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Introducción
La diarrea constituye un síntoma, no una enfermedad, ya que es una respuesta intestinal inespecífica a diversos estímulos, tales como infecciones, acción directa de toxinas, inflamación o medicamentos. La definición más objetiva pero poco práctica es cuando el peso de las deposiciones no formadas, superan los 250 gr en 24 horas.1
Pudiéndose resumir como:
a-Aumento del contenido liquido de la deposición (Bristol 6 y 7)1 (Figura 1), y/o b-Aumento de la frecuencia evacuatoria (más de tres veces al día). En general ocurren ambos fenómenos. Cuando aplicamos criterios de duración estamos haciendo un diagnóstico, es por ello que cuando se extiende hasta dos semanas se clasifica como diarrea aguda, cuando va de dos semanas a cuatro semanas se clasifica como diarrea persistente, y cuando excede las cuatro semanas en forma continua u ocho semanas en forma intermitente se clasifica como diarrea crónica.2,3
El diagnóstico diferencial de la diarrea debe hacerse con otras condiciones como lo es la incontinencia fecal, la pseudodiarrea (evacuaciones liquidas secundarias a impactación fecal en el recto) o la frecuencia evacuatoria aumentada, de consistencia normal como ocurre en el hipertiroidismo.
Desde un punto de vista etiológico las causas de diarrea aguda pueden ser agrupadas en infecciosas (virales, bacterianas, parasitarias) en el 90% de los casos (Tabla 1) y no infecciosas (intoxicaciones alimentarias, fármacos, isquemia, etc.) en el 10% de los casos.3,4
En la población adulta nacional no se dispone de datos confiables de incidencia y prevalencia de diarrea aguda, ya que existe poca notificación, e inclusive es poco frecuente estudiar la etiología.
Los dos agentes etiológicos más comunes de diarrea en los países en desarrollo son el Rotavirus y la Echerichia coli,5,6 incluyendo la diarrea del viajero (episodios diarreicos generalmente autolimitados en personas que viajan de un sitio de mayores recursos económico y mejores condiciones sanitarias a otro lugar en donde las condiciones sanitarias e higiénicas son menores).7-9
La fisiopatología de la diarrea aguda infecciosa produce características clínicas específicas, ayudando al diagnóstico. La diarrea acuosa profusa secundaria a la hipersecreción del intestino delgado ocurre con la ingestión de bacterias productoras de enterotoxinas y patógenos enteroadherentes. Por el contrario, la diarrea sanguinolenta (invasiva, disentérica) en donde los microorganismos invasivos y productores de citotoxinas causan fiebre, dolor abdominal, actuando en el intestino delgado distal y en el colon.10
La rifaximina es un antibiótico no absorbible por via oral, alcanzando una concentración muy alta en la luz intestinal, pertenece a la familia de las ansamicinas, semisintetico, derivado de la rifamicina S, con un excelente perfil de seguridad. Su mecanismo de acción antibacteriana es inhibir la haloenzima RNA polimerasa dependiente del ADN de las bacterias y por consiguiente inhibe los procesos de iniciación, elongación y transcripción de la síntesis nucleica.11 No bloquea la RNA polimerasa de las células eucariotas, por lo tanto, tampoco la humana. Este mecanismo de acción determina su actividad bactericida y amplio espectro antibacteriano.
Fue aprobado en Italia en 1987, en Estados Unidos en 2004 para el tratamiento de la diarrea del viajero no complicada secundaria a Eschericia coli no invasiva,9 y en Venezuela en 2008. En la actualidad está disponible en más de 55 países. Es interesante hacer notar que en las Guías de práctica clínica para el manejo de la diarrea aguda infecciosa de la sociedad Americana de enfermedades infecciosas, se recomienda el uso empírico de antibióticos sin realizar exámenes de heces en pacientes con diarrea del viajero inclusive disentería febril, siempre y cuando se sospecha que sea moderada a severa.12 En la práctica diaria, en situaciones distintas a las recomendaciones de esta guía, el tratamiento empírico es una realidad y no puede ser evitado. En la actualidad se han descrito otras propiedades de la rifaximina como lo son los efectos biológicos,13 a saber, reduce la virulencia y translocación bacteriana, tiene propiedades antiinflamatorias, y tiene efecto EUBIOTICO,14 es decir, favorece el crecimiento de los Lactobacilos, Bifidobacterium, Faecalobacterium prausnitzii y es bactericida contra Haemophilus, Veillonela y Streptococcus.15,16
Las tabletas de rifaximina pueden venir en presentación de 200 mg, 400 mg y 550 mg. En diarrea aguda infecciosa se han utilizado dosis, posología y duración diferentes. Por ejemplo, dosis de 600, 800, 1100, 1200, 1650 y 1800 mg/día, posología, BID, TID por 3-7 días con resultados similares satisfactorios.17
Los estudios naturalísticos son un tipo de investigación que se realiza en un entorno natural (del mundo real) no controlado, y donde los investigadores no intervienen en lo que está sucediendo.18,19 Estos estudios son útiles para valorar la efectividad de los medicamentos en condiciones de práctica clínica habitual. Sin embargo, dado que los investigadores no controlan las variables, puede ser difícil determinar las relaciones causales.18,19
Por todo lo antes expuesto, nos propusimos investigar la efectividad y seguridad del uso empírico de Rifaximina 400 mg BID en pacientes adultos con el diagnóstico de diarrea aguda acuosa profusa, que acudieron a la consulta externa de médicos generales, médicos internistas y gastroenterólogos de las principales ciudades de Venezuela.
Objetivo Primario
Evaluar la eficacia de la rifaximina en la diarrea aguda acuosa profusa de pacientes adultos.
Aspectos Éticos
La inclusión de los pacientes implicó el consentimiento escrito después de haber sido debidamente informados del estudio, según los principios de la Declaración de Helsinki. Este estudio y su consentimiento fueron sometidos a revisión y recibieron la aprobación de un Comité de Ética Independiente.
Métodos
Tipo de investigación
Se realizó un estudio naturalístico, abierto, multicéntrico, prospectivo, longitudinal, descriptivo, durante una semana a dosis de Rifaximina 400 mg BID por siete días.
Población y muestra
La población estuvo conformada por pacientes adultos que acudieron a la consulta externa de medicina general, medicina interna y gastroenterología de diversos hospitales del territorio nacional de Venezuela, entre el 12 de marzo de 2022 al 3 de octubre de 2022 (33 semanas) con síntomas de diarrea.
Criterios de exclusión
Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia
Diarrea sanguinolenta, (invasiva, disentérica).
Pacientes con antecedentes de alergia o hipersensibilidad conocida a rifaximina u otros antibióticos de la misma clase (rifamicinas).
Uso reciente de antibióticos sistémicos para cualquier indicación dentro de las dos semanas previas a la inclusión en el estudio, que podría interferir con la evaluación de la eficacia de rifaximina.
Pacientes con condiciones médicas graves o no controladas, como insuficiencia renal avanzada, insuficiencia hepática severa, enfermedad cardíaca grave, o cualquier otra condición que, según el criterio del investigador, podría poner en riesgo la seguridad del paciente o interferir con la evaluación de la eficacia de rifaximina.
Pacientes inmunocomprometidos, incluyendo aquellos con VIH/SIDA no controlado, pacientes en tratamiento con inmunosupresores, o aquellos con historial de trasplante de órganos.
Pacientes con condiciones que dificulten el cumplimiento del estudio, como trastornos psiquiátricos graves o discapacidades cognitivas que impidan el cumplimiento del protocolo de tratamiento y seguimiento.
Historia de abuso de alcohol o drogas en los seis meses previos, que podría comprometer la adherencia al tratamiento.
Procedimientos y técnicas
Los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión llenaron el formato de recolección de datos demográficos, clínicos y datos de farmacovigilancia; y el consentimiento informado.
Fases del estudio
Pre-Rifaximina
Los pacientes que acudieron a la consulta con un cuadro diarreico compatible con diarrea aguda acuosa profusa fueron reclutados para el estudio, llenado el instrumento de recolección de datos y firmando el consentimiento informado.
Se recolectaron los siguientes datos, nombre, edad, sexo, días con diarrea, frecuencia evacuatoria y tipo de consistencia de heces según la escala de Bristol, así como la presencia de otros síntomas como dolor abdominal, náuseas, vómitos, malestar general, prurito anal, tenesmo y datos de farmacovigilancia.
Se les indicó Rifaximina 400 mg BID por 7 días o hasta remisión de síntomas.
Se le indicó cita control al tercer día, quinto día y séptimo día.
Con-Rifaximina
En cada cita control (Día 3, 5 y 7) con Rifaximina: Se recolectaron datos clínicos: días con diarrea, frecuencia evacuatoria y tipo de consistencia de heces según la escala de Bristol, así como la presencia de otros síntomas como dolor abdominal, náuseas, vómitos, malestar general, prurito anal, tenesmo y otros.
Análisis Estadístico
Para el análisis de los resultados, los datos fueron sistematizados en una base de datos en Microsoft® Excel, y posteriormente importado al programa estadístico en el programa Statistix 7.0.
Luego se analizaron a partir de técnicas de estadística descriptiva. Se calculó media como medida de tendencia central mediante desviación y error estándar. También se calculó mediana con percentiles 25 y 75.
Los datos recopilados se tabularon y se elaboraron cuadros estadísticos en función de las variables, las frecuencias y los porcentajes simples expresados en figuras.
Resultados
Ingresaron al estudio 84 pacientes con diagnóstico clínico de diarrea aguda acuosa profusa. De ellos 48 (61,9%) pertenecían al género femenino y 36 (38,1%) al masculino (Tabla 2).
Las edades estuvieron comprendidas entre 19 y 87 años, promedio de 51,50 ± 16,10 años (Tabla 3).
El síndrome más frecuente al momento de la evaluación fue el síndrome diarreico agudo, presente en el 65.9% de los pacientes (Tabla 4).
En cuanto al número de deposiciones diarias al momento de iniciar el tratamiento, la mayoría de los pacientes tenían de 4 a 6 deposiciones al día (Tabla 5).
En cuanto a los días de tratamiento, el promedio fue 6.51±0.88 días; la Tabla 6 muestra la distribución de frecuencias de los días de tratamiento de la muestra estudiada, en la que se evidencia que el mayor porcentaje fue de 7 días de tratamiento.
En cuanto a la clínica y evolución, la Figura 2 muestra la evolución del número de deposiciones a lo largo de los días de tratamiento:
El promedio del número de deposiciones antes de iniciar el tratamiento fue de 5.46±2.19 deposiciones.
Al tercer día de tratamiento, el número de deposiciones descendió un 50.91%, a 2.8±1.44 deposiciones.
Al quinto día de tratamiento, el número de deposiciones descendió con respecto al primer día un 76.37%, y con respecto al tercer día un 50%.
Al séptimo día de tratamiento, el número de deposiciones descendió con respecto al primer día un 75%, y con respecto al quinto día un 78.57%.
En cuanto a la evaluación subjetiva de la terapia:
El 77.38% de los pacientes juzgaron que la eficacia de la terapia era excelente, mientras que el 22.62% juzgaron que era buena.
El 80.95% de los médicos juzgaron que la eficacia de la terapia era excelente, mientras que el 19.05% juzgaron que era buena.
El 83.33% de los pacientes juzgaron que la seguridad de la terapia era excelente, mientras que el 16.67% juzgaron que era buena.
El 89.29% de los médicos juzgaron que la seguridad de la terapia era excelente, mientras que 10.71% juzgaron que era buena.
En cuanto a la aparición de eventos adversos una vez iniciado el tratamiento, no se reportaron eventos adversos en 96.43% de los pacientes, mientras que se reportó náuseas en 2.38% de los pacientes y erupción cutánea en 1.19% de los pacientes.
Discusión
La diarrea constituye un síntoma, no una enfermedad, ya que es una respuesta intestinal inespecífica a diversos estímulos, tales como infecciones, acción directa de toxinas, inflamación o medicamentos. La diarrea que tiene menos de 2 semanas es considerada aguda y es motivo de consulta frecuente, principalmente en los países en desarrollo. En Venezuela no se disponen de datos confiables de incidencia, prevalencia e incluso etiología en población adulta, ya que existe poca notificación ante las autoridades sanitarias y porque muchas veces es tratada sin investigar su causa.
Nuestra muestra estuvo representada por 84 pacientes adultos que tenían diarrea aguda acuosa profusa de menos de 14 días de duración, sin sangre y sin signos o síntomas de alarma, que acudieron a consulta externa en diferentes ciudades del país.
En nuestro trabajo la mayoría de los sujetos eran mujeres (61.9%) con un promedio de edad de 51,50 años, siendo el predominio entre los 60 y 69 años y entre los 30 y 39 años, al compararlo con otros estudios,20 se observó coincidencia en el predominio femenino (52%) y el intervalo entre 30 y 39 años, lo que sugiere que países latinoamericanos en desarrollo la diarrea es un problema de salud en adultos jóvenes.
Los síntomas más frecuentes de los pacientes con diarrea aguda acuosa profusa fue el dolor abdominal seguido de distensión abdominal, sensación de distensión, flatulencia, náuseas, vómitos y fiebre, lo que es característicos de pacientes con diarrea aguda, comparándolo con síntomas de diarrea aguda en otras latitudes, se observó dolor abdominal, fiebre y vómitos como síntomas principales. Y esta diferencia de pacientes con fiebre y vómitos se deba a que la etiología en otros países, además de lo infeccioso están las intoxicaciones alimentarias y cuadros virales en grupo etarios más jóvenes.21
Nuestros pacientes consultaron por diarrea, la cual tenía de evolución 2 días en el 50% de los casos, siendo el rango desde un día hasta 7 días, en general en otros trabajos el 40% tenían 2 días de evolución, 21% tenían tres días, 6% 4 días y 4% más de 4 dias.20 Esta frecuencia coincide con nuestro trabajo evidenciándose que muchas de las diarreas se autolimitan y es posible que no consulten porque duran menos de 24 horas.
Nuestros pacientes tenían en promedio 5 evacuaciones diarias, con un rango entre 2 a 15 en la primera consulta, Esto coincide con otro trabajo en donde el 90% de los pacientes tenía entre 3 y 10 evacuaciones diarias y una moda y mediana de 6 evacuaciones.20
Es interesante hacer notar que en las Guías de práctica clínica para el manejo de la diarrea aguda infecciosa de la sociedad Americana de enfermedades infecciosas, se recomienda el uso empírico de antibióticos sin realizar exámenes de heces en pacientes con diarrea del viajero inclusive disentería febril, siempre y cuando se sospecha que sea moderada a severa.12 En la práctica diaria, en situaciones distintas a las recomendaciones de esta guía, el tratamiento empírico es una realidad y no puede ser evitado.20
Nosotros usamos Rifaximina, de manera empírica, basado en el diagnóstico clínico de diarrea aguda acuosa profusa, el cual es un antibiótico no absorbible por vía oral, alcanzando altas concentraciones en las heces, y con la propiedad de inhibir la haloenzima RNA polimerasa dependiente del ADN de las bacterias y por consiguiente inhibe los procesos de iniciación, elongación y transcripción de la síntesis nucleica.11 Entonces disminuye la adherencia bacteriana a las células epiteliales, su internalización, la translocación bacteriana y la inflamación intestinal.22-24 Este mecanismo de acción determina su actividad bactericida y amplio espectro antibacteriano. En otros trabajos multicentricos el uso empírico de la rifaximina es una realidad.20
En diarrea aguda infecciosa (diarrea del viajero y diarrea no del viajero) se han utilizado dosis, posología y duración diferentes. Por ejemplo, dosis de 600, 800, 1100, 1200, 1650 y 1800 mg/día, posología, BID, TID por 3-7 días con resultados similares satisfactorios.17,25-29 Nosotros utilizamos la dosis de 400 mg BID hasta la remisión de los síntomas, el rango fue de 5 días a siete días, con un 97,6% de los pacientes.
El tratamiento con rifaximina redujo el número de deposiciones en un 51% a los 3 días y en más de un 76% a los 5 días. Lo que coincide con la mayoría de los casos en donde el uso por tres días o más de la rifaximina reduce significativamente los episodios de diarrea aguda del viajero o no del viajero.30,31
Al ser consultados, tanto participantes como médicos juzgaron en su gran mayoría que la eficacia y seguridad eran excelentes, posiblemente por esta mejoría de los síntomas y signos, y por la baja o nula frecuencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento. Esto facilitaría la adherencia al tratamiento y el control de los pacientes afectados, al reducir el número de controles a los que el paciente debe someterse para controlar una posible aparición de efectos colaterales o falta de eficacia con otras propuestas terapéuticas, como antibióticos, probióticos o sales de bismuto.
Los autores reconocen varios aspectos del estudio susceptibles de mejora:
El tamaño de la muestra podría afectar la generalización de los resultados a poblaciones mayores.
El posible efecto de las dietas sobre la eficacia de rifaximina, ya que es práctica común indicar una dieta “antidiarreica” en este tipo de pacientes.
No se ha evaluado la adherencia de los pacientes al tratamiento indicado, lo cual puede explicar algunos casos de prolongación del tiempo de reducción de las deposiciones, así como la posible recaída en algunos casos.
El período de seguimiento no descarta la posibilidad de recaídas.
El estilo de vida de los participantes podría haber alterado los resultados de eficacia, prolongando posiblemente el tiempo de recuperación del síndrome diarreico.
Como propuesta para futuros estudios, se debería optimizar el instrumento de recolección de datos, posiblemente incluyendo la recolección de muestras de heces para coprocultivo e identificación de patógenos virales, o para descartar causas no infecciosas. Igualmente, la aplicación de pruebas diagnósticas que permitan identificar causas no infecciosas y evaluar el efecto de rifaximina sobre estos marcadores, que permitan evaluar el efecto “protector” descrito.
Conclusiones
La rifaximina, derivado no absorbible de rifamicina, es eficaz y segura en el tratamiento de los cuadros diarreicos acuosos, reduciendo el número de deposiciones al 50% a los 3 días de iniciar el tratamiento, con un perfil de eventos adversos nulo o muy bajo, independientemente de la edad o el cuadro sindromático de presentación de los pacientes.
