Drs. Orlando A reja, Dulce María Mata Campos, Alberto José Ramos Povea, Grecia Romero

Se presenta el caso de una paciente de 33 aflos. Hg. Op. 1 aborto con embarazo de 30 semanas y diagnóstico ecográfico de hidropesíafetal, oligohidramnios severo e hidronefrosis bilateral. Se realizó cesárea a las 31 semanas de gestación por perfil biofísico fetal comprometido. Nace con múltiples malformaciones, peso al nacer 1 400 gy talla 38 cm, se evidenció ausencia del pulgar derecho e hipoplasia marcada del antebrazo. Las característicasfísicas, de laboratorio y el estudio genético son compatibles con un síndrome de Holt-Oram. El recién nacido fallece al 4’ día de vida.

Palabras clave: Síndrome cardio-digital ‘Holt-Oram). Agenesia delpulgar. Malformaciones cardíacas. Hipoplasia del radio.

We report the case of a 33 years oldpatient, gravida II, 1 ahortion with a 30 weeks gestation andecographic diagnostic offetal hydrops, severe oligoamnios and bilateral hydronephrosis. Cesarean section was performed at 31 weeks of gestation for unsatisfactory hiophysical profile. A newhorn with multiple malformations was ohtained, weight 1 400 g andsize 38 cm, absence of right thumh andsevere fore arm hypoplasia. Physical, lahoratory andgenetic study are compatible with Holt-Oram syndrome. The newhorn died the 4h day of lije.

Key word: Cardio-digital syndrome ‘Holt-Oram). Thumh agenesia. Cardiac malformations. Radium hypoplasia.

    El síndrome cardio-digital fue descrito en forma detallada por Mary Holt y Samuel Oram en 1960, quienes observaron en miembros de cuatro generaciones de una familia, defecto del septum auricular asociado a una anomalía congénita del pulgar (1). De incidencia baja pero no excepcional, es una enfermedad hereditaria autosómica dominante, de expresividad muy variable, dado que el comienzo del desarrollo cardíaco y de la extremidad superior tiene lugar entre la tercera y séptima semana de vida embrionaria. En algunas series es más frecuente en el sexo femenino (2,3). Se han descrito varias alteraciones cromosómicas asociadas. Ryback y col, en 1921 describieron en una familia polaca la deleción del brazo largo del cromosoma del grupo B (4), Turleau y col, en 1984 describen una deleción del cromosoma 14 (q23- q24) (5). Terretty y col, en 1994 realizaron un estudio con marcadores ADN relacionando el síndrome con el cromosoma 12q en miembros de cinco familias, de siete incluidas en la investigación (6). En 1996 se descarta el cromosoma 12q como causa del síndrome (7) y fue en 1997 cuando se demostró la existencia de mutaciones en el TBX5 (601620) gen, que explican este desorden (8,9). El TBX5 es un factor de la familia T-box de trascripción que juega un papel crítico en la organogénesis. Se han identificado 7 mutaciones en TBX5 en pacientes con el síndrome de Holt Oram; sin embargo, el significado funcional y el mecanismo patogénico molecular de estas mutaciones es poco conocida, En los casos con mutaciones (Q49K, 154T, G8OR, G169R, R237Q, R237W, S2521) se describen defectos en el enlace ADN, en la actividad de (10,11).

    El síndrome de Holt-Oram se caracteriza principalmente por la presencia de malformación del pulgar asociada a cardiopatía (12-14). Ciertas características físicas han sido descritas: la cara no suele estar afectada, aunque puede haber hipertelorismo, frente prominente, hipoplasia de huesos nasales, depresión del tabique nasal, nariz de base ancha (15).

    En las manos puede haber malformaciones bilaterales, asimétricas; el pulgar puede ser hipoplásico o ausente, trifalángico o digitalizado; se ha encontrado hipoplasia o ausencia de metacarpianos, de falanges y huesos carpianos; otras veces huesos carpianos supernumerarios, sindactilia frecuentemente entre el pulgar y el índice, focomelia (10 %), clinodactilia y polidactilia (2,3,13,14,16,17). Antebrazo: ausencia o hipoplasia de radio, menos veces del cúbito. Newbury-Ecob y col. (16), reportan que de 44 familias estudiadas, 18 presentaban hipoplasia radial, más frecuente que la ausencia; la hipoplasia ungueal ocurre sólo en los pacientes con afectación radial (216). En bra7o: hipoplasia de húmero.

    En tórax: anomalías posibles del esternón (peptum excavatum), escápula y clavícula (2,3); ausencia del músculo pectoral mayor, escoliosis torácica, anomalías vertebrales (3). Varios autores describen el lado izquierdo como el más afectado (16,18).

    Entre las cardiopatías congénitas la más frecuente es la comunicación interauricular y la ventricular, transposición de grandes vasos, tetralogía de Fallot, coartación de la aorta, estenosis de la pulmonar, arteria coronaria única, prolapso de la válvula mitral, persistencia del ductus arterioso, hipoplasia del corazón izquierdo, retorno venoso pulmonar anómalo y tronco arterioso (3,12,16,19,20).

    La mayoría de los autores coinciden en que no hay correlación entre la severidad del defecto óseo y la cardiopatía; sin embargo, Newbury- Ecob y col. (16) encontraron una correlación estadísticamente significativa (3,16). En Venezuela se realizó un estudio retrospectivo encontrándose 5 casos: 1 varón y 4 mujeres, 3 pertenecientes a una misma familia. Todos con malformaciones de miembros superiores:pulgar hipoplásico en el 100 % de los casos, sindactilia blanda, malformaciones de radio y cúbito. Las cardiopatías descritas fueron: 4 pacientes con comunicación interauricular y 1 paciente con comunicación interauricular e interventricular aneurismática; bloqueo auriculoventricular, bloqueo más malformación síntomas cardíacos o incompleto de la rama derecha del haz de Hiz, entre otros (21).

    El diagnóstico antenatal se realiza por ultrasonido. Brony col. (22) en 1988, describen 2 casos; la forma más severa fue evidenciada en etapas tempranas de la gestación. En el primer feto había comunicación auriculoventricular y defectos óseos pequeños en la semana 22 de gestación. Al segundo feto no se le detectó sino en la semana 30 un pequeño defecto del septum auricular (12,22). Se describen 2 tipos básicos:

- Completo: cardiopatía esquelética.

- Incompleto o disociado:

esqueléticos aislados (2).

     Recién nacido masculino producto de segunda gesta, un aborto, entre padres no consanguíneos de 33 años de edad, ambos procedentes del Estado Guárico; sin antecedentes familiares de malformaciones. Durante el curso de su embarazo presentó infección urinaria en el 1° y 2° trimestres, con diagnóstico antenatah a las 30 semanas de gestaciórn de hidropesía fetal, oligohidramnios severo, hidronefrosis bilateral. Madre O Rh+; VDRL y HIV negativos.

   Nace por cesárea segmentaria bajo anestesia peridural en la Maternidad "Concepción Palacios" por perfil biofísico fetal comprometido. Edad de gestación: 31 semanas por ecografía y 34 semanas por Capurro. Peso al nacer: 1 400 g, talla: 38 cm, circunferencia cefálica: 28,5 cm. Al examen físico se evidenció microcefalia, fontanela anterior normotensa, suturas permeables, facies tosca, nariz de base ancha, paladar ojival, pabellones auriculares de implantación baja, pequeños, con rotación posterior, cuello corto, pterigium coli. Tórax simétrico, latido de punta positivo, latido para esternal derecho, soplo holosistólico. Cordón umbilical 2 vasos, hígado a 3 cm del reborde costal derecho. Bolsas escrotales poco desarrolladas, criptorquidia bilateral, pene 2,8 cm. Seno dermal; ano permeable. Extremidades superiores: hipoplasia marcada de antebrazo derecho, mano derecha zamba de 4 dígitos, ausencia del pulgar (Fig. 1). Hipoplasia menos marcada de antebrazo izquierdo con artrogriposis interfalángica en 3° y 40 dedos, clinodactilia 5^o dedo, ausencia del pulgar (Fig. 2); hipoplasia ungueal. Extremidades inferiores: pie equinovaro izquierdo. Ortorlani positivo.(Fig. 3).

    Antes de las 24 horas de nacido presentó ictericia, petequias y equimosis en sitios de venopunción. No controlaba temperatura, llanto débil con poca respuesta a estímulos externos e hipertonía a predominio de miembros superiores.

    Hematología completa: leucocitos 18.750, neutrófilos 54 %, monocitos 8 %, eosinófilos 7 %, (1312), mielocitos 2%, metamielocitos 3 %, cayados 4 %, linfocitos 22 %; con granulaciones tóxicas en neutrófilos, dianocitos, macrocitos, normoblastos, reticulocitos 6,6 %, hemoglobina: 16,9 g %, hematocrito: 33 %; plaquetas 55 000. En controles se evidenció descenso de plaquetas hasta 30 000.

    Proteína C reactiva: positiva. Proteínas totales 4,6 g albúmina 3,1 g. Glicemia y calcio normal.Bilirrubina total 12,9 mg/dL, bilirrubina indirecta 11,6 mg/dL, bilirrubina directa 1 ,3 mg/dL. Grupo sanguíneo ORh+ Coombs (-).

    Sodio 130 mg/dL, potasio 3 mg/dL, tiempo de trombina y tromboplastina prolongados. Hemocultivo negativo. Pruebas para citomegalovirus, Ebstein Barr y toxoplasmosis negativas.

    Radiografías de miembros superiores: hipoplasia radial derecha. siriostosis cúbito radial. cúbito ligeramente curvado, húmero indemne; mano: 4 metacarpianos, ausencia del pulgar. Extremidad superior izquierda: sinostosis cúbito radial superior, hipoplasia radial. (Fig. 4)

    Ecosonograma cerebral normal; abdomen hidronefrosis bilateral.

    Ecocardiograma: canal auriculoventricular completo, troncoarterioso y persistencia del conducto arterioso.

    Cariotipo 46XY.

    Se le administró oxígeno Fi02 40 que se retiró progresivamente por controles gasométricos que evidenciaron acidosis metabólica e hiperoxemia. Fototerapia; inmunoglobulina 400 mg por kg dosis. Penicilina cristalina, gentamicina que se rotó al segundo día a cefotaxime, gentamicina. Plasma fresco congelado y concentrado plaquetario, vitamina K. Continuó en condiciones generales críticas. Fallece al 4° día de nacido.

    Se plantearon los siguientes diagnósticos aparte del síndrome Holt-Oram: síndrome de trombocitopenia con aplasia radial (TAR); síndrome de anemia aplástica congénita con pigmentación y malformaciones (Fanconi) y el síndrome de LevyHollister.

    Se descartó el síndrome TAR, el cual se caracteriza por presentar malformaciones esqueléticas:ausencia de radios con hipoplasia ungueal (sólo 10 % en forma unilateral) asociada frecuentemente con hipoplasia cubital y defectos de la mano, sin embargo, el pulgar siempre está presente, puede haber anomalías en húmero (50 %). El 5 % presenta afectación de miembros inferiores: luxación de caderas, subluxación de rodilla, torsión de tibias y y/o femorales; pies pequeños con implantación anómala de los dedos (3,23); y alteraciones hematológicas, trombocitopenia la cual es extremadamente grave en el primer año, con un recuento plaquetario menor de 100 000 y en la primera semana menor de 30 000. La trombocitopenia mej ora en los 2 primeros años y llega casi a niveles normales en la etapa escolar (3,24). Puede haber cardiopatías en el 33 % de los pacientes; la más frecuente es la comunicación interauricular; otras malformaciones: renales, espina bífida, braquicefalia (2,25,26).

    Aunque el neonato presentaba trombocitopenia importante, esto se debía al proceso séptico. También se evidenció eosinofilia, lo cual coincide con lo hallado por Frota y col. (27) en 2 pacientes con síndrome de Holt-Oram. En algunos desórdenes genéticos como el TAR, esto ocurre en 63 % de los casos, sin embargo, no encontramos en la literatura mundial una explicación de por qué ocurre la eosinofilia en el Holt-Oram.

    Se descartó el síndrome anemia Fanconi el cual tiene una incidencia alta 1/300 y 1/600 y se caracteriza por pre sentar alteraciones hematológicas: pancitopenia con anisocitosis, trombocitopenia, leucopenia; signos de hematopoyesis fetal; elevación de la hemoglobina fetal y algunas enzimas intraeritrocitarias, persistencia de antígeno i en la superficie de los eritrocitos. Médula ósea hipoplásica, asociada a hipoplasia o aplasia del pulgar y pigmentación oscura de la piel, microftalmia, hipoacusia, puede haber cardiopatía congénita, hipospadia, hipogonadismo, criptorquidia, micro pene, retraso puberal (27).

    El síndrome de Levy-Hollister fue descrito en 1973 en un hombre mexicano, de sus 8 hijos, 5 (4 niñas y 1 varón) 1 tenían. Hipoplasia o aplasia del lagrimal con obstrucción del ducto nasal lagrimal, pabellón auricular en forma de copa e hipoacusia. Dientes pequeños incisivos laterales en forma de pinzas. Clinodactilia, duplicación de la falange dista! del pulgar o pulgar trifalángico y sinodactilia (23). Aplasia radial uni o bilateral, aplasia o hipoplasia de glándulas salivares, malformaciones pulmonares y renales; hipospadiay facies dismórfica, microretrognatia pronunciada (28-32). Se descartó porque las características del síndrome no concuerdan con el caso.

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