Homocisteína plasmática en pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos

Drs. Eduardo Reyna-Villasmil, Marielys Torres-Montilla, Lic. Nadia Reyna Villasmil, Lic. Jorly Mejía-Montilla

Servicio de Obstetricia y Ginecología-Maternidad “Dr. Nerio Belloso” Hospital Central “Dr. Urquinaona’. Maracaibo. Estado Zulia   Correspondencia a: Hospital Central “Dr. Urquinaona” Final Av El MilagroMaracaibo. Estado Zulia. Venezuela. Teléfono: 0414-6190537 E-mail: sippenbauch@medscape.com

Recibido: 20-11-02
Aceptado para publicación: 05-06-03

RESUMEN

Objetivo: Determinar los niveles de homocisteína en pacientes jóvenes con síndrome de ovarios poliquísticos y resistencia a la insulina no tratadas.
Método: 19 pacientes que padecían síndrome de ovarios poliquísticos se incluyeron en nuestro estudio. El grupo control consistió en l0 mujeres, con menstruaciones regulares y ovarios por ultrasonografía normales. Se realizaron pruebas hormonales, perfil lipídico, evaluaciones ecográficas y determinación de homocisteína.
Ambiente: Hospital Central “Dr. Urquinaona”, Maracaibo.Resultados: Se encontró evidencia de niveles significativamente altos de homocisteína en pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos al compararlas con los sujetos controles (12,3 ± 3,1 vs. 6,8 ± 1,5 ng/dL; p< 0,05). El nivel promedio de insulina sérica fue significativamente mayor (23,3 ± 10,4 vs 12,4 ± 1,2 mU/mL; p< 0,05) y los niveles de globulina fijadora de hormonas sexuales fueron significativamente menores (1,76 ± 0,6 vs 3,5 ± 0,9 mg/mL; p< 0,001) en los casos de síndrome de ovarios poliquísticos al compararlo con los controles, confirmando una mayor incidencia de este trastorno metabólico en el síndrome.
Conclusiones: Estas observaciones aportan evidencia de diferencias significativas en las concentraciones plasmáticas de homocisteína entre pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos y sujetos normales, aunque los niveles promedio de homocisteína estuvieron dentro de límites normales para ambos grupos.

Palabras clave: Homocisteína. Síndrome de ovarios poliquísticos. Resistencia a la insulina.

SUMMARY

Objective: To determine homocysteine levels in patients with polycystic ovary syndrome and insulin resistance non-treated.
Method: 19 patients who suffered of polycystic ovary syndrome were included in this study. Control group consisted in 10 women, with regular menstruation and normal ultrasonographic ovaries. Hormonal assay, lipid profile, ecographic evaluation and detennination of homecysteine were made.
Setting: Hospital Central “Dr. Urquinaona”, Maracaibo.Results: Evidence was found of a significant high level of homocysteine in patients with polycystic ovary syndrome when compared with controls (12.3 ± 3.1 vs. 6.8 ± 1.5 ng/dL; p< 0.05). Mean level of serum insulin was signiftcant higher (23.3 ± 10.4 vs. 12.4 ± 1.2 mU/mL; p< 0.05) and levets of sexual hormone biding globulin were significant lower (1.76 ± 0.6 vs. 3.5 ± 0.9 mg/mL; p< 0.001), in cases en polycystic ovary syndrome when compared with controls confirming a higher incidence of this metabolic disorder in polycystic ovary syndrome.
Conclusions: These observations give evidence of significant difference of plasmatic concentrations of homocysteine in patients with polycystic ovary syndrome and normal subjects, although mean levels of homocysteine were within the normal range for both groups.

Key words: Homocysteine. Polycystic ovary syndrome. Insulin resistance.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de ovarios poliquísticos (SOPQ) es el trastorno endocrino más común en las mujeres jóvenes. Ocurre en 4 % a 11 % de todas las mujeres en edad reproductiva (1,2). La patogénesis del síndrome es aún desconocida debido al espectro heterogéneo de sus hallazgos clínicos y metabólicos: anormalidades en las gonadotropinas, oligomenorrea, anovulación crónica, hirsutismo, hiperinsulinemia, obesidad, aumento de la adiposidad centrípeta e infertilidad. Además, las pacientes con SOPQ tienen un aumento en el riesgo para desarrollar diabetes mellitus tipo 2, hipertensión, dislipidemia (bajos niveles de colesterol y lipoproteínas de alta densidad y altos niveles de triglicéridos) y aparición temprana de enfermedades cardiovasculares (2-6). La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria juegan un papel central en la regulación del metabolismo de las lipoproteínas, y la dislipidemia secundaria sugiere un vínculo entre el metabolismo de la insulina y las enfermedades cardiovasculares (7-10). La hiperhomocisteinemia es otro factor de riesgo importante en el desarrollo de enfermedad de las arterias coronarias y enfermedad tromboembólica (11,12).

Recientemente, Giltay y col. (13) reportaron que los altos niveles de insulina estuvieron asociados con un incremento en los niveles de homocisteína plasmática en sujetos sanos no obesos. Más aún, McCarty (14) reportó una asociación entre la resistencia a la insulina y las concentraciones plasmáticas de homocisteína. Debido a que las pacientes con SOPQ son consideradas sujetos de alto riesgo para padecer enfermedades cardiovasculares, nuestro objetivo fue determinar los niveles de homocisteína en pacientes con SOPQ y resistencia a la insulina no tratadas.

MATERIAL Y MÉTODOS

Entre diciembre de 2001 y febrero de 2002, 19 pacientes jóvenes con SOPQ se incluyeron en nuestro estudio. Todas las pacientes cumplieron los siguientes criterios de inclusión: ser nuligesta, oligomenorrea (con historia de hirsutismo o sin ella), ausencia de tratamiento hormonal previo y estado anovulatorio. No recibir ningún tipo de tratamiento (incluyendo anticonceptivos orales y multivitamínicos). Durante el período de estudio, se les solicitó a todas continuar con su dieta normal y no realizar ningún tipo de actividad física.

El diagnóstico de SOPQ se confirmó por los siguientes criterios: pruebas hormonales después de un período de 12 horas de ayuno (FSH, LH, testosterona total, globulina fijadora de hormonas sexuales, androstenodiona, insulina y glucosa), encontrándose niveles de testosterona plasmática por encima del límite superior normal (0,10-1,30 ng/mL), una relación LH:FSH anormal > 2,0 y ovarios normales o aumentados de tamaño con la presencia de microquistes (2-8 mm de diámetro) ubicados alrededor de un estroma ecogénico en la evaluación ecográfica (15).

Todas las pacientes tenían función tiroidea, renal y hepática normal. Ninguna tenía hiperprolactinemia. Se realizó la prueba nocturna con dexametasona y se determinó la 17a-hidroxiprogesterona sérica en la fase folicular para excluir endocrinopatías asociadas (pruebas para síndrome de Cushing e hiperplasia adrenal congénita). La 17a-hidroxiprogesterona sérica en la fase folicular se cuantificó en la mañana para evitar la elevación posterior debido al patrón diurno de la secreción de ACTH. Las pruebas hormonales y la ecografía se realizaron durante la fase folicular temprana, entre el tercer y quinto día del ciclo menstrual espontáneo. Los niveles de progesterona fueron cuantificados entre el día 20 y 25 del ciclo menstrual.

Cada paciente se examinó para evaluar el hirsutismo de acuerdo al puntaje de Ferriman-Gallwey, modificado por Hatch (16,17) y para medir peso, talla y circunferencias de cintura y cadera. El índice de masa corporal (IMC) se calculó por el peso dividido por la talla al cuadrado (kg/m2), mientras que la relación cintura cadera (RCC) se calculó por la división de la circunferencia de la cintura entre la circunferencia de la cadera.

El grupo control consistió en 10 mujeres, con menstruaciones regulares y ovarios normales por ecografía. Todos los controles se estudiaron del día 3 al día 5 de su ciclo menstrual y se les realizó la prueba de tolerancia glucosada oral estándar.

Las muestras de sangre para la determinación hormonal se obtuvieron el mismo día que se realizó la ultrasonografía (entre las 8 y las 10 de la mañana). La LH, FSH, androstenodiona y testosterona se cuantificaron por pruebas de radioinmunoensayo, mientras que la globulina fijadora de hormonas sexuales (GFHS) se cuantificó por radioinmunoensayo usando anticuerpos policlonales anti-GFHS.

La prueba de tolerancia oral a la glucosa se realizó administrando 75 gramos de D-glucosa y recolectando luego las muestras de sangre al inicio y, a los 30, 60, 90 y 120 minutos. Los niveles de insulina basales y después de la administración de la glucosa se determinaron en todas las muestras de sangre. La glucosa sérica se cuantificó por el método de la glucosa oxidasa. La insulina inmunorreactiva se determinó por radioinmunoensayo. Se consideró que los niveles de insulina normales eran 15 µU/mL.

El análisis de los lípidos en las muestras de suero en ayunas se realizó en todas las pacientes. El perfil lipídico incluía mediciones de los niveles de colesterol total, HDL-colesterol, LDL-colesterol, triglicéridos y Apo Al y Apo B. Los niveles séricos en ayunas de colesterol total, Apo Al, Apo B, HDL-colesterol, LDL-colesterol, y triglicéridos se cuantificaron por métodos enzimáticos.

Las muestras de sangre (después de 12 horas de ayuno) se colocaron inmediatamente en hielo y se centrifugaron a 3 500 g por 30 minutos a 4°C. El plasma fue separado y almacenado a-70°C. Las concentraciones plasmáticas de homocisteína se cuantificaron de acuerdo al método de Vester y Rasmussen como lo describió Kim y col. (18) Las muestras fueron estudiadas por duplicado y a dos diluciones. Todas las muestras de cada sujeto fueron estudiadas juntas. El coeficiente de variación intraensayo e interensayo no excedió el 10 % y 5 %, respectivamente. Para el perfil lipídico, el método demostró coeficientes de variación intra e interensayo de 5 % y 9 % respectivamente. Los coeficientes de variación dentro de la prueba y día a día para la homocisteína fueron 1,8 % y 3,2 %, respectivamente. El nivel basal normal de homocisteína se consideró de 12 ng/dL.

Todos los resultados se expresan como valores promedio ± desviación estándar. Las diferencias entre ambos grupos se determinó usando la prueba t de Student, cuando era apropiado. p< 0,05 se consideró estadísticamente significativa. El análisis de regresión lineal se realizó cuando se correlacionaron dos variables continuas.

RESULTADOS

Las características clínicas y endocrinas de las pacientes con SOPQ y los controles se muestran en el Cuadro 1. Ninguno de los controles tenía hiperinsulinemia o intolerancia a la glucosa; y la función tiroidea, renal y hepática eran normales.

Los grupos eran similares en edad, pero significativamente diferentes en la mayoría de los factores de riesgo para enfermedad cardiovascular. Los hallazgos clínicos y metabólicos confirmaron las diferencias entre las pacientes con SOPQ y los sujetos controles: el IMC fue significativamente mayor en los casos de SOPQ comparado con los controles (24,8 ± 4,2 vs. 22,1 ± 3,7; p< 0,05). El puntaje de Ferriman-Gallwey fue significativamente mayor en las pacientes con SOPQ que en los controles (8,2 ± 4,7 vs. 2 ± 0,1; p< 0,05), al igual que los valores de LH, androstenodiona, testosterona y relación FSH:LH (p< 0,05; Cuadro 1). El nivel promedio de insulina sérica fue significativamente mayor (23,3 ± 10,4 vs. 12,4 ± 1,2 mU/mL; p< 0,05) y los niveles de GFHS fueron significativamente menores (1,76 ± 0,6 vs. 3,5 ± 0,9 mg/mL; p< 0,001) en los casos de SOPQ al compararlo con los controles, confirmando una mayor incidencia de este trastorno metabólico en el SOPQ. Las mujeres con SOPQ presentaron también un incremento significativo de la RCC (0,83 ± 0,2 vs. 0,62 ± 0,3; p< 0,05; Cuadro 1).

Cuadro 1
Características clínicas y endocrinas en pacientes con SOPQ y controles

Las pacientes en estudio tenían niveles sustancialmente superiores de colesterol total (222 ± 27,2 vs. 142,7 ± 34 mg/dL; p< 0,05) y de triglicéridos (158 ± 31,4 vs. 132,4 ± 10,7 mg/dL; p< 0,05), y la concentración promedio de LDL colesterol también estuvo aumentada significativamente en las pacientes con SOPQ (124 ± 7,2 vs. 83 ± 15,9 mg/dL; p< 0,001), mientras que los niveles promedio de HDL-colesterol y Apo Al y Apo B fueron menores, aunque sin ninguna diferencia significativa (Cuadro 2).

Cuadro 2
Características metabólicas en las pacientes con SOPQ y controles

Además de las marcadas diferencias en los parámetros endocrinos, niveles de insulina y perfil lipídico entre los casos y los controles, se encontró evidencia de niveles significativamente altos de homocisteína en pacientes con SOPQ al compararlas con los sujetos controles (12,3 ± 3,1 vs. 6,8 ± 0,9 ng/dL; p< 0,05; Cuadro 2). No se encontró una correlación significativa entre niveles de homocisteína, insulina, colesterol total, triglicéridos e IMC.

De acuerdo con su IMC (­ 25 kg/m2), las pacientes con SOPQ fueron divididas en dos grupos: 7 de las 19 (36,84 %) eran obesas (28,7 ± 3,8 kg/m2) mientras las restantes 12 (22,16 %) tenían un IMC normal (21,3 ± 1,6 kg/m2, p< 0,05). No se encontraron diferencias significativas en las concentraciones de homocisteína cuando se compararon a las pacientes con el síndrome obesas con las delgadas (10,8 ± 3,7 vs. 9,2 ± 2,6 ng/dL; p< 0,05); por el contrario, se encontró una diferencia extremadamente significativa en los niveles de homocisteína entre las pacientes delgadas y los controles con peso normal (9,2 ± 2,6 vs. 7,2 ± 1,5 ng/dL: p< 0,0001). Finalmente, no se observó ninguna diferencia estadística en el IMC entre los casos de mujeres delgadas y los controles (p< 0,05; Cuadro 3).

Cuadro 3
Comparación de IMC y niveles de homocisteína

DISCUSIÓN

La resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia glucosada y perfiles lipídicos adversos juegan un papel central en la fisiopatología del SOPQ debido a que están estrictamente relacionados con las consecuencias a largo plazo de este síndrome.

La relación de la hiperinsulinemia en las enfermedades cardiovasculares ha sido establecida por varios estudios epidemiológicos (5,19-21), al igual que los niveles elevados de homocisteína han sido identificados como un factor de riesgo para todas las enfermedades vasculares, incluyendo enfermedades cerebrovasculares y enfermedades periféricas (22,23). Aunque diferentes vías genéticas predisponen a los individuos a la hiperinsulinemia e hiperhomocisteinemia (24-26), ambos trastornos metabólicos están generalmente asociados, y su coexistencia representa un fuerte factor de riesgo para las enfermedades cardiovasculares, debido a que los altos niveles de homocisteína pueden inducir alteración de la oxidación endotelial, en presencia de resistencia a la insulina.

El significado de la relación entre los niveles de insulina y la hiperhomocisteinemia está aún en debate: Giltay y col. (13) encontraron una asociación significativa entre los altos niveles de insulina y niveles elevados de homocisteína plasmática en sujetos sanos no obesos. McCarthy (14) reportó una interesante asociación entre la resistencia a la insulina y los niveles de homocisteína plasmática; estos hallazgos han sido confirmados por De Pergola y col. (27) en mujeres premenopáusicas con peso normal, sobrepeso y obesas, lo que sugiere un posible papel de la resistencia a la insulina, y de la hiperinsulinemia resultante, en la presencia de niveles elevados de homocisteína. Por el contrario, Abassi y col. (28) demostraron que los niveles de homocisteína plasmática no variaban como una función del depósito de glucosa mediado por la insulina. Bar-On y col. (29) demostraron una correlación inversa entre los niveles de homocisteína e insulina, aunque en algunos sujetos se describió niveles altos de homocisteína. Por tanto, no parece posible que un incremento en las concentraciones de homocisteína pueda ser causado por un aumento en los niveles de insulina. En las pacientes con SOPQ, el aumento de los niveles de homocisteína puede explicar, parcialmente, los recientes hallazgos de aterosclerosis temprana y aumento del riesgo de enfermedad cardíaca coronaria e infarto al miocardio al compararse con sujetos controles sanos (30-35).

Debido a que estos hallazgos se han relacionado, positivamente, con altas concentraciones en ayunas de insulina, triglicéridos, LDL-colesterol y péptido C y bajas concentraciones plasmáticas de HDL-colesterol (31-34), algunos estudios preeliminares han explorado la posibilidad que el SOPQ, una enfermedad metabólica multifacética cercanamente asociada con resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, pueda estar asociada con altos niveles de homocisteína.

Yarali y col. (36) demostraron que las pacientes con SOPQ son propensas a desarrollar disfunción diastólica, detectada por ecocardiografía, y niveles promedio de homocisteína significativamente mayores que los sujetos normales, aparejados por IMC y RCC, lo que sugiere que el aumento de los niveles de homocisteína pueden jugar un papel en los riesgos cardiovasculares en las pacientes con SOPQ. Por otra parte, Silis y col. (37) no encontraron diferencia estadística en los niveles plasmáticos de homocisteína entre las mujeres con ovarios normales y las pacientes con SOPQ.

En este estudio, se reportan concentraciones plasmáticas elevadas de homocisteína en pacientes jóvenes afectadas por el SOPQ, aunque los niveles promedio de homocisteína estuvieron dentro de los límites normales. En nuestra investigación, los niveles plasmáticos elevados de homocisteína en las pacientes con SOPQ estuvieron asociados con hiperinsulinemia y alteración del perfil lipídico los cuales son factores predisponentes para enfermedades cardiovasculares. Por tanto, estos datos confirman el ligero, pero significativo, incremento de la homocisteína en un grupo seleccionado de pacientes jóvenes con SOPQ, aunque aún no entendemos el mecanismo por el cual ello ocurre.

Los niveles de homocisteína plasmática están influenciados por factores genéticos y no genéticos (dieta, edad, embarazo, ciclo menstrual, entre otros) (38-41). Estudios previos han demostrado bajas concentraciones plasmáticas de homocisteína en premenopáusicas y embarazadas al compararlas con posmenopáusicas, sugiriendo que las hormonas esteroideas son factores no genéticos que afectan el metabolismo de la homocisteína (38). Por otra parte los valores de homocisteína plasmática se correlacionan con la edad, debido a que existe un aumento sostenido de ésta mientras se envejece.

Se ha reportado que la resistencia a la insulina está asociada con un IMC mayor. Algunos estudios han correlacionado un alto IMC con incrementos relativos de los niveles de homocisteína (42-45), aunque otros estudios no confirmaron esta correlación en sujetos sanos hiperinsulinémicos pero de otra manera sanos (27). Sin embargo, los resultados de este estudio demuestran que en las pacientes con SOPQ, los niveles elevados de homocisteína son independientes del IMC.

Basados en la historia clínica y la escala de los niveles de homocisteína en las pacientes con SOPQ, no parece que los niveles elevados de homocisteína tengan la misma base de defectos congénitos como la deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa, cistationina sintetasa o metionina sintetasa.

Aunque Tsnadais y col. (35) reportaron que la posibilidad de portar una mutación del gen de la metilentetrahidrofolato reductasa era 1,2 veces mayor en las mujeres con SOPQ que en aquellas que no la padecen. La asociación de la hiperinsulinemia y el aumento de los niveles de homocisteína pueden reflejar el efecto inhibitorio de la hiperinsulinemia sobre la presencia en el hepatocito de la cistationina sintetasa, como ha sido demostrado en ratas (14).

En conclusión, estas observaciones aportan evidencia de diferencias significativas en las concentraciones plasmáticas de homocisteína entre las pacientes con SOPQ y los sujetos normales, aunque los niveles promedio de homocisteína estuvieron dentro de límites normales. El aumento de las concentraciones de homocisteína está asociado con alteración del perfil lipídico. Estos resultados pueden ser relevantes para entender, parcialmente, el mecanismo subyacente para incrementar el riesgo de enfermedades cardiovasculares en las pacientes con SOPQ, reconocidas por ser hiperinsulinémicas. Sin embargo, la hiperinsulinemia podría ser responsable de los altos niveles de homocisteína en estas pacientes.

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