusión de los pacientes implicó el consentimiento escrito después de haber sido debidamente informados del estudio, según los principios de la Declaración de Helsinki. Este estudio y su consentimiento fueron sometidos a revisión y recibieron la aprobación del Comité de Bioética del Hospital Universitario de Caracas.
Métodos
Población y Muestra
La población estuvo constituida por 1530 pacientes diabéticos tipo 2 que acudieron a la consulta de Medicina Interna y Gastroenterología del Hospital Universitario de Caracas, en el periodo comprendido entre octubre 2014 hasta octubre 2015.
De estos 1530 pacientes se seleccionaron 145 pacientes con diagnóstico de neuropatía (periférica y autonómica). Posteriormente, se escogió una muestra intencional de 16 pacientes con neuropatía autonómica demostrada por prueba de Rines Valcardi. Esta muestra se consideró representativa de la población descrita, a través de la formula por la población finita con un 95% de confiabilidad, como sigue a continuación:
n: N/e2(N-1)+1
n: Tamaño de la muestra
N: población
e: error estimado (0,05)
n: 145/(0,05)2(145-1)+1 n: 16
Criterios de exclusión
Pacientes menores de 18 o mayores de 90 años.
Volumen vesicular en ayunas menor de 13cm3.
Litiasis vesicular.
Colecistitis aguda.
Ictericia obstructiva.
Antecedente de cirugía biliodigestiva.
Pacientes que ingieran medicamentos que alteren la motilidad vesicular (antiespasmódicos, somatostatina, estrógeno y fibratos: gemfibrozil).
Obesidad (IMC>30kg/m2).
Negarse a participar en la investigación o rehusar a firmar el formato de consentimiento.
Variables
• Dependientes:
- Variables de motilidad vesicular: volumen vesicular en ayuna, volumen a los 18, 24 y 30minutos, volumen residual, fracción de eyección y tiempo de máxima contracción vesicular
• Independientes:
- Diabetes mellitus tipo 2 o Neuropatía autonómica: se utilizó como instrumento diagnóstico la prueba de Rines Valcardi7,8 (ver etapa de inclusión en procedimientos y técnicas)
Procedimientos y técnicas
Etapa de inclusión - Determinación de neuropatía autonómica
Los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión y ya tenían diagnóstico clínico de neuropatía periférica fueron referidos a la Unidad de Electrofisiología, Ergometría y Rehabilitación del Hospital JM de los Ríos, para ser sometidos a la prueba de Rines Valcardi y así confirmar objetivamente el diagnóstico de neuropatía autonómica. Esta etapa de inclusión tuvo una duración de 8 meses.
• Prueba de Rines Valcardi: método clínico donde se determinaron alteraciones en la variabilidad de la frecuencia cardiaca a través de mediciones con un electrocardiógrafo. El paciente en condiciones de reposo fue colocado en decúbito supino y conectado a un electrocardiógrafo. Se realizó registro electrocardiográfico en derivación DII hasta obtener 15 intervalos R-R en reposo, inspiración profunda, espiración profunda, valsalva, masaje del seno carotideo. Entre cada fase se estableció un período de reposo de tres minutos. Posteriormente se determinó la diferencia entre el R-R (medido en milímetros) más largo y el R-R más corto en cada fase, para posteriormente sumarse, obteniéndose una puntuación total. Puntuaciones <15 son indicativas de Neuropatía Autonómica. Sensibilidad: 60,9% y especificidad: 86,6%.7,8
Fases del estudio
Estado basal - pre-levosulpiride:
Los pacientes fueron citados, en condición de ayuno de 8 horas
Se procedió a realizar el ultrasonido abdominal y se determinó el volumen vesicular en ayuna
Se administraron 250ml vía oral de la formula polimérica alta en grasas (contiene: proteínas 14,8 gr, grasas 22,1 gr y carbohidratos 25 gr, para un total de 355 Kcal) 9
Se determinó el volumen vesicular a intervalos de 18, 24 y 30 minutos 9
Estado definitivo - post-levosulpiride:
Posterior a un intervalo de siete días, los pacientes fueron citados nuevamente en condición de ayuno de 8 horas. Se les realizó nuevamente el ultrasonido abdominal y determinó volumen vesicular en ayuna
Luego se administró levosulpiride 25mg vía oral con 250ml de agua y se esperaron 30 minutos
Se administraron 250ml vía oral de la formula polimérica alta en grasas
Se determinó el volumen vesicular a intervalos de 18, 24 y 30 minutos
Resultados
Ingresaron al estudio 16 pacientes con diagnóstico clínico y bioquímico de diabetes mellitus tipo 2 con neuropatía autonómica demostrada por prueba de Rines Valcardi. De ellos, 11 (68,75%) pertenecían al género femenino y 5 (31,25%) al masculino. Las edades estuvieron comprendidas entre 65 y 83 años, promedio de 75 años ± 5,64 años (Tabla 1).
Tabla 1 Características de la muestra.
| Variables | Estadística | ||
|---|---|---|---|
| n | 16 | ||
| Edad (años) | 75 ± 5 | ||
| Tiempo con DM (años) | 15 ± 3 | ||
| Barro Vesicular | |||
| Si | 11 | 68,8% | |
| No | 5 | 31,2% | |
En la fase basal o pre-levosulpiride se cuantificó la media del volumen vesicular basal o en ayunas (43,39 cm3) y posteriormente postprandial a los 18 minutos (39,01 cm3), 24 minutos (32,28 cm3) y 30 minutos (22,86 cm3). Se evidenció disminución progresiva del volumen vesicular promedio. Al comparar el volumen basal con los volúmenes a los 18, 24 y 30 minutos se obtuvo que a partir de los 24 minutos hubo diferencia significativa. (p=0,001) (Figura 1). Además, se determinaron: volumen residual 21,80 cm3 y fracción de eyección 40,18%.
En la fase post-levosulpiride se cuantificó la media del volumen vesicular basal o en ayunas (35,82 cm3) y posteriormente a los 18 minutos (29,88 cm3), 24 minutos (21,28 cm3) y 30minutos (14,02 cm3). Se evidenció disminución progresiva del volumen vesicular. Al comparar el volumen basal con los volúmenes a los 18, 24 y 30 minutos se observó que a partir de los 24 minutos hubo diferencia significativa (p=0,001) (Figura 2). Además, se determinaron: volumen residual 20,52 cm3 y fracción de eyección 53,50% (Tabla 2).
Tabla 2 Fracción de eyección y volumen residual según fases.
| Variables | Fase I | Fase II | p |
|---|---|---|---|
| Volumen residual total (cc) | 21,8 ± 13,2 | 20,5 ± 13,4 | 0,322 |
| Fracción de eyección (%) | 40,2 ± 7,5 | 53,5 ± 6,5 | 0,001 |
Posteriormente, se evidenció que al comparar la media de los volúmenes basales de la fase pre-levosulpiride (43,39 cm3) con la fase post-levosulpiride (35,82 cm3) no hubo diferencia significativa (p>0,001). Sin embargo, al comparar la media de los volúmenes de la primera fase a los 18 minutos (39,01 cm3), 24 minutos (32,28 cm3) y 30 minutos (22,86 cm3) con la media de los volúmenes de la segunda fase post-levosulpiride a los 18 minutos (29,88 cm3), 24 minutos (21,28 cm3) y 30 minutos (14,02 cm3) respectivamente, hubo diferencia significativa en cada una de ellas (p=0,001).
Así mismo, al comparar la media del volumen residual obtenido en la primera fase (21,80 cm3) con la segunda fase o post-levosulpiride (20,50 cm3), se observó disminución del volumen residual, sin embargo, no hubo diferencia estadísticamente significativa (p>0,001) (Figura 3).
Al comparar la media de la fracción de eyección de la primera fase (40,18%) con la segunda fase o post-levosulpiride (53,50%), se observa una disminución estadísticamente significativa (p=0,001) (Figura 4).
Discusión
Se evidenció que el volumen vesicular en ayuna en sujetos diabéticos fue significativamente mayor que el descrito en sujetos sanos. Esto es igual a lo publicado en un estudio previo realizado por Hahm et al, donde se comparó el volumen vesicular en ayuna de pacientes diabéticos con un grupo control 6,10.
Así mismo, se observó que el volumen vesicular a los 30 minutos y volumen residual también fueron significativamente mayores en sujetos con diabetes mellitus con neuropatía autonómica. Estos resultados se correlacionan con estudios publicados por Kayacetin et al, sobre motilidad vesicular en diabéticos con neuropatía autonómica y periférica, donde se demostró que en ambos subgrupos hubo aumento significativo del volumen vesicular al compararlo con el grupo de sujetos sanos 11.
Al comparar el volumen vesicular cuantificado a los 30 minutos de la fase prelevosulpiride con los obtenidos en la fase post-levosulpiride se evidenció una disminución estadísticamente significativa. Esto denota un aumento en el vaciamiento del contenido vesicular post-tratamiento. Cabe destacar, que ya se han publicado estudios sobre otras drogas que buscan reducir el volumen vesicular, uno de los más destacados es la publicación de Kapicloglu et al, que demostró que cisapride redujo el volumen vesicular en pacientes diabéticos. Así mismo, se publicaron otras investigaciones de Catnach et al, donde se demostró que la eritromicina puede reducir el volumen vesicular a los 30 minutos postprandiales pero se describieron efectos secundarios y su acción producía alteraciones en el volumen vesicular por periodos de hasta 30 días 12,13.
En cuanto a la fracción de eyección, se observó disminución significativa en todos los pacientes diabéticos con neuropatía. Estos resultados se corresponden a los descritos por Hahm et al, donde se muestra que en los pacientes diabéticos se registra una disminución de la fracción de eyección, pero en los pacientes con neuropatía autonómica se produce una marcada reducción de la misma, lo que se traduce en estasis del contenido vesicular y mayor riesgo de formación de cálculos, especialmente de colesterol 10.
En este estudio se demostró que posterior a la administración de levosulpiride se produjo un aumento significativo de la fracción de eyección. Esto se traduce en un fármaco que es capaz de mejorar la motilidad vesicular en pacientes con diabetes y neuropatía. Este resultado se corresponde con estudios anteriores, la mayoría experimentales, donde se utilizaron fármacos que buscaban mejorar la fracción de eyección vesicular, destacandose estudios previos publicados por Marzio et al y también por Pauletzki et al, donde se utilizaron: hormonas como ceruletide y motilina, drogas colinomiméticas tales como bethanecol y prostigmina, así como, drogas con efecto similar a la motilina (like-motilin) como la eritromicina. Es importante resaltar que la mayoría de estas drogas tuvieron poca aplicabilidad clínica debido a su corta vida media, vía de administración y efectos secundarios. Sin embargo, en estudios más recientes se utilizaron drogas con actividad excitatoria sobre la musculatura de la pared vesicular, específicamente la publicación de Xynos et al, donde se administró cisapride a sujetos sanos para mejorar la fracción de eyección, y al demostrarse este efecto se realizaron estudios en diabéticos, como es la publicación de Kapicloglu et al, donde se demostró que cisapride vía oral en dosis de 10 mg produce disminución de la fracción de eyección en pacientes diabéticos con neuropatía10,12,14,15.
El tiempo de máxima contracción vesicular tanto en la fase pre como postlevosulpiride fue a los 24 minutos. Este resultado permite inferir que en la fase postlevosulpiride se aumentó la fracción de eyección por mejoría de la capacidad de contracción vesicular permitiendo mejorar el vaciamiento vesicular, pero no hubo aceleración o disminución en el periodo de tiempo de máxima contracción vesicular ya que se produce a partir de los 24 minutos postprandiales y se mantiene hasta los 30 minutos. Por tanto, se evidencia que levosulpiride permite aumentar la fracción de eyección y mejorar el vaciamiento vesicular sin modificar el tiempo de inicio de máxima contracción vesicular. En estudios anteriores sobre motilidad vesicular en diabéticos no se describe el tiempo de inicio de máxima contracción vesicular 10-12.
La utilización de una formula polimérica de alto contenido en grasa, no modificó los resultados esperados en la fase prelevosulpiride, si se compara con otras bebidas documentadas en estudios previos y con el uso de sustancias endovenosas como la colecistocinina y ceruletide para estimular la contracción vesicular 16,17.
Conclusiones
El volumen vesicular en ayuna, a los 18, 24 y 30 minutos postprandiales en sujetos diabéticos con neuropatía fue significativamente mayor que el descrito en sujetos sanos.
La fracción de eyección vesicular esta disminuida de forma significativa en pacientes diabéticos con neuropatía.
La administración de levosulpiride produjo disminución significativa del volumen vesicular postprandial a los 18, 24 y 30 minutos.
Se produjo aumento estadísticamente significativo de la fracción de eyección vesicular posterior a la administración de levosulpiride.
El tiempo de máxima contracción vesicular fue a los 24 minutos.
La administración de levosulpiride mejoró la motilidad vesicular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con neuropatía autonómica.
