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Introducción
Se estima que actualmente 71 millones de individuos a nivel mundial son portadores del virus de la hepatitis C (HCV), infección que se asocia en porcentajes variables a la aparición de cirrosis hepática y sus complicaciones al igual que carcinoma hepatocelular (HCC), siendo responsables de aproximadamente 355.000 muertes anuales mundialmente1,2.
El HCV fue descubierto a finales de la década de los 80s, gracias a la admirable labor de los doctores Harvey J. Alter, Michael Houghton y Charles M. Rice, lo que permitió develar la etiología de la mayor parte de los casos de hepatopatía crónica, lo que se tradujo en extensas investigaciones que llevaron en forma progresiva al desarrollo de tratamientos antivirales, que han conducido a la posibilidad cierta de curar definitivamente esta infección.
En este artículo de revisión se describe el camino que llevo desde caracterizar una enfermedad sin agente etiológico (hepatitis NoA-NoB) hasta lograr su curación definitiva, y por supuesto rendir homenaje a los descubridores del HCV, quienes por su labor se hicieron merecedores del Premio Nobel de Medicina y Fisiología del año 2020.
Los descubridores: Justos merecedores del premio nobel de medicina y fisiología 2020
El Dr. Harvey J. Alter lideró los primeros y más importantes estudios sobre hepatitis post-transfusional, los cuales de manera muy sofisticada establecieron que esta entidad con toda seguridad era debida a una infección viral3-5. Nació en la ciudad de New York (USA) en el año 1935, graduándose de médico en la Escuela de Medicina de la Universidad de Rochester, obteniendo su formación de postgrado en el Strong Memorial Hospital y en el University Hospitals de Seattle.
En 1961 se incorpora al National Institutes of Health (NIH) como Asociado Clínico, pasando posteriormente varios años en la Universidad de Georgetown antes de retornar al NIH en 1969 como Investigador Senior del Centro de Medicina Transfusional.
El Dr. Michael Houghton desarrolló una novedosa y no probada estrategia que le permitió aislar el genoma del virus responsable de la mayor parte de los casos de hepatitis post-transfusional, el cual fue denominado virus de la hepatitis C (HCV)6,7. Nació en Inglaterra, obteniendo en 1977 su PhD en el King's College de Londres. Se une a Searle & Company para luego trasladarse a Chiron Corporation (Emeryville, California) en 1982. Desde el año 2010 trabaja en la Universidad de Alberta (Canadá) en la cual se desempeña como Jefe de Virología del Instituto de Virología Aplicada Li Ka Shing.
El Dr. Charles M. Rice aportó las evidencias definitivas que el HCV en forma individual puede producir hepatitis8. Nació en 1952 en Sacramento (USA), recibiendo su grado PhD en 1981 en el California Institute of Technology, institución en la cual recibió entrenamiento post-doctoral entre 1981 a 1985. Desde el año 2001 ha sido profesor en Rockefeller University (New York) y entre los años 2001-2018 fue el Director Científica y Ejecutivo del Centro de Estudio de Hepatitis C en dicha universidad, en la cual se encuentra activo actualmente.
HCV: ¿revolución medica?
El descubrimiento del HCV definitivamente no constituye una "revolución" en el campo de la medicina. Las "revoluciones" se definen como cambios súbitos y rápidos en cualquier cosa, lo cual no ha sido el caso del largo camino del HCV, que se ha caracterizado por una sucesión lentamente progresiva y exitosa de descubrimientos en los cuales científicos, médicos clínicos y entidades comerciales (industria farmacéutica) estuvieron comprometidos de manera mancomunada9.
Era de la hepatitis infecciosa y hepatitis sérica
Desde mediados de los años 50s hasta principios de los años 70s, se consideraba que la hepatitis viral representaba dos entidades clínica y epidemiológicamente diferentes:
Hepatitis infecciosa
Marcada por un corto periodo de incubación (1 a 3 semanas), de transmisión fecal-oral con un alto grado de contagiosidad y cursando como enfermedad aguda y auto-limitada, pero que eventualmente podía ser severa e incluso fatal, pero sin resultar en hepatitis crónica ni cirrosis 9. En el año 1973, el grupo del Dr. Stephen Feinstone (NIH), describe el virus de la hepatitis A (HAV) como agente causal de la "hepatitis infecciosa"10.
Hepatitis sérica
En contraste con la anterior, el periodo de incubación es mayor (1 a 3 meses), de transmisión parenteral o sexual, con bajo grado de contagiosidad, cursando inicialmente con enfermedad aguda usualmente auto-limitada aunque potencialmente fatal en algunos casos, pero que podía resultar en hepatitis crónica e incluso cirrosis. En el año 1968, el grupo del Dr. Baruch Blumberg, describe el "Antígeno Australia" (actualmente antígeno de superficie), componente del virus de la hepatitis B (HBV), como agente causal de esta entidad10 y que junto con otros logros en el campo investigativo lo hace merecedor del Premio Nobel de Medicina en 1976. La implementación del HBsAg como prueba de rutina en donantes de sangre, logró reducir la incidencia de hepatitis post-transfusional en 25% a 50%, quedando el remanente muy importante de casos de etiología no identificada como "hepatitis NoA, NoB"
Era de la hepatitis NoA-NoB
Los siguientes 15 años siguiendo a la caracterización virológica y clínica de las infecciones por HAV y HBV se dedicaron a determinar el agente causal de la hepatitis de transmisión parenteral no debida a los virus antes mencionados, el cual se denominó "NoA-NoB"9.
Es notable destacar que en esta etapa se describen de manera precisa características clínicas y epidemiológicas de la entidad en ausencia de un agente viral identificable, lo cual a la postre coincidió de manera muy precisa con el cuadro clínico producido por el virus de la hepatitis C (HCV).
Tal era la certeza de los epidemiólogos y clínicos de que la hepatitis "NoA-NoB" era de etiología viral, que en la década de los años 80s se utiliza por primera vez el interferón alfa-2b (droga con propiedades antivirales e inmunomoduladoras) en el manejo de esta entidad. En un estudio11, liderado por el Dr. Jay Hoofnagle -uno de las grandes figuras en la historia de la hepatitis viral-, se incluyeron 10 pacientes los cuales han sido seguidos por poco más de 25 años, cinco de estos pacientes demostraron respuesta virológica sostenida (SVR) y tres de los que no lograron erradicar el virus, desarrollaron carcinoma hepatocelular (HCC) con el paso de los años.
En la figura 1 se ilustra el curso del tratamiento del sujeto Nro. 3 del estudio, el cual es considerado como el primer paciente curado de la infección por HCV a nivel mundial.
Era de la hepatitis C
Esta etapa se inicia a partir del descubrimiento del virus y se extiende hasta la actualidad, la misma comprende diferentes aspectos que han permitido no solo llegar a la curación del HCV, sino a implementar estrategias de prevención efectivas.
Descubrimiento y descripción del genoma del HCV
Aspectos epidemiológicos
Formas de transmisión
Manifestaciones clínicas
Historia natural
-
Evolución del Tratamiento del HCV
Perspectivas futuras y reflexiones finales
En esta revisión se incluirá lo relativo al descubrimiento y descripción del genoma del HCV, las terapias antivirales empleadas y algunas consideraciones sobre las perspectivas futuras en el manejo de esta infección viral.
Descubrimiento y descripción del genoma del HCV
Houghton y colaboradores emplearon todas las técnicas disponibles para la época en su intento de identificar el agente causal de la hepatitis "NoA-NoB" (inmuno-difusion, fijación de complemento, microscopia de fluorescencia, radio y enzyme-linked-immunoassay, microscopia electrónica y cultivos celulares y tisulares), siendo todos ellos infructuosos.
Finalmente, la combinación de métodos de biología molecular y estudios de transmisión en animales les permitió identificar el virus6,9.
Los investigadores crearon una colección de fragmentos de DNA derivados de ácidos nucleicos encontrados en sangre de chimpancés infectados. La mayoría de estos fragmentos derivaban del genoma del chimpancé, pero predijeron que algunos vendrían del virus desconocido.
Asumiendo que los anticuerpos contra el virus desconocido estarían presentes en la sangre de pacientes con hepatitis, los investigadores usaron el suero de pacientes para identificar fragmentos de DNA clonados que codificaran para proteínas virales, lográndose finalmente identificar un clon positivo que se denominó "5-1-1", demostrándose posteriormente que este clon se derivaba de un virus RNA perteneciente a la familia de los Flavivirus, al cual se le dio el nombre de virus de la hepatitis C12. La figura 2 ilustra en forma esquemática el complejo proceso que llevó a la identificación del HCV y que hizo merecedor al Dr. Houghton en conjunto con los Dres Alter y Rice del premio Nobel de Medicina y Fisiología 2020.
En la figura 3 se muestra el genoma del HCV, el cual está constituido por un RNA lineal que codifica para proteínas estructurales (nucleo-cápside y envoltura) y no estructurales, estas últimas son el blanco de los llamados "antivirales de acción directa" actualmente empleados en el tratamiento de la infección por HCV.
La era del interferón (IFN): 1986 a 2014
El entusiasmo inicial por la terapia con IFN-alfa se perdió rápidamente en la medida que fue utilizado en un espectro más amplio de pacientes, se obtuvo información del seguimiento de los pacientes tratados y se comenzaron a desarrollar pruebas de biología molecular cada vez más sensibles.
En el año 1991 la FDA autorizó el uso del IFN-alfa 2b (Intron A®) y posteriormente en la Conferencia de Desarrollo de Consenso de HCV llevadoa a cabo en el año 1997 en el NIH, se recomendó de manera formal el uso del IFN-alfa en el tratamiento de la hepatitis C13, aunque ya desde varios años antes se venía utilizando en hepatitis "NoA-NoB" y a partir del descubrimiento del HCV, en el manejo de la misma.
El IFN-alfa fue empleado en el tratamiento del HCV, inicialmente en monoterapia y posteriormente en combinación con otras drogas con la finalidad de potenciar su actividad antiviral, a continuación, se describen en forma secuencial su forma de utilización:
IFN alfa (2a y 2b) convencional en monoterapia
IFN convencional (2a y 2b) + Ribavirina
Interferon pegilado (PegIFN) (2a y 2b) + Ribavirina
PegIFN (2a y 2b) + Ribavirina + inhibidores de proteasa de 1era generación (telaprevir, boceprevir)
PegIFN (2a y 2b) + Ribavirina + antivirales de acción directa (sofosbuvir, simeprevir)
En la figura 4 se exponen los porcentajes de Respuesta Virológica Sostenida (SVR) obtenidas con diferentes modalidades de terapia basadas en IFN-alfa.
El uso del IFN-alfa se caracterizó por su marcada duración (24 a 72 semanas), su relativamente baja eficacia, y la aparición de una multitud de efectos adversos asociados a una tasa importante de abandono de tratamiento (tabla 1), lo cual supuso durante las casi dos décadas en las cuales fue el "esqueleto" de la terapia antiviral, un importante reto para los médicos encargados del cuidado de estos pacientes.
Tabla 1 Efectos colaterales del IFN.
| Efectos colaterales | |
|---|---|
| Hematológicos | Plaquetopenia |
| Leucopenia | |
| Anemia | |
| Inmunológicos | Mayor susceptibilidad a infecciones |
| Autoinmunidad | Autoanticuerpos |
| Ac anti-IFN | |
| Tiroiditis | |
| Púrpura trombocitopénica | |
| Sistémicos | Fatiga |
| Fiebre | |
| Cefalea | |
| Anorexia | |
| Pérdida de peso | |
| Vómitos | |
| Diarrea | |
| Neuro-psiquiátricos | Trastornos del sueño |
| Vértigo | |
| Retinopatía | |
| Ansiedad | |
| Irritabilidad | |
| Depresión |
Igualmente, la candidatura para recibir IFN-alfa estaba limitada por el status funcional hepático (contraindicada en cirróticos Child´s B y C) y en pacientes de edad avanzada y con comorbilidades importantes (tabla 2).
Tabla 2 Contraindicaciones del interferón.
| Contraindicaciones | |
|---|---|
| Absolutas | Psicosis o historia de la misma |
| Depresión severa | |
| Neutropenia | |
| Trombocitopenia | |
| Cardiopatía sistémica | |
| Cirrosis descompensada | |
| Tx de órganos (menos hígado) | |
| Relativas | Desórdenes autoinmunes |
| Diabetes no controlada |
Fuente: Lauger GM, et al. N Engl J Med. 2001; 345(1): 41-52.
IFN alfa (2a y 2b) convencional en monoterapia
Los resultados obtenidos fueron sumamente bajos en términos de SVR (7% a 11%) y en muchos casos sobrevalorada, ya que gran parte de los estudios usando monoterapia con IFN-alfa solo midieron la respuesta al final del tratamiento14,15.
IFN convencional (2a y 2b) + Ribavirina
Esta etapa estuvo marcada por los trabajos del grupo de los doctores Poynard16 y McHutchinson17, en los cuales la adición de Ribavirina al IFN-alfa llevó a importante mejoría en los porcentajes de RVS.
Igualmente se determinó en ambos estudios que el genotipo del HCV y el grado de fibrosis hepática eran importantes predictores de respuesta al tratamiento y permitieron optimizar la duración de la terapia (menor duración en portadores de genotipos 2 y 3).
En nuestro país se presentaron en el año 2000 los resultados obtenidos con esta modalidad de terapia combinada18, siendo los resultados obtenidos similares a los observados en los estudios antes mencionados.
Interferón pegilado (PegIFN) (2a y 2b) + Ribavirina
La incorporación de una molécula de PoliEtilenGlicol (PEG) lineal de 12KD al IFN-alfa 2b (PegIntron®, Schering-Plough) y ramificada de 40 KD al IFN-alfa 2a (Pegasys®, Roche) logró prolongar la vida media del IFN-alfa y para así ejercer una presión constante sobre el virus. De la misma manera, esta modificación permitió la inyección del PegIFN-alfa una vez a la semana en contaste con las tres inyecciones semanales del IFN-alfa convencional
Esta etapa de la terapia anti-HCV estuvo fundamentada en dos estudios seminales, de los doctores Manns19 y Fried20, los cuales fueron la base de innumerables estudios posteriores que validaron estos resultados, incluyendo la experiencia local presentada por el grupo del autor del presente trabajo en eventos nacionales e internacionales21,22.
El conocimiento cada vez más preciso de la cinética viral durante el curso de la terapia y su correlación con variables predictivas de respuesta (genotipo, viremia pre-tratamiento, y grado de fibrosis), llevaron al desarrollo de algoritmos de tratamiento basados en el concepto de "response-guided therapy" (tratamiento basado en la respuesta), cuya máxima expresión fue la publicación de los mismos por el EASL (European Association for the Study of the Liver) en el año 201123 (ver figuras 5 y 6).
Hacia el final de esta era, se describió a través de estudios "GWAS" ("Genome-Wide Association Studies"), una mutación en el gen IL-28 (rs12979860) el cual codifica para el IFN-lambda 3, y que demostró ser el predictor más importante de RVS, incluso superior a los clásicamente utilizados como el genotipo, viremia pre-tratamiento, severidad histológica y raza24. Desafortunadamente este marcador de respuesta, como se mencionó antes, llegó tardíamente y no ganó mucha popularidad entre los clínicos que se ocupaban del manejo de estos pacientes.
PegIFN (2a y 2b) + Ribavirina + inhibidores de proteasa de 1era generación (telaprevir, boceprevir)
En el año 2011, tanto la Federal Drug Administration (FDA) como la EMA (European Medicines Agency) aprobaron el uso de los dos primeros Antivirales de Acción Directa (DAAs) en el tratamiento de la infección por HCV.
Boceprevir y Telaprevir fueron aprobados para su uso con PegIFN alfa 2b + ribavirina y PegIFN alfa-2a + ribavirina respectivamente y diferentes estudios avalaron su utilidad en los escenarios de pacientes vírgenes a terapia y en previamente expuestos a PegIFN-alfa + ribavirina25-27.
Ambas drogas, las cuales pertenecen al grupo de Inhidores de Proteasa NS3/4, añadieron una enorme complejidad al manejo de esta infección, debido en gran medida a la introducción del tema del desarrollo de resistencia del HCV a estas drogas -previamente inexistente en el terreno de la terapia del HCV-, y en opinión del autor a los importantes eventos adversos asociados al uso de las mismas (incluso en ocasiones siendo graves o fatales), lo cual se tradujo en una menor adherencia a la terapia y la reticencia de pacientes y médicos a utilizarlas, llevando todo esto de manera relativamente rápida a su desincorporación de los algoritmos de tratamiento.
PegIFN (2a y 2b) + Ribavirina + antivirales de acción directa (sofosbuvir, simeprevir)
Como se tratará más adelante, los años 2013 y 2014, marcaron el surgimiento de varios DAAs, los cuales se utilizaron en combinación con PegIFN-alfa y Ribavirina, mejorándose la RVS en un 15% a 20% en relación a la terapia triple con PegIFN-alfa + ribavirina + telaprevir ó boceprevir.
Sofosbuvir, Daclatasvir y Simeprevir fueron los nuevos DAAs utilizados en esta etapa y su uso fue avalado por la EASL en el año 201428 (ver tabla 3).
Tabla 3 Terapia triple para HCV con DAAs.
| Drogas | Población Blanco | Esquema de tratamiento | Observaciones |
|---|---|---|---|
| PegIFN + RBV + SOFOSBUVIR | Naive | 12 sem | No data en Tx previa |
| CI compensada | |||
| PegIFN + RBV + SIMEPREVIR | Naive | 12 sem Tx triple, seguida de: | • No usar en G1a con mutación Q80K |
| Tx previo sin TEL o BOC | • Naive y recaídas: 12 sem Tx dual. | • Suspender si viremia > 25 UI/mL | |
| CI compensada | • Resp. parcial y nula: 36 sem Tx dual. | ||
| PegIFN + RBV + DACLATASVIR | Naive | 12 sem Tx triple, seguida de: | No usar en G1a |
| CI compensada | • 12 sem: PegIFN + RBV si viremia < 25 UI/mL | ||
| • 12 sem: PegIFN + RBV + DCV si viremia > 25 UI/mL |
Fuente: EASL Recommendations on treatment of Hepatitis C. J Hepatology. 2014; 60:392-420.
Esta etapa marca el fin de la era del IFN-alfa en el tratamiento de la infección por HCV y se constituye en una suerte de transición hacia el uso de modalidades de terapia en las cuales el IFN-alfa ya no constituyese el "esqueleto" del mismo.
La era de la terapia libre de (IFN): 2014 a la actualidad
El desarrollo de fármacos antivirales que ejercen acción directa sobre la maquinaria replicativa del HCV marcó un cambio significativo en el manejo de esta infección.
En base al blanco específico del ciclo de replicación viral sobre el cual actúan, los Antivirales de Acción Directa (DAAs) se han clasificado en tres grupos, a saber: Inhibidores de proteasa NS3/4, Inhibidores de polimerasa [ NS5B nucleos(t)idos y no nucleos(t)idos)] e Inhibidores NS5A28-30.
En la tabla 4 se detallan los fármacos de acuerdo a sus características de clase.
Tabla 4 Características generales de los antivirales de acción directa.
| Inhibidores de proteasas NS3/4 | Inhibidores de polimerasa NSSB nucleós[t]idos | Inhibidores de polimerasa NSSB no-nucleós[t]idos | Inhibidores NSSA | |
|---|---|---|---|---|
| Nomenclatura | ....... previr | ....... buvir | ....... buvir | ....... asvir |
| Disponibles [año 2015] | Telaprevir Boceprevir | |||
| Simeprevir | Daclatasvir | |||
| Asunaprevir | Sofosbuvir | Dasabuvir | Ombitasvir | |
| Paritraprevir/RTV | Ledipasvir | |||
| Voxilaprevir | Velpatasvir | |||
| Gleceprevir | ||||
| Eficacia | Alta | Moderada-alta | Variable | Alta |
| Variable entre ganotipos | Consistente en todos los genotipos y subtipos | Variable entre genotipos | Múltiples genotipos | |
| Barrera genética (resistencia) | Baja | Alta | Muy baja | Baja |
| 1a < 1b | 1a = 1b | 1a < 1b | 1a < 1b | |
| Efectos adversos | Rash, anemia, aumento de bilirrubina | Mitocondrial; interacciones con HAART | Variable | Variable |
| Uso en cirrosis | Solo en bien compensados | Si | Si | Si |
| Interacciones farmacológicas | Alta | Baja | Variable | Baja a moderada |
Fuente: Asselah T, Marcellin P. Liver International. 2013 / Hézode C, et al. J. Hepatol. 2013 / Lange CM, Zeuzem S. J Hepatol 2013:58 j 583-592
La aprobación del Sofosbuvir por la FDA en Diciembre 2013 seguida posteriormente por la de la EMA en Septiembre 2014, marcó un punto de inflexión en el manejo de la infección por HCV. Incluso cuando aún se utilizaba Sofosbuvir en combinación con IFN-alfa y Ribavirina, la disponibilidad en el mercado del Simeprevir y Daclatasvir, llevó a utilizar combinaciones de antivirales de acción directa omitiendo por primera vez la necesidad del IFN-alfa, lo cual marcó el inicio de la era de las llamadas terapias libres de IFN, las cuales hasta la fecha son las empleadas para el tratamiento de esta infección viral.23
En la figura 7, se especifica la secuencia temporal en la cual fueron aprobados por las agencias reguladoras (FDA y EMA) los diferentes DAAs, siendo la más reciente la combinación en una sola tableta de Sofosbuvir + Velpatasvir + Voxilaprevir en el año 2018, habiéndose logrado para la fecha porcentajes de RVS del 93% al 100% con cursos de tratamiento que fluctúan entre 8 a 12 semanas, con ausencia casi completa de efectos colaterales y de contraindicaciones.
En nuestro país, la experiencia preliminar con estas drogas fue presentada en el año 2015 en el marco del XXXVI Congreso Nacional de Gastroenterología28, y desde entonces ha sido la modalidad de elección en el manejo de nuestros pacientes, con resultados equiparables a los reportados en la literatura internacional.
En la actualidad disponemos de combinaciones de DAAs con efectividad sobre todos los genotipos del HCV (actividad pangenotípica), lo cual ha llevado a la formulación de pautas simplificadas de terapia en pacientes no-cirróticos y cirróticos bien compensados (Child´s A)29,30, siendo en nuestra práctica la combinación en una sola tableta de Sofosbuvir + Velpatasvir la usualmente empleada.
Perspectivas futuras y reflexiones finales
La Organización Mundial de la Salud (OMS) en el 2016 estableció objetivos para el año 2030, los cuales incluyen la eliminación del HCV en un 80% de aquellos que sean elegibles para terapia, 90% de reducción en la incidencia de nuevas infecciones y 65% de reducción en la mortalidad relacionada a causas hepáticas31, pero la consecución de estos objetivos pasa necesariamente por implementar programas masivos de despistaje y tratamiento de esta infección, lo cual en el contexto actual de la pandemia COVID-19 se dificulta de manera importante.
El camino de poco más de tres décadas que llevó del descubrimiento a la curación del HCV abre una gran esperanza para los millones de personas infectadas a nivel mundial, brindando la posibilidad de intervenir en la historia natural de esta devastadora enfermedad.
El autor del presente artículo ha tenido el privilegio de ser testigo y participante activo de este proceso desde la era del uso de IFN-alfa en monoterapia y actualmente cuando valoro a un paciente con enfermedad hepática crónica, deseo fervientemente que la etiología sea la infección por HCV, ya que en mi opinión los Antivirales de Acción Directa son probablemente la mejor herramienta terapéutica de la que disponemos los Hepatólogos actualmente.
