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Introducción
La enfermedad renal crónica definida como la pérdida progresiva de la función renal que persiste durante al menos 3 meses, es irreversible y finalmente conduce a la enfermedad renal terminal (ERT);1,2 representa un problema de salud pública global al afectar el 10% de la población mundial.3
La prevalencia media mundial de la estimada para 2024 fue del 9,5 % (RIC de 5,9 a 11,7%), registrándose la prevalencia más alta en Europa Oriental y Central (12,8 %, RIC de 11,9 a 14,1%).4
El conocimiento multifacético de la carga atribuible de la enfermedad renal crónica (prevalencia, morbilidad, mortalidad, costos) muestra un incremento en los últimos 10 años, en particular en los países de bajos ingresos.3 Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), a nivel mundial, se estima que 50 millones de personas padecen infección crónica por el VHC, aproximadamente 1 millón de nuevas infecciones al año y para 2022 murieron aproximadamente 242.000 personas a causa de hepatitis C.5
En estado terminal el tratamiento incluye el trasplante renal la hemodiálisis y la diálisis peritoneal.3 Los pacientes en diálisis tienen un alto riesgo de contraer el virus de la hepatitis C (VHC), que se ha convertido en una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en esta población.6
La prevalencia del VHC en las poblaciones en diálisis de todo el mundo es muy variable. Según Kenfack-Momo R et al. 2024;6 la tasa general de letalidad por VHC es del 38,7 % (IC del 95 % = 28,9-49). La prevalencia global de la infección por VHC en el grupo de población en diálisis fue del 24,3 % [IC del 95 % = 22,6-25,9]. Europa del Este presenta la prevalencia más alta, con un 48,6 % [IC del 95 % = 35,2-62], Indonesia, un 63,6 % [IC del 95 % = 42,9-82], la prevalencia en hemodiálisis fue de un 25,5 % [IC del 95 % = 23,8-27,3].
Los pacientes en diálisis, en particular los que reciben hemodiálisis, presentan una alta prevalencia y tasa de letalidad de la infección por VHC.6
La mortalidad y la calidad de vida de los pacientes en hemodiálisis aumentan por los desequilibrios del metabolismo mineral óseo, de la vitamina D y la hormona paratiroidea.7 Existe evidencia publicada en la cual se muestra que la deficiencia de vitamina D y los niveles anormales de hormona paratiroidea (PTH) están relacionados con la fibrosis hepática y diferentes tipos de disfunción hepática en personas con hepatitis C crónica.8,9
En Venezuela, se estima que unos 3.000.000 de venezolanos (10,4% de la población) tienen enfermedad renal crónica y aproximadamente 21.000 personas requieren terapia de reemplazo renal.10 Sin embargo, no existe evidencia publicada sobre los biomarcadores séricos para metabolismo mineral óseo asociados a enfermedad renal crónica en pacientes en hemodiálisis con infección por VHC.
Pacientes y Métodos
Estudio epidemiológico de tipo corte transversal, caso control, comparativo.11 Conducido durante el periodo junio 2022 - mayo 2025.
La muestra poblacional total, no aleatorizada, fue de 4146 pacientes con diagnóstico de ERC en hemodiálisis, de ambos sexos, con edad de 18 a 80 años; clasificados según positividad serológica para VHC (n= 1213, casos) y serología negativa VHC (n= 2,933, controles).
Los biomarcadores séricos de metabolismo mineral fueron determinados en condiciones de ayuno de 12 horas, en periodo inter-diálisis.
La concentración sérica PTH, vitamina D, se realizó mediante ELISA (Accu-Bind. ELISA Microwells. ISO 13485). El hemograma fue realizado por impedancia eléctrica (Excbio. Automatic Hematology analyzer, Guangzhou Excbio Technology Co., Ltd), las concentraciones de glicemia en ayunas, urea, BUN, creatinina, proteínas totales y globulina, calcio, fósforo, magnesio, hierro, ferritina, funcionalismo hepático (AST, ALT, ALP, Bilirrubina total y fraccionada), mediante kit comercial (Cromatest, Linear Chemicals, S.L.U. Joaquim Costa, 18 2a pl, 08390 Montgat. Spain).
Para la determinación serológica de VHA, VHB, VHC, VIH y sífilis, se utilizó inmunocromatografía (Accu-Tell, Rapid In- Vitro Diagnostic Test. AccuBioTech Co., Ltd.); como método confirmatorio ELISA (Dia. Pro Diagnostic Bioprobes srl. Italy; ELISA Microwells).
Requerimientos Bioéticos
El protocolo del estudio cumplió con lo establecido por la asociación médica mundial, sobre los principios éticos de investigación en humanos.12-14 Todos los participantes del protocolo de estudio firmaron un consentimiento voluntario informado. El presente manuscrito se presenta de acuerdo con las pautas establecidas y publicadas por La iniciativa Fortalecimiento de la Publicación de los Estudios Observacionales en Epidemiología (STROBE, por su sigla en inglés: Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology).15
Análisis Estadístico
Para establecer la significancia estadística de las diferencias entre dos medias muéstrales se utilizó la prueba test de Student a dos colas, si y solo si la prueba de normalidad de Shapiro-Wilk y de igual varianza fueron positiva. En caso de que al menos una o ambas de las dos pruebas (igual normalidad o igual varianza), fueron negativas, la comparación entre los grupos se realizó mediante la prueba de rangos de Mann-Whitney. Las correlaciones fueron establecidas mediante el cálculo del coeficiente r por la prueba de Spearman o de Pearson. Las diferencias de proporción entre variables dicotómicas fueron analizadas por la prueba de Chic Cuadrado. La significancia a estadística fue referida si p ≤ 0,05; con poder estadístico ≥ 0,8 y alfa (α) = 0,05.
Resultados
El 60.49 % de la muestra total fue de sexo masculino. La proporción de hombres en el grupo de casos no fue diferente estadísticamente al de los controles (n=759/1213 vs 1749/2933, prueba de Chic-cuadrado, p = 0,078; alfa = 0,05). La edad promedio de la muestra evaluada fue 53,16 ± 15,45 años (IC95%: 52,69 - 53, 64 años).
El grupo control presentó un promedio de edad cronológica significativamente mayor al de los casos 54,34 ± 15,06 (IC95%: 53,81-54,84 años) vs 50,31 ± 0,86 (IC95%: 49,42 - 51,22 años), respectivamente. Prueba t de Student, p < 0,000001; alfa = 0,05).
La edad promedio en diálisis fue significativamente mayor en los casos 5,96 ± 6,09 (IC95%: 5.26-6,31 años) vs 4,12 ± 7,26 (IC95%: 3,87 - 4,39 años), respectivamente, prueba t de Student, p < 0,000001; alfa = 0,05).
El promedio de la concentración de hemoglobina, plaquetas, glicemia en ayunas, urea, BUN, creatinina, proteínas totales y globulina, AST, ALT y del índice APRI fue significativamente mayor en los casos (prueba t de Student, valores de p < 0,0001; alfa = 0,05). El promedio del índice FIB-4 del grupo control 1,56 ± 1,56 (IC95%: 1,50 - 1,61) fue menor que el de los casos (1,72 ± 1,61 (IC95%:1,63-1,81; p = 0,002; prueba t de Student, alfa = 0,05) (Tabla 1).
Tabla 1 Promedio aritmético desviación estándar (IC95%) de parámetros relacionados con función renal y hepática en la muestra evaluada según positividad serológica para VHC
| HVC negativo (N= 2.933) | HVC positivo (N= 1.213) | p* | |
|---|---|---|---|
| Edad Cronológica (años) | 54,34 ± 15,06 (53,80 a 54,84) | 50,31 ± 0,86 (49,42 a 51,22) | < 0,000001 |
| Edad en diálisis (años) | 4,12 ± 7,26 ( 3,87 a 4,39) | 5,96 ± 6,09 ( 5,26 a 6,31) | < 0,000001 |
| Hemoglobina (g/dL) | 9,07 ± 2,00 ( 8,99 a 9,14) | 9,73 ± 2,15 (9,61 a 9,85) | < 0,000001 |
| Plaquetas (x103 cel/µL) | 232,69 ± 98,41 (229,13a 236,25) | 205,83 ± 87,95 ( 200,87 a 210,77) | < 0,000001 |
| Glicemia en ayunas (mg/dL) | 93,05 ± 38,85 (229,13a 236,25) | 80,06 ± 30,40 ( 86,35a 89,77) | < 0,00001 |
| UREA (mg/dL) | 51,16 ± 24,97 (229,13 a 236,25) | 55,82 ± 27,23 ( 54,83 a 57,35) | < 0,000001 |
| BUN (mg/dL) | 100,98 ± 58,31 (229,13a 236,25) | 115,79 ± 61,39 ( 112,34 a 119,25) | < 0,000001 |
| Creatinina (mg/dL) | 5,81 ± 2,47 (229,13 a 236,25) | 6,68 ± 2,68 ( 6,52 a 6,83) | < 0,000001 |
| Proteinas Totales (g/dL) | 7,30 ± 0,88 (7,27 a 7,33) | 7,45 ± 15,96 (7,41 a 7,50) | < 0,000001 |
| Albúmina (g/dL) | 4,29 ± 0,74 ( 4,26 a 4,32) | 4,31 ± 0,71 (4,27 a 4,35) | 0,469 |
| Globulina (g/dL) | 3,01 ± 0,96 ( 2,97 a 3,04) | 3,14 ± 1,01 (3,09 a 3,20) | < 0,0001 |
| Bilirrubina Total (mg/dL) | 0,76 ± 0, 60 (0,74 a 0,78) | 0,78 ± 0,60 ( 0,75 a 0,82) | 0,346 |
| Bilirrubina Directa (mg/dL) | 0,34 ± 0,26 (0,33 a 0,35) | 0,36 ± 0,25 ( 0,34 a 0,37) | 0,132 |
| Bilirrubina Indirecta (mg/dL) | 0,42 ± 0,43 (0,40 a 0,44) | 0,43 ± 0,46 ( 0,40 a 0,45) | 0,691 |
| AST (U/L) | 25,86 ± 28,57 (24,83 a 26,90) | 33,35 ± 37,94 ( 31,21 a 35,48) | < 0,000001 |
| ALT (U/L) | 23,65 ± 30,03 (25,67 a 24,74) | 35,16± 41,86 ( 32,81 a 37,52) | < 0,000001 |
| FIB-4 | 1,56 ± 1,56 (1,50 a 1,61) | 1,72 ±1,61 ( 1,63 a 1,81) | 0,002 |
| APRI | 0,32 ± 0,56 (0,30 a 0,34) | 0,46 ± 0,56 ( 0,43 a 0,49) | < 0,000001 |
Nitrógeno Ureico Sanguíneo (BUN, por siglas en ingles), Aspartato aminotransferasa (AST), Alanino aminotrasferasa (ALT). * Valor de p, prueba t de Student , alfa = 0,005
El grupo control presentó concentración sérica promedio de albúmina, bilirrubina total, bilirrubina directa y bilirrubina indirecta, que no fueron diferentes al grupo de casos (p > 0.05; prueba t Student, alfa = 0,05) (Tabla 1).
La Tabla 2, muestra el valor promedio de parámetros relacionados a metabolismo mineral y óseo. Los casos presentaron significativamente mayor promedio en la actividad enzimática sérica de ALP (p < 0,000001), en la concentración sérica de fósforo (p < 0,01), magnesio (p<0,01), hierro (p = 0,023), ferritina (p < 0,001) que el grupo control. El grupo control presentó concentración promedio, significativamente elevada en de calcio sérica (p < 0,001), calcio sérico corregido por albumina (p < 0,01) y en el índice ALP/PTH (p = 0,009).
Tabla 2 Promedio aritmético desviación estándar (IC95%) de parámetros relacionados con metabolismo mineral y óseo en la muestra evaluada según positividad serológica para VHC
| HVC negativo (N= 2.933) | HVC positivo (N= 1.213) | p* | |
|---|---|---|---|
| ALP (U/L) | 465,27 ± 564,02 (444,86 a 485,68) | 699,25 ± 1403,38 (620,27 a 778,23) | < 0,000001 |
| Calcio (mg/dL) | 9,02 ± 2,91 (8,91 a 9,12) | 8,85 ± 3,04 (8,68 a 9,02) | < 0,001 |
| Calcio corregido (mg/dL) | 10,06 ± 1,92 (9,99 a 10,13) | 9,89 ± 1,90 (9,78 a 9,99) | < 0,01 |
| Fósforo (mg/dL) | 4,83± 1,44 (4,78 a 4,88) | 4,96 ± 1,54 (4,88 a 5,05) | < 0,01 |
| Magnesio (mg/dL) | 2,12 ± 0,53 (2,10 a 2,14) | 2,18 ± 0,52 (2,15 a 2,21) | < 0,01 |
| Hierro (µg/dL) | 90,37 ± 146,95 (85,03 a 95,69) | 99,53 ± 67,88 (95,72 a 103,35) | 0,023 |
| Ferritina (ng/mL) | 387,09 ± 256,66 (377,80 a 296,38) | 426,08 ± 432,66 (401,73 a 460,43) | < 0,001 |
| Vitamina D (ng/mL) | 39,12 ± 68,57 (36,64 a 41,60) | 30,93 ± 34,38 (28,99 a 32,86) | 0,003 |
| PTH intacta (pg/mL) | 554,46 ± 785,49 (526,03 a 582,89) | 763,28 ± 952,99 (709,63 a 816,89) | < 0,000001 |
| Índice ALP/PTH | 3,64 ± 13,00 (3,18 a 4,12) | 2,60 ± 7,55 (2,17 a 3,02) | 0,009 |
| Índice FP | 1239,28 ± 1920,11(1169,79 a 1308,77) | 1653,68 ± 2477,66 (1514,25 a 1793,11) | < 0,000001 |
Fosfatasa Alcalina (ALP), Parathormona (PTH), Función Paratiroidea (FP). * Valor de p, prueba t de Student, alfa = 0,005;
La concentración sérica promedio de parathormona intacta en el grupo con serología positiva para VHC fue significativamente mayor al grupo control, 763,28 ± 952,99 (IC95%: 709.63-816,89 pg/mL) vs 554,46 ± 785,49 (IC95%: 526,03-582,89 pg/mL), respectivamente. prueba t de Student, p < 0,000001; alfa = 0,05, (Tabla 2).
El índice de Función Paratiroidea (IFP = [calcio sérico corregido] * [pth intacta]/ [fosforo sérico]), fue significativamente mayor en los casos (p < 0.000001; prueba t Student, alfa = 0,05) (Tabla 2).
En el grupo seronegativo para VHC el promedio del índice ALP/PTH fue mayor que en el grupo seropositivo (p = 0.009, prueba t Student, alfa = 0,05) (Tabla 2).
El promedio de la concentración sérica de Vitamina D fue significativamente menor en el grupo de casos, 30,93 ± 34,38 (IC95%: 28,99 - 32,86 ng/mL), respecto del grupo control, 39,12 ± 68,57 (IC95%: 36,64-41,60 ng/mL); p = 0,003, prueba t de Student, alfa 0,05) (Tabla 2).
La frecuencia de concentración sérica de vitamina D menor de 30 mg/mL, fue significativamente mayor en el grupo seropositivo para VHC (p>0,0001; prueba Chi- cuadrado; alfa 0,05) (Figura 1).
Figura 1 Proporción (%) de la muestra según la presencia de insuficiencia sérica de vitamina D (< 30 ng/mL) e hiperparatidoismo severo (PTH intacta sérica > 600 pg/mL) clasificada por serología positiva (VHC) o negativa (NVHC) para infección por virus de hepatitis C * valor para prueba Chi- cuadrado, alfa=0,05
La proporción de hiperparatiroidismo secundario severo (PTH mayor de 600 pg/mL), en los pacientes con HVC (N= 544/ 1213), fue significativamente mayor que la observada en los controles (N= 514/2933, p>0,0001; prueba Chi- cuadrado; alfa 0,05) (Figura 1).
Discusión
La infección por VHC es la causa más común de enfermedad hepática crónica en pacientes con ERC, incluidos los pacientes en diálisis a largo plazo.16 Si bien la infección por VHC se considera un factor de riesgo para ERC y progresión de la misma a ERT;17 la historia natural de la infección por VHC en pacientes con ERC no está completamente dilucidada.18 Aun cuando existe evidencia epidemiológica que muestra asociación entre la misma y alteraciones en el metabolismo del calcio y la vitamina D, lo que podría explicar la presencia de niveles más elevados de PTH en pacientes con ERT e infección por VHC; los mecanismos subyacentes a la interacción entre infección por VHC, el metabolismo mineral óseo, vitamina D y PTH, en el contexto de la ERC han sido poco estudiados; a pesar del efecto adverso de la infección por VHC en la supervivencia de los pacientes en diálisis a largo plazo.16-18
En el presente estudio presentamos el análisis de biomarcadores séricos del metabolismo mineral y óseo entre pacientes en hemodiálisis con y sin serología positiva para VHC. A nivel mundial, la prevalencia de infección por VHC en pacientes en hemodiálisis (HD) varía desde el 1% hasta el 70%, con rango para Latinoamérica de 4,2 a 83,9.19 La proporción porcentual de serología positiva para VHC en la muestra total evaluada fue de 29,26 % la cual fue mayor a la prevalencia global de 24,3 % [IC del 95 % = 22,6-25,9],6 y al 21% encontrado por Greeviroj et al. en su reciente metanálisis.20 Además, es 19 veces mayor que la prevalencia de la hepatitis C en la población general, estimada en un 1,8 %.21 Además, es mucho mayor que la prevalencia mundial de la infección por VHC (0,87 % en donantes de sangre, 3,4 % en hombres que tienen relaciones sexuales con hombres, 17,7 % en reclusos y 2,4 % en personas con VIH).21-28 En Venezuela para 1996 la prevalencia del VHC en HD en 1996 fue del 71 %.29-30
El intervalo de confianza 95% para la edad promedio de los pacientes HVC positivo fue 49,42 a 51,22 (Tabla 1). El cual es menor al intervalo de 55 a 64 año reportado por Saxena AK y Panhotra BR, 2024;31 y 52.67 a 57,11 años reportado por Tajbakhsh R, 2015;32 y no fue diferente a la publicada por Al-Jamal et al, 2009.33 Al analizar el tiempo en diálisis se evidencia que los pacientes VHC, aun cuando tenían menor edad que los negativos, presentaron una edad promedio en diálisis significativamente mayor que los negativos (Tabla 1), lo cual es concordante con la publicado previamente que indica una mayor prevalencia de infección por VHC en pacientes con mayor tiempo en diálisis.31-35
La evaluación de biomarcadores de función renal en pacientes con ERC en HD (Tabla 1), mostró valores significantemente mayores en el grupo VHC positivos, lo cual soporta la evidencia que indica que la hepatitis C crónica se asocia de forma independiente con el desarrollo de enfermedad renal crónica;36-38 Un metaanálisis demostró que la infección crónica por VHC se asoció con un aumento del 51 % en el riesgo de proteinuria y del 43 % en la incidencia de ERC.37-38 También existe un mayor riesgo de progresión a enfermedad renal terminal (ERT) en personas con infección crónica por VHC y ERC, y un mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa en personas en diálisis.12,39
Los valores de AST y ALT para ambos grupos, si bien están dentro del rango normal de referencia establecido para la población general, el grupo con VHC presentó valores séricos de aminotransferasas en el límite superior que fueron significativamente más elevados que el grupo VHC negativo. Varios estudios han demostrado que los niveles de aminotransferasas (AST, ALT) son bajos en pacientes en diálisis y esta reducción parece ocurrir ya en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada, incluso antes del inicio del tratamiento de reemplazo renal.40-43
La evaluación de APRI y FIB-4 en paciente con VHC en hemodiálisis han sido reportadas.44-48 En el presente estudio los valores promedio de APRI y FIB 4 (0.46 y 1.72, respectivamente, Tabla 1), fueron significativamente elevados en comparación con el de los pacientes controles. Pestana NF, 2021, reportan un valor de APRI ≤ 0,25 excluyó la fibrosis significativa con un valor predictivo negativo (VPN) del 81,8%, mientras que un APRI > 0,61 la confirmó con un valor predictivo positivo (VPP) del 81,8%. De igual forma, el VPN para el FIB-4 ≤ 0,60 con respecto a la fibrosis significativa fue del 90,9%. El VPN para cirrosis para APRI ≤ 0,42 o FIB-4 ≤ 1,40 fue del 97%. Sin embargo, APRI > 0,73 o FIB-4 > 2,22 mostraron un VPP modesto del 60 y 70% para confirmar cirrosis, respectivamente.49
El análisis de parámetros indicadores de metabolismo mineral y óseo mostró que el grupo VHC presentó promedio mayor de valores séricos de fosfatasa alcalina, fósforo, ferritina, hierro, magnesio y paratohormona intacta que el grupo control (Tabla 2); y menor valor en calcio sérico y vitamina D.
Los estudios de Mutlag et al 2023,17 y Ratiu IA, et al, 2024,50 muestran valores de PTHi en pacientes VHC positivos mayores al grupo control, sin diferencias estadística significante. Cabe destacar que el n de pacientes en estos estudios (100 VHC positivo vs 100 VHC negativo y 54 VHC positivo vs 111 negativos, respectivamente), es significativamente menor al del presente estudio (VHC positivos 1231 vs 2933 VHC negativos).
Las deficiencias de vitamina D ha sido reportada en pacientes con HVC,8,9 y en pacientes con ERC.51-53 Sin embargo, la interrelación entre vitamina D, Hepatitis C y ERT ha sido poco evidenciada. Los resultados obtenidos muestran una proporción de pacientes VHC positivos con valores de vitamina D < 30 ng/mL (n = 478/1213) que fue significativamente superior a la del grupo control (n = 830/2933). La suplementación con Vit D en pacientes con ERC mejora los niveles séricos de la misma.51-53 En la muestra evaluada más del 90% de los pacientes (datos no mostrados), negaron suplementación con vitamina D.
Los resultados permiten concluir que las alteraciones asociadas en el balance mineral presentes en la ERC estarían siendo acentuadas en presencia de VHC. Sin embargo, la presencia de valores de calcio sérico corregido por albumina en rango normal, con magnesio elevado en el grupo VHC permitirían sugerir que la presencia de hiperparatiroidismo secundario y la presencia de déficit de vitamina D; va más allá a lo atribuible al daño renal asociado a VHC (Figura 1); esto aunado a mayores valores de FIB 4 y APRI, en los paciente con VHC positivo, permitirían plantear la posible asociación con enfermedad hepática crónica presente en los pacientes con ERC, en la cual se reportado la presencia de hiperparatiroidismo.
Entre las limitaciones al presente estudio es necesario destacar que las variables evaluadas en la muestra no discriminan la presencia de infección activa, el antecedente de tratamiento antiviral, la estratificación APRI, FIB 4. Análisis sucesivos permitirían caracterizar de manera detallada los hallazgos obtenidos.
