Lesión intraepitelial cervicalasociada a virus papiloma humano

El presente trabajo fue realizado con lacolaboración del Consejo de Desarrollo Científico yHumanístico (CDCH) de la Universidad de Carabobo.

Recibido: 23-03-00

Aceptado para publicación: 07-02-01

El diagnóstico preclínico y eltratamiento de las lesiones displásicas ha reducido los casos deneoplasia invasiva. Por otraparte, la hipótesis de una infección viral por herpes virus 2 (HSV2)y/o papovirus (VPH) en la etiopatogénesis del carcinoma de cuello uterino,suscita cada vez más interés.

El rol carcinogenético desarrolladopor las infecciones de virus papiloma humano (VPH) está demostrado porla asociación con lesiones displásicas o francamenteneoplásicas del cuello uterino. De los 68 tipos de VHP identificados, 23 son responsables de infeccionesgenitales. Los VPH 6, 11, 42 serelacionan con el 80%-90% de las lesiones condilomatosas vulvoperineales y conel 40%-60% de las lesiones cervicales de bajo grado histopatológico(NICI). Los VPH 16 , 18 , 31 , 33,38, y 39 han sido evidenciados en las lesiones cervicales preinvasivas (NIC IIy III) o fracamente invasivas (1,2).

El presente trabajo se propone detectar ytipificar VPH mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) enpacientes portadoras de la infección.

El presente trabajo es prospectivo ylongitudinal. Se seleccionan 39pacientes portadoras de infección por VHP detectada, tanto porcitología como por biopsia dirigida, de febrero a agosto de 1998. Las pacientes provenían de laconsulta de Ginecología y Prenatal patológica del HospitalCentral de Maracay y de la Unidad de Patología de Cuello Uterino delAmbulatorio "María Teresa Toro".

El procedimiento de recolección dedatos se realizó mediante la historia clínica. La recolección de la muestracervical para la tipificación del VPH se realizó mediante hisopoestéril colocado en un medio de trasporte a temperatura ambiente (TuboEppendorf de 2 ml). El protocoloempleado para la detección y tipificación de VPH utilizó elKit PVH Fast (Pharmagen S.A.).

Los datos se agruparon, ordenaron yclasificaron en cuadros y gráficos y se analizaron a través delporcentaje. Se calcularon lasmedias aritméticas, la desviación estándar, la varianza yla prueba del Chi cuadrado.

Las pacientes en estudio muestran que el58,9% (23 casos) posee menos de 35 años de edad con una media de 32,86años. En 41% (16 pacientes)posee entre 3 y 5 hijos. En el46,2% (18 casos) habían tenido su menarquía entre 13 y 15años. En el 53,8% (21 delos casos), la sexarquía de las pacientes se presentó en un rangode edad entre 16 y 20 años y, asimismo, de las 4 pacientes con serotipos16 y 18, el 50% tuvo sus primeras relaciones sexuales en ese mismo rango deedad. En 46,2% (18 de laspacientes) tuvieron una pareja y de las 5 pacientes con serotipos 16 y 18 el80%, 4 casos, refieren una sola pareja. En el presente trabajo, 27 pacientes negaron el consumo de cigarrillos(69,2%). El 48,9% (24 pacientes)tomó anticonceptivos orales (ACO) y de las7 pacientes con serotipos deVPH 16 y 18 el 57,2% (4 casos) utilizó anticonceptivos orales. En el 87,2% (34 casos) provienen delEstado Aragua. En lo concernienteal sistema de detección morfológica de la infección porVPH en 6 casos (15,4%) se utiliza la citología, en 11 casos (28,3%) seemplea la biopsia dirigida, en 20 casos (51,3%) se utilizan ambastécnicas y sólo 2 pacientes (5,1%) tenían alteracionesclínicas.

La PCR mostró que el 51,2%, 20 casos,eran portadoras de genotipos de VPH clasificados por riesgoepidemiológico según la reacción en cadena de lapolimerasa: el 25,6% (10 casos) presentaron los serotipos 6-11 (bajo riesgo);el 12,8% (5 casos) presentaron los serotipos 32-33-35 (mediano riesgo) y el 12,8%(5 casos) presentaron los serotipos 16-18 (alto riesgo; en las 18 pacientesrestantes (48,8%) se reportaron serotipos diferentes a los anteriores.

Según la clasificación deBethesda en el 30,7%, 12 de los casos, se detectó lesiónintraepitelial de alto grado, seguido por un 28,2%, 11 pacientes, conlesión intraepitelial de bajo grado. Una paciente que representa el 2,6%, presentócarcinoma epidermoide. Del grupode pacientes con serotipos de VPH 16-18, (20%), una, presentócitología con lesión intraepitelial escamosa de alto grado y otro20% presentó citología con carcinoma epidermoide.

Según el tipo de lesióndetectada por biopsia dirigida el 53,1% (26 pacientes) presentaron infección por VPH. Asimismo de las 7 pacientes portadoras de los serotipos 16-18 el 42,9%,3 de ellas, presentaron lesión por VPH a la biopsia dirigida.

De acuerdo con los datos registrados en lalista de casos del programa de control de cáncer cérvico-uterinodel servicio de atención médica de la Corporación de Saluddel Estado Aragua (Corpo-Salud), para 1997, se registran 1 119 casos decáncer en todo el Estado.

Las infecciones por VPH desempeñan unrol predominante bien sea por su incidencia como por su acción en lagénesis de la patología maligna del tracto genital.

El curso de las lesiones inducidas por losvirus papiloma humano varía en relación al tipo de virus, a laregión infectada y a la capacidad del sistema inmunitario de reconocer yeliminar el virus mismo. Laslesiones por VPH-6-11 poseen bajo riesgo de progresión, aquellas por VPH31-33 el riesgo es intermedio y las producidas por VPH 16-18 poseen un riesgoalto de progresión a cáncer invasor (1,3).

El posible rol del VPH en la génesisdel carcinoma cervical ha sido propuesta en los años 70 y confirmadasólo después de un decenio (1).

La incidencia del carcinoma cervicalestá estrechamente relacionada con la edad de las primeras relacionessexuales y puede correlacionarse con el número de compañerossexuales (1,4,5).

Las técnicas de biologíamolecular han permitido identificar la presencia de VPH de tipo 16 enmás del 80% de las neoplasias intraepiteliales cervicales de tercergrado (6,7).

Si bien los VPH poseen un rol importante enla oncogénesis, la sola infección no puede ser la causa de latransformación neoplásica.

La interacción entre contraceptivosorales y carcinoma cervical es un argumento ampliamente estudiado, bien seadesde el punto de vista biológico como clínico. En efecto, el tejido cervical poseereceptores hormonales y la administración de asociaciones deestroprogestágenos puede determinar alteraciones de tipohistológico (4).

Por otra parte, si bien el VPH es el agenteetiológico mayormente implicado en la génesis de la displasiacervical, se ha propuesto que el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) puedefavorecer la manifestación clínica de una infección porVPH en estado latente o subclínica a través de unaalteración de la respuesta inmunitaria local (5).

La infección por VPH, es suficientepara hacer aparecer lesiones condilomatosas o neoplásicasintraepiteliales cervicales de bajo grado, pero el paso de la neoplasiaintraepitelial cervical de bajo grado a la de alto grado o al carcinoma es unproceso más complejo, que se concreta en el curso de los años yestá influenciado por el tipo de virus y la participación deotros agentes como el humo del cigarrillo, otros virus (herpes), factoresgenéticos, hormonales e inmunitarios (1-3,6,7).

Al analizar los resultados encontramos varioselementos de profundización.

De las 39 pacientes estudiadas portadoras deinfección por VPH, el 58,9% tiene menos de 35 años, con edadpromedio de 32,86 años. Esevidente la mayor frecuencia de lesión preinvasiva en mujeres jóvenes. Ello concuerda con lo obtenido porotros autores. Es probable queexista un vínculo con los patrones de conducta sexual,contracepción y procreación como lo reporta la literatura(1,3,5,6) (Ver Cuadro 1).

Cuadro1

Distribución de la frecuencia de la lesión intraepitelial cervical asociada a VPH según la edad delas pacientes

Hubo 35 pacientes multíparas, lo que representa el 89,7%. Según algunos autores lafrecuencia de estas lesiones aumenta al incrementarse el número departos, probablemente debido a la acción traumática determinadade los mismos (7,8). Por otraparte, algunos estudios sugieren que la inmunosupresión o bien loscambios hormonales producidos en la gestación pueden aumentar lasusceptibilidad a la infección o la capacidad oncógena del virus(6,8) (Ver Cuadro 2).

Cuadro2

Paridad

El 87,2% tuvo la menarquía en edadescomprendidas entre los 10 y los 15 años. No existe relación entre este factor y lalesión preinvasiva cérvico-uterina. Es probable que este dato requiera la participaciónde cofactores como: las escasas nociones de higiene, la mayor frecuencia deinfecciones bacterianas y virales, la mayor libertad en el inicio de lasrelaciones sexuales, así como puede representar un período demayor susceptibilidad del cuello uterino a la acción de loscarcinógenos (6,8,9) (Ver Cuadro 3). Asimismo, existe relación estadísticamentesignificativa entre esta edad y el estado de VHP según PCR. La relación entre la edadtemprana del primer coito y la neoplasia cérvico-uterina puedeexplicarse porque durante la adolescencia no se ha verificado la completaestratificación del epitelio escamoso. Por otra parte, al epitelio aún no maduro,probablemente se sume la acción de noxas carcinogenéticas como elesmegma o algunas proteínas nucleares del esperma (1-3,8) (Ver Cuadro4).

Cuadro3

Menarquía

Cuadro 4

Edad de las primeras relaciones sexuales

Los resultados obtenidos no permiten afirmarque exista concordancia absoluta entre el número de parejas de lapaciente y la lesión intraepitelial cervical asociada a VPH. Tal vez ello se deba al reducidonúmero de casos, y a la falta de investigación de la conductasexual del compañero. Noexiste, además, relación estadísticamente significativaentre el número de parejas y el estado de VPH según PCR (Ver Cuadro 5).

Cuadro 5

Números de parejas

Se ha observado un aumento de la incidenciade cérvico-carcinoma en las segundas esposas de hombres cuya primeraesposa había fallecido por este tumor (6). Por otra parte, la multiplicidad de compañerossexuales es factor de riesgo para la lesión intraepitelial cervicalasociada a VPH (3). Es necesarioprestar, probablemente, más atención al papel delcompañero sexual masculino como factor de riesgo (6). Finalmente, la mayoría de losestudios basados en la identificación de VPH según PCR hansugerido que el número de parejas sexuales representa un factor deriesgo determinante para la infección por VPH (3).

El 69,2% de las pacientes no habíafumado. Si bien es cierto que enla literatura se reportan estudios bioquímicos que señalan lapresencia de nicotina, cotinina y mutágenos en el moco cervical demujeres expuestas al humo del tabaco, existen discrepancias en los estudiosepidemiológicos con respesto al tabaquismo como factor de riesgo. Son necesarios estudios másconcluyentes al respecto (3,6) (Ver Cuadro 6).

Cuadro 6

Hábitos tabáquicos

El 48,9% de las pacientes usócontraceptivos orales. Seintentó establecer correlación entre el uso de contraceptivosorales y el estado de VPH, sin lograr demostrarse una correlaciónsignificativa desde el punto de vista estadístico (Ver Cuadro 7). Al uso prolongado de contraceptivosorales (más de 6 años) se le atribuye un efecto de hiperactividadde células basales, fenómenos de paraqueratosis, atipiasescamo-epiteliales, hiperplasia celular y glandular. Sin embargo, los estudios epidemiológicos soncontrovertidos (3,6). Lasalteraciones celulares se detectan usualmente en un 51,3% de los casos mediantela prueba de Papanicolaou y la biopsia dirigida (3,8,9) (Ver Cuadro 8.)

Cuadro 7

Métodos contraceptivos

Cuadro 8

Sistema de detección morfológica

El 51,2% de las pacientes presentógenotipos de VPH con riesgo oncogénico para cérvico-carcinoma:VPH 6-11 (bajo riesgo) en el 25,6% (10); VPH 31-33-35 (mediano riesgo) en el12,8% (05); VPH 16- 18 (alto riesgo) en el 12,28% (05) (Ver Cuadro 9). La literatura reporta a la PCR como unatécnica sensible y específica en la detección del VPH(1,3).

Un hallazgo importante fue ladetección de los serotipos de VPH 16-18 (alto riesgo de pacientes (2/5)con citología negativa (falsos negativos), lo que representa el 12,9%(3,8,10,1) (Ver Cuadro 10). Por otra parte, en dos pacientes cuyacitología reportaba células escamosas atípicas de origenindeterminado, lo que representa el 5,1%, se detectó estado de VPH segúnPCR. Ello concuerda con loreportado por la literatura (6).

Cuadro 9

Reacciónen cadena de la polimerasa con infección porVPH

En el presente ensayo la PCR estudia losgenotipos de VHP con mayor importancia epidemiológica. Existen otros genotipos que sonanalizados

Cuadro 10

Tipode lesión de acuerdo a la Clasificación deBethesda

Cuadro 11

Frecuencias de la lesión intraepitelial cervical asociada a VPH, según la Clasificación deBethesda, de acuerdo a la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

En efecto, se señala en los estudios,que mujeres con citología normal y cuyas células exfoliadascontienen ADN de VPH 16/18 poseen una mayor frecuencia de progresión aNIC II y III en un período de 3 años, en comparación a laspacientes VPH negativas (3). Asimismo el término ASCUS (Atypical squamous cells ofundetermined significance) define un grupocitológico de alto riesgo para desarrollar subsecuentementelesión intraepitelial escamosa. El manejo de los casos con diagnóstico de ACSUSdebería ser tan agresivo como el de las lesiones intraepitelialesescamosas de bajo grado (12-16) (Ver Cuadro 11).

La detección viral por lareacción en cadena de la polimerasa (PCR) relevó ser uncomplemento útil en la pesquisa ginecológica para detectar,además de falsos negativos citológicos e infecciones ocultas,lesiones conmayor riesgo de persistencia y/o progresión a cáncerinvasor (3,6,17) (Ver Cuadros 12, 13).

Cuadro 12

Biopsia dirigida

Cuadro 13

Frecuencia de la lesión intraepitelial cervical asociadaAVPH, según la Clasificación de Bethesda, de acuerdo a lareacción en cadena de la polimerasa (PCR)