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Generalidades
La Enfermedad celíaca (EC) es una enfermedad multiorgánica, autoinmune y crónica que afecta en especial el intestino delgado de individuos genéticamente predispuestos y que se desencadena por la ingesta de gluten.1-4 Puede desarrollarse a cualquier edad y presenta un amplio espectro de manifestaciones intestinales y extraintestinales que pueden variar a lo largo de la vida.2,3 La presentación típica con síndrome malabsortivoes más habitual en pediatría, mientras que en adultos los síntomas digestivos sueles ser leves e intermitentes y tienen mayor relevancia los extraintestinales.2-4
El diagnóstico se basa en la presencia de atrofia vellositaria que se distribuye de forma continua y/o parcheada y es más frecuente en los sectores proximales del intestino delgado. Otro de los pilares diagnósticos es la presencia de anticuerpos anti-transglutaminasa (alta sensibilidad), anti endomisio (alta especificidad) y péptidos deaminados de gliadina.4,5
Las manifestaciones hematológicas de la EC incluyen anemia, trombocitosis o trombocitopenia, eventos trombóticos o hemorrágicos, deficiencia de IgA, hipoesplenismo y linfoma7. La anemia es la más frecuente y en ocasiones la única forma de presentación. Lamentablemente en muchas ocasiones la presencia de anemia, aún luego de la falta de respuesta a la suplementación con hierro, no advierte a los médicos sobre el posible diagnóstico de EC, llevando a sub-diagnóstico0o su retraso.7-9
Se ha encontrado que 3% de aquellos con anemia ferropénica presentan EC confirmada por biopsia y que hasta la mitad de los pacientes con EC de cualquier edad tienen anemia al diagnóstico.10,11 Se ha descrito que los celiacos que debutan con anemia tendrían una evolución más severa que aquellos que lo hacen con diarrea.12
Anemia carencial
Déficit de hierro
El hierro es un micronutriente crucial y se absorbe a nivel del duodeno proximal. Este es el sector más frecuentemente afectado por la atrofia en la EC, por lo tanto, su malabsorción es la principal causa de anemia en esta enfermedad.13 Su severidad estaría relacionada a la extensión de la atrofia. En este sentido, se ha demostrado que aquellos con afectación exclusiva del bulbo duodenal tienen menor deficiencia de ferritina que aquellos con afectación extensa.14-16 Sin embargo, se ha descrito mayor prevalencia de este tipo de anemia en celiacos caucásicos.17
Otros mecanismos que pueden contribuir con la ferropenia en EC podrían estar vinculados con disminución de la ingesta (por limitantes en la dieta), sangrado digestivo oculto por microsangrados o descamación del epitelio (Tabla 1).18-19 Aunque la DLG no debería significar una limitante en la ingesta de hierro, la utilización de harinas "sin gluten" puede contribuir a la deficiencia. Esto es debido a que en muchos países la harina de trigo, pero no las harinas permitidas para celíacos, está fortificada con hierro y/o ácido fólico con la finalidad de asegurar una ingesta mínima en la población. En Uruguay, por ejemplo, en 2006 se reglamentó la adición de 30 mg de hierro (sulfato ferroso deshidratado o fumarato ferroso) y 2,4 mg de ácido fólico por kilo de harina de trigo.20
Tabla 1 Causas de anemia en la enfermedad celiaca.
| Causa | Mecanismo implicado |
|---|---|
| Ferropenia | Malabsorción |
| Déficit en la dieta | |
| Pérdidas intestinales | |
| Descamación | |
| Hemólisis | |
| Otros | |
| Déficit de ácido fólico | Malabsorción |
| Déficit en la dieta | |
| Déficit de vitamina B12 | Malabsorción |
| Enfermedades asociadas | |
| (SIBO, gastritis autoinmune) | |
| Enfermedad crónica | Inflamación sistémica |
Si la anemia se acompaña de repercusión general u otros elementos de alarma (dolor abdominal, fiebre, sangrado intestinal), es importante considerarla presencia de complicaciones como la yeyunitis ulcerativa no granulomatosa o el linfoma intestinal. Éstas pueden provocar pérdidas digestivas ocultas o aumentar el consumo.21
La hemólisis intravascular aumenta las pérdidas urinarias de hierro y se asocia a las enfermedades autoinmunes por lo que podría ser una causa sobreagregada. Apoyando esta teoría, se ha descrito mejoría con DLG pese a mala evolución con corticoides.22 Existen reportes excepcionales de anemia sideroblástica asociada al déficit de piridoxina que evoluciona favorablemente luego de la instauración de DLG.23 También se ha descrito en pediatría la ocurrencia de anemia ferropénica en celiacos con hemosiderosis pulmonar (Síndrome de Lane-Hamilton) pero se considera extremadamente poco frecuente. En estos casos, algunos pacientes requirieron corticoides e inmunosupresores, pero otros evidenciaron mejoría con DLG.24,25 Finalmente, se han descrito cambios en la mucosa gástrica de pacientes celiacos. Algunos autores lo atribuyen a probable infección con comitantepor Helicobacter pylori que contribuiría a la anemia ferropénica.20
Regulación del transporte férrico
El hierro participa del transporte de oxígeno por su papel en el grupo hem de la hemoglobina. Además, se encuentra en otras proteínas como citocromos y mioglobina, lo que explicaría la fatiga que acompaña la ferropenia aún en ausencia de anemia.26
En condiciones habituales el hierro ingresa a la célula epitelial de la mucosa duodenal en su forma ferrosa. El pasaje de la forma férrica a ferrosa requiere de una reductasa en la superficie apical de las células y de un microambiente ácido. Su ingreso requiere esta transformación y se realiza a través de un transportador divalente de metales (DMT1).27 Las mutaciones en este transportador pueden ser causa de anemia microcítica.28 Dentro del enterocito se pueden almacenar grandes cantidades de hierro por lo que la liberación por la membrana basolateral a través de la ferroportina puede ser controlada. Luego el hierro se oxida por ferroxidasas (hepahestina, ceruloplasmina) y se une a una proteína glicosilada denominada transferrina, que tiene capacidad para transportar dos iones férricos, para circular en el torrente sanguíneo. El hierro en exceso también puede almacenarse en el hígado para luego abastecer a las células maduras de la serie roja.20,29
Para mantener los niveles de hierro en un rango constante se requiere en condiciones normales de una estricta regulación y la hepcidina (proteína secretada por los hepatocitos) es la protagonista de este mecanismo.20,30 Su concentración depende de la del hierro y su función es controlar principalmente la ferroportina. Su unión implica que, si se produce endocitosis de la ferroportina, la hepcidina se destruye por actividad lisosomal. Si ocurren mutaciones en la ferroportina, la unión con la hepcidina puede alterarse con una consiguiente sobrecarga férrica.31 Si existe hipoxia o hemorragia significativa, el aumento de eritropoyetina puede desencadenar supresión medular de hepcidina.32,33
En el contexto de EC, además del área de absorción reducida, se ha estudiado si se alteran concomitantemente los mecanismos regulatorios del transporte férrico. Se ha descrito que los pacientes celiacos presentan un aumento de DMT1, ferroportina, hepahestina y del receptor de transferrina, así como un descenso en los depósitos de hierro. Sin embargo estos cambios también se producen en aquellos no celiacos con anemia ferropénica por lo que no dependería de la enfermedad.34,35 Otros autores encontraron que en EC tanto el DMT1 como la ferroportina se encuentran aumentados, independiente de si existe deficiencia de hierro, y que los niveles de ferritina también se encontrarían aumentados pero sólo en aquellos con EC y ferropenia.32 El aumento en la proliferación de enterocitos que se observa en EC tampoco tendría consecuencias en la absorción.31
En un trabajo aún no publicado realizado por nuestro grupo se analizó el rol de la hepcidina en la anemia de la enfermedad celiaca. Se comparó un grupo con EC activa, otro sin actividad (definida por la presencia de auto anticuerpos negativos) y otro control. Se evidenció anemia en 78% y su distribución no difirió de forma significativa entre la variable actividad. Se analizaron los componentes del metabolismo férrico y el perfil era congruente con ferropenia salvo por una ferritina elevada, característico de la anemia inflamatoria. Se encontró que la IL-6 estaba significativamente aumentada en EC con respecto a controles, pero sin diferencias con la actividad. Sin embargo, los niveles de hepcidina no se correlacionaron con los de IL-6 o ferritina, sin diferencias para la variable actividad o anemia. Se considera que estos valores de hepcidina incambiados pueden corresponder a la coexistencia de un estímulo a la baja como el déficit de hierro y otro al alza como el estado proinflamatorio y la consiguiente ferropenia funcional.
Manejo de la anemia ferropénica
Clínicamente la anemia ferropénica puede cursar por un período prolongado de manera asintomática ya que la velocidad de instauración suele ser lenta. De acuerdo con la severidad pueden presentarse síntomas de síndrome funcional anémico como palpitaciones o fatiga. Paralelamente el paciente puede presentar signos de ferropenia crónica como uñas quebradizas o glositis. En pediatría es frecuente el hábito de pica.13,16,36 A nivel bioquímico se caracteriza por anemia con volumen corpuscular medio descendido, anisocitosis, ferritina y hierro sérico disminuidos.37 Sin embargo, se ha descrito que hasta 40% de los pacientes pueden tener volumen corpuscular medio normal.38
El tratamiento se basa en la implementación de una dieta libre de gluten (DLG) para revertir la atrofia, ya que es característica la falta de respuesta a los suplementos orales de hierro. Si el paciente se encuentra sintomático, puede recurrirse a hierro endovenoso.39 Aunque puede persistir por períodos variables luego del inicio de la DLG, se ha descrito hasta 92% de mejoría con su implementación. En caso de persistencia de la anemia, deberían buscarse otras causas o considerar la eventualidad de EC refractaria.40-43
Déficit de ácido fólico
El ácido fólico se absorbe en el mismo lugar que el hierro por lo que su malabsorción también puede ser un problema en EC. Además, el uso de harinas aptas para celiacos que comercialmente no están enriquecidas puede contribuir a su déficit. Se ha descrito que la prevalencia de esta deficiencia es 20-30% al momento del diagnóstico.11 Como resultado puede evidenciarse anemia macrocítica si la deficiencia es exclusiva, o normocítica si es combinada con ferropenia.10,20
Las estadísticas de los pacientes con EC en nuestro servicio, demostraron que mientras la anemia revertía en 64% de los pacientes luego del inicio de la DLG, los valores de folato inicialmente normales descendían en 70%. La falta de suplementación de harinas distintas de la de trigo podría explicar esta carencia a largo plazo en pacientes que cumplen la DLG. Sería beneficioso que se implemente una regulación en este sentido.
Déficit de vitamina B12
La vitamina B12 se absorbe a nivel del íleon terminal. Como este es un sector habitualmente poco comprometido por la EC, su déficit es infrecuente. Sin embargo, se ha descrito que la deficiencia de vitamina B12 es un problema malabsortivo significativo a considerar en el abordaje de la EC.8,10,20 Se ha descrito una prevalencia de esta deficiencia en pacientes con diagnóstico reciente de EC de 8-41%. Se le puede atribuir a disminución de la acidez gástrica asociada, a sobrecrecimiento bacteriano por consumo, a gastritis autoinmune (menor eficiencia de factor intrínseco) y en menor medida a disfunción del intestino delgado distal.44,45
Anemia inflamatoria
La anemia inflamatoria o de las enfermedades crónicas también puede observarse en el contexto de EC y tendría un rol protagónico en algunos pacientes. Su prevalencia es 3,9-17%.44 Se caracteriza por un estado proinflamatorio sistémico que inhibe la eritropoyesis y cursa con niveles de ferritina elevados.20,46,47 Se ha demostrado una activación gliadina-dependiente de las células mononucleares de la lámina propia, con aumento en la producción de interferón-γ e interleucinas IL-6 y 8, mediadores que también son causa de anemia inflamatoria. Estos pacientes tienen niveles de eritropoyetina significativamente inferiores, pero no se encontró correlación con los niveles de pro-hepcidina.44 Sin embargo, algunos plantean que el aumento de la producción de citocinas proinflamatorias estimularía la producción de hepcidina.48
Se han descrito casos de anemia aplásica asociada a EC pero su ocurrencia es infrecuente.49,50
Mensaje final
La anemia en la Enfermedad celiaca es multifactorial y puede constituir su única forma de presentación. La causa ferropénica es la más frecuente y puede deberse no sólo a malabsorción. La deficiencia más frecuentemente asociada a la ferropenia es la de ácido fólico. La anemia inflamatoria también es una causa que considerar como en cualquier enfermedad crónica. Cursa con inhibición de eritropoyetina por el estado proinflamatorio y aumento de los niveles de reactantes de fase aguda como ferritina y hepcidina.
La forma de presentación más frecuente de enfermedad celiaca en adultos es la anemia por lo que el despistaje de esta enfermedad debe estar presente en el algoritmo diagnóstico de un paciente con este hallazgo.
