Factores de riesgo asociados con la preeclampsia

Se estima que la preeclampsia afecta aproximadamente al 7% de las embarazadas, y constituye la principal causa de morbimortalidad materno-fetal en muchas partes del mundo.

La evidencia histopatológica sugiere que la reducida perfusión placentaria ocasionada por un defecto durante la placentación, cuya causa se debe, posiblemente, a un mecanismo inmunogenético hasta ahora desconocido, es uno de los eventos iniciales de la preeclampsia; y por esta razón, muchos de los factores de riesgo para la preeclampsia se correlacionan con una menor perfusión placentaria (1).

La mayoría de los casos de preeclampsia ocurren en primigestas saludables, y por ello es importante establecer los factores de riesgo que pueden influir en el desarrollo de esta patología, entre los cuales cabe mencionar: edad materna extrema, estado socioeconómico, presencia de diabetes de la gestación, cambio de paternidad, aborto previo, mayor índice de masa corporal, hipertensión arterial crónica (HTAC) y ganancia de peso durante la gestación, entre otros. Sin embargo, no hay una paciente típica que nos permita identificarla previo a las manifestaciones clínicas, sino más bien existen, desde el punto de vista epidemiológico, una serie de mujeres con ciertas características, que se resumen, en menor o mayor grado, con riesgo para esta patología, las cuales estudiaremos en detalle a continuación.

La incidencia de preeclampsia se reporta aumentada en mujeres cuya edad materna es menor de 21 años o mayor de 35 años (2). Torres y col. (3), han señalado, en un estudio realizado en la Unidad de Hipertensión Arterial de la Sala de Partos de la Maternidad "Concepción Palacios" (MCP), donde sólo ingresan pacientes con preeclampsia severa o eclampsia, un promedio de edad de 28 años, con mínima de 13 y máxima de 46.

La preeclampsia es, predominantemente, una entidad que afecta a mujeres primigestas, una observación ya realizada por Mauriceau hace cuatro siglos (4). Sobre este particular, Hinselmann (5), realizó una revisión de 6 498 casos de la literatura, entre los cuales el 74% de las preeclámpticas eran primigestas, pudiendo calcular que existe un riesgo seis veces superior en este grupo de pacientes respecto a las multíparas. Asimismo, Chesley (2), también ha reportado que alrededor del 75% de las pacientes con preeclampsia son nulíparas. En este sentido, las nulíparas tienen un riesgo para preeclampsia estimado en 5% a 6%, en comparación con las multíparas, cuyo riesgo es menor al 1% (6). Mientras Torres y col. (3), encontraron un 55% de primigestas con preeclampsia en la MCP.

Por otra parte, las pacientes multíparas que desarrollan un síndrome de preeclampsia son diferentes de aquellas que lo presentan como primigestas, debido a que las primeras se asocian a mayor edad materna y, por tanto, a mayor prevalencia de HTAC, que predispone a padecer del síndrome. Por esta razón, es conveniente analizar estos dos grupos por separado (7).

La relación entre la primigravidad y la preeclampsia fue explicada por Redman (8), como consecuencia del desarrollo en las multíparas, de mecanismos inmunológicos protectores en contra de antígenos paternos. De esta manera, se han detallado varios factores de riesgo que podrían permitir el reconocimiento materno de antígenos paternos previo al embarazo y, por consiguiente, reducir el riesgo de preeclampsia, entre los cuales cabe mencionar el aborto previo inducido (9,10) y las relaciones sexuales de larga data antecediendo el embarazo (11); sin embargo, como consecuencia, existen otros factores que más bien incrementan el riesgo de preeclampsia, como una nueva paternidad (12) o las mujeres que usan métodos anticonceptivos de barrera (13). Por consiguiente, este tipo de relación aporta una base inmunológica en la preeclampsia, la cual revisaremos con mayor detalle más adelante.

Una creencia generalizada entre los médicos es que las pacientes de "raza" negra son más susceptibles a desarrollar un síndrome de preeclampsia-eclampsia que las pacientes blancas; no obstante, se piensa que esto es debido a la mayor prevalencia de HTAC entre las pacientes de "raza" negra, la cual se estima, según estudios epidemiológicos, tres veces superior. Por consiguiente, posiblemente un diagnóstico diferencial equívoco es el responsable de esta concepción ampliamente generalizada, resultado de una HTAC no diagnosticada.

A principios de este siglo, los obstetras pensaban que la preeclampsia era una condición que afectaba, fundamentalmente, a pacientes de clase social alta, aunque desde hace varias décadas se ha asociado con pacientes de bajo nivel socioeconómico (15). Existen varios trabajos donde no se ha observado este patrón, el cual puede ser resultado de una falsa impresión, confundida por la relación de la preeclampsia con la paridad, edad y grupo étnico (16).

Contrariamente, la eclampsia sí es una entidad que afecta, principalmente, a pacientes de bajo nivel socioeconómico. Esta relación se fundamenta en la mala calidad del control prenatal, debido a que regularmente el diagnóstico y tratamiento tempranos previenen su evolución.

Se ha observado que existe mayor incidencia de preeclampsia en primigestas obesas. La incidencia de preeclampsia se incrementa desde 4,3%, con un índice de masa corporal (IMC) menor a 20 kg/m2, hasta 12,6%, cuando el IMC es mayor de 34 kg/m2 (17). Stone y col. (18), comunicaron que la obesidad previa al embarazo es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de la preeclampsia. Es conocido que la obesidad es un factor de riesgo mayor para desarrollar enfermedades cardiovasculares (HTAC, diabetes mellitus, hiperlipidemia, hiperuricemia, infarto del miocardio y accidentes cerebrovasculares). Por tanto, no es de extrañar, que ciertos aspectos fisiopatológicos asociados con la obesidad, también sean responsables de una mayor incidencia de preeclampsia en las pacientes obesas (17). Es interesante señalar, que el mecanismo que explica el mayor riesgo que tienen las pacientes obesas con relación al desarrollo de preeclampsia, podría obedecer a la presencia de un síndrome asociado a la resistencia a la insulina, la cual es más común en preeclámpticas (19).

El obstetra siempre registra la evolución del peso materno durante el control del embarazo, porque se está absolutamente seguro que el aumento más allá de los límites normales, constituye un factor de riesgo para el desarrollo de preeclampsia. Sobre este particular, Sibai y col. (17), han reportado que una ganancia de peso mayor de 2 kg semanal, particularmente durante el tercer trimestre, se asocia a mayor riesgo para preeclampsia.

La evaluación de los factores nutricionales y el riesgo de preeclampsia es confusa, porque la mayoría de estos trabajos recuerdan las experiencias durante las épocas de guerra, en las cuales el aporte calórico y proteico es mínimo, concluyéndose que una dieta baja en proteínas y calorías protege de padecer la preeclampsia. No obstante, se ha observado, que bajo estas circunstancias, también declinan los nacimientos en mujeres nuligestas, lo cual explicaría esta falsa concepción vigente durante décadas (7). Por consiguiente, hay que resaltar que es muy importante una buena nutrición para garantizar la salud fetal, reducir la tendencia a la hipovolemia y mantener un estado de normoperfusión durante el embarazo (20).

Del mismo modo, numerosos factores dietéticos han sido relacionados con la preeclampsia, entre los cuales se mencionan el calcio, la l-arginina, el magnesio, el zinc, los ácidos grasos omega-3 y las vitaminas E y C, aunque diferentes ensayos clínicos adecuadamente aleatorizados y recientemente publicados, no muestran en forma consistente que su suplementación durante el embarazo disminuya el riesgo para preeclampsia (21).

Otros factores, que los trabajos muestran sistemáticamente asociados con un incremento en la incidencia de la preeclampsia, incluyen las condiciones médicas preexistentes, tales como la HTAC, la diabetes mellitus y el hipertiroidismo. Las mujeres con HTAC son diez veces más propensas al desarrollo de preeclampsia (22). Además, estas pacientes muestran que mientras mayor sea la severidad y la evolución de la enfermedad, el riesgo para desarrollar preeclampsia será superior (23). De manera similar, se ha encontrado una incidencia superior de preeclampsia entre pacientes con diabetes mellitus (10%), en comparación con controles (4%), aunque relacionado, fundamentalmente, a un mal control metabólico, severidad y duración de la enfermedad, lo cual puede obedecer a una vasculopatía diabética subyacente (24). Por último, aunque el hipertiroidismo es poco frecuente durante el embarazo (0,2%), tiene entre sus complicaciones a la preeclampsia (25).

Se considera que factores de tipo obstétrico como los embarazos múltiples, la mola hidatidiforme, el hydrops fetalis y el polihidramnios, predisponen a un riesgo superior para el desarrollo de la preeclampsia, lo cual posiblemente se relacione con un tamaño placentario excesivo y una menor perfusión placentaria. El riesgo de preeclampsia se eleva hasta 10% a 20% en los embarazos dobles, hasta 25% a 60% en los triples, y puede llegar hasta 90% en los cuádruples (26). La mola hidatidiforme reviste un interés particular, pues muestra un marcado incremento del riesgo de preeclampsia y aporta además, evidencia del papel de los genes paternos en la patogenia de la preeclampsia, debido a que en este caso, todos los genes que originan este tejido son paternos (27).

La presencia de hydrops fetalis, sea de origen no inmunológico o por complicación de una isoinmunización, se asocia a una interesante variedad de preeclampsia en aproximadamente el 50% de los casos, caracterizada por un inicio temprano, con signos y síntomas de preeclampsia como HTA, edema y proteinuria masiva, aunque en muy raras ocasiones, la complicación alcanza el grado de eclampsia (28).

Finalmente, es cuestionable la asociación del hidramnios con la preeclampsia por sí mismo, pues parece más bien obedecer a su relación con los embarazos múltiples, la diabetes mellitus y el hydrops fetalis (15).

Existe una serie de trabajos que asocian a la preeclampsia con ciertos fenómenos autoinmunes. Sobre este particular, Milliez y col. (29), observaron que el 16% de las preeclámpticas presentan anticuerpos antifosfolípidos, en comparación con el 3% de la población normal. También, Branch y col. (30), reportaron que el 50% de las mujeres con anticuerpos antifosfolípidos presentes tenía preeclampsia y el 25% presentaba preeclampsia severa. De esta manera, no es de extrañar la asociación entre ambas condiciones, pues muestran algunos caracteres similares como áreas de infarto placentario, restricción del crecimiento intrauterino (RCIU), trombocitopenia y lesiones endoteliales. Además, los anticuerpos antifosfolípidos pueden fijarse en antígenos presentes en los vasos placentarios y causar alteraciones en la perfusión placentaria por aumento en la secreción de tromboxano A2 (TXA2) (31).

Existen varias publicaciones que aportan evidencia del aumento en la incidencia de preeclampsia cuando se presenta un cambio de paternidad (12,32). Se ha reportado que una exposición prolongada al semen del compañero sexual, previo al embarazo, tiene un efecto "protector" para el desarrollo de preeclampsia. De esta manera, se observa una mayor incidencia de preeclampsia en mujeres que han utilizado métodos anticonceptivos de barrera, tales como diafragma y condones, con respecto a usuarias de anticonceptivos orales o de dispositivos intrauterinos (13).

Robillard y Hulsey (11), reportaron mayor riesgo para desarrollar preeclampsia cuando existe menor tiempo de vida sexual con la pareja previo a la concepción, cuando observaron una duración media de convivencia de 7,4 meses para las primigestas que desarrollaron preeclampsia, a diferencia de un promedio de 17,6 meses en mujeres con embarazos normales. Estos mismos autores, indican un comportamiento parecido en multíparas que desarrollaron preeclampsia, cuando realizaron un cambio de compañero sexual. Para este caso, las multíparas que desarrollaron preeclampsia tenían un tiempo de vida marital promedio de 6,2 meses comparado con 15,7 meses de los controles.

En esta misma línea de investigación, Smith y col. (1), han señalado mayor incidencia de preeclampsia en mujeres que se embarazaron con semen de donante, en comparación con las que se utilizó semen de su pareja sexual, con la cual se había mantenido previamente relaciones sexuales sin protección durante más de un año. Debido a que el semen fue lavado previo a las inseminaciones, estos autores explican que el desarrollo de la preeclampsia en ambos grupos se relaciona con un factor antigénico sobre el espermatozoide, y no presente en el fluido seminal, el cual fue removido. De forma similar, los embarazos con donación de oocitos tienen más probabilidad de ser afectados por la preeclampsia (33). Sin embargo, es razonable destacar, que ninguno de estos trabajos realiza ajustes sobre mayor edad materna y más posibilidad de embarazos múltiples, lo cual es frecuente en pacientes incluidas en programas de infertilidad, lo que podría distorsionar los resultados comentados.

Por otra parte, también se ha reportado que pacientes que recibieron transfusiones de sangre con anterioridad, muestran menor incidencia de preeclampsia, lo cual posiblemente se pueda explicar por el desarrollo de anticuerpos bloqueantes protectores (34). Y por último, cabe mencionar la existencia de trabajos que demuestran mayor incidencia de preeclampsia mientras mayor es la semejanza de los sistemas del antígeno leucocitario humano (HLA) entre la madre y el feto (35).

Muchos estudios son consistentes con la hipótesis de que la preeclampsia puede ser heredada, con un patrón hereditario considerado por la mayoría como autosómico recesivo.

Para calcular la frecuencia de expresión genética en la población, uno de los métodos empleados es la ecuación de Hardy-Weinberg, con la cual se calcula una frecuencia genética para preeclampsia del 0,2% a 0,25% que, extrapolada a la población general, cuya incidencia global promedia el 5%, daría una incidencia esperada de 22% entre las hijas de las pacientes con preeclampsia y de 39% entre sus hermanas (6).

En la práctica, Chesley y Cooper (36), encontraron que la incidencia de preeclampsia era de 37% en hermanas, 26% en las hijas y 16% en las nietas, a diferencia del 6% en las nueras. Por otra parte, como se comentó previamente, estudios de biología molecular, muestran asociación entre genes del sistema HLA y la eclampsia (37). No obstante, es difícil establecer un modelo de herencia, debido a la confluencia con otros factores de infertilidad o esterilidad, que no permiten identificar a todos los casos con exactitud.

Hace poco tiempo, Grandone y col. (38), encontraron una incidencia de 10,5% de portadoras de mutaciones en el factor V Leiden entre una población de pacientes preeclámpticas, la cual era de 2,3% en los casos controles, estimándose un riesgo relativo de 4,9. La mutación del factor V Leiden permite que estas moléculas retengan su actividad procoagulante y, por tanto, las pacientes portadoras están predispuestas a fenómenos tromboembólicos.

Recientemente, Brand y col. (39), han establecido la relación entre variantes moleculares del gen del angiotensinógeno y la HTA esencial y, por consiguiente, se postuló una implicación similar para las pacientes preeclámpticas. Sobre este último punto, Ward y col. (40), ya habían evidenciado una asociación de la variedad M235T del gen angiotensinógeno y la preeclampsia.

Varias condiciones cuando están presentes en el feto se relacionan con la preeclampsia, entre las cuales cabe mencionar: las triploidias (41), deficiencia de la enzima 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (42), la trisomía 13 (43) y el síndrome de Beckwith-Weidemann (44).

La triploidia podría suponer un incremento del material genético paterno, que en forma similar a la mola hidatidiforme, soportaría el aumento del riesgo para preeclampsia (41). La deficiencia de la enzima fetal 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga, se ha asociado al hígado agudo graso del embarazo y al síndrome HELLP, ambas condiciones asociadas a patología hepática (42). En el caso de fetos con trisomía 13, la relación con preeclampsia se asocia a una invasión trofoblástica anormal (43). Finalmente, el síndrome de Beckwith-Weidemann es una entidad autosómica recesiva, consecuencia de una mutación sobre el gen p57 del cromosoma 11, que produce sobrecrecimiento fetal y placentario (44).

En un importante estudio prospectivo y multicéntrico, Sibai y col. (10), reportaron la existencia de una relación inversa entre el mal hábito de fumar cigarrillos y el riesgo para preeclampsia; no obstante, en su estudio, este riesgo fue menor para aquellas pacientes que dejaron de fumar al iniciar el embarazo (riesgo relativo de 2,7), a diferencia de las que continuaron fumando durante todo el embarazo (riesgo relativo de 3,7) y aquellas consideradas no fumadoras (riesgo relativo de 5,9). Más aún, Conde-Agudelo y col. (45), recientemente publicaron una revisión que evalúa el riesgo de preeclampsia asociado al mal hábito tabáquico, en el cual concluyen que, tanto los estudios prospectivos como los retrospectivos, muestran una relación inversa entre ambos factores, promediando un riesgo relativo de 0,68. Estos autores señalan además, que el efecto protector del cigarrillo es dosis dependiente, al observar la menor incidencia de preeclampsia entre las fumadoras de más de 10 cigarrillos por día.

No obstante, hay que resaltar en este punto, que el mal hábito de fumar cigarrillos durante la gestación se asocia a mayor morbimortalidad perinatal, por tanto, las mujeres que fuman, deben ser aconsejadas para dejar esta mala costumbre tan pronto inician su embarazo o se encuentran planificando el mismo (46). Debemos recordar que el fumar cigarrillos durante el embarazo se ha asociado a abortos espontáneos, RCIU, prematuridad, bajo peso al nacer, desprendimiento prematuro de placenta, placenta previa y muerte perinatal (45).

El mecanismo biológico por el cual el cigarrillo reduce la incidencia de la preeclampsia (en alrededor del 32%) no se conoce; sin embargo, varios trabajos ofrecen ciertos indicios al respecto. Sobre este particular, Goerig y col. (47), evidenciaron que la nicotina, uno de los componentes del humo del cigarrillo, inhibe la producción del TXA2, posiblemente a través del bloqueo de la enzima tromboxano sintetasa. La nicotina también puede actuar directamente sobre los receptores nicotínicos de la placenta, liberándose acetilcolina placentaria, que facilita la descarga del óxido nítrico, el factor relajante endotelial (48). Otros efectos del cigarrillo que pudieran explicar la disminución del riesgo para preeclampsia, pueden ser mediados por inhibición de la producción de citoquinas (49) y un efecto antioxidante (50).

Hace tiempo, Rotton y col. (51), mencionaron que las pacientes cuya migraña no mejora durante el embarazo también presentan mayor predisposición para la preeclampsia, y Marcoux y col. (52), observaron una frecuencia de migraña en pacientes preeclámpticas de 16%, mientras en pacientes con hipertensión de la gestación fue de 12%, en comparación con los controles de 8%.

Muy recientemente, Kurki y col. (53), han reportado un mayor incremento en la incidencia de preeclampsia en las pacientes que desde el inicio de su embarazo presentan depresión y ansiedad en comparación con las normales.

Es de interés destacar que algunos trabajos epidemiológicos han señalado que el riesgo de preeclampsia se incrementa cuando las mujeres viven en zonas muy altas. En este sentido, estas mujeres tienen menor volumen sanguíneo y saturación de oxígeno, por tanto, parece ser que la relación causal observada pueda ser mediada por hipoxemia (54).

Existen elementos como el grupo sanguíneo o factor Rh, así como el consumo de alcohol durante el embarazo, que hasta ahora las evidencias no muestran asociación con riesgo para desarrollar preeclampsia (17).

Existe una serie de factores señalados en algunos estudios epidemiológicos (15,17), que podrían estar en relación con la aparición de preeclampsia, pero en muchos de ellos resulta cuestionable su asociación. Entre ellos cabe mencionar: cambios bruscos del clima, infecciones urinarias durante la gestación, estado marital, altura, grado de instrucción, residencia en ciudades respecto a áreas rurales, cabello rubio o pelirrojo en comparación con castaño y separación de los incisivos superiores.

Los autores agradecen al Dr. Oscar Agüero, Jefe del Servicio de Investigaciones de la MCP, por su gentileza en la revisión del presente trabajo.

                                                             Cuadro 1

                                  Factores de riesgo asociados con la preeclampsia