Receptores de estrógenos en posmenopáusicas

Dr. Farith Atías Ricóveri

Hospital Universitario de Caracas. Venezuela.

RESUMEN

Objetivo: Evaluar si existe relación entre la recuperación clínica y fisiológica de la vagina, con el incremento de los receptores de estrógenos en posmenopáusicas, después de la administración de estrógenos solos o combinados con progestágenos.

Método: Se estudiaron 30 mujeres posmenopáusicas divididas en dos grupos, 8 pacientes histerectomizadas recibieron 0,625 mg diarios de estrogenos equinos conjugados continuos por vía oral, y 22 pacientes con útero intacto recibieron adicionalmente acetato de medroxiprogesterona a dosis de 0,5 mg al día por vía oral durante 12 días cada mes. Se realizó biopsia de vagina antes y a los 4 meses del tratamiento así como determinación de receptores estrogénicos.

Ambiente: Hospital Universitario de Caracas y consulta privada del autor.

Resultados: Las edades estaban comprendidas entre 49 y 71 años. El nivel promedio de los receptores estrogénicos antes y al final de la terapia fue de 7,30 ± 6,47 y 45,40 ± 26,87 respectivamente y esta diferencia fue estadísticamente significativa. Igualmente hubo una diferencia significativa en la respuesta a las dos terapias, y fue más significativa con los estrógenos sin oposición que con la terapia combinada comparado con la medición basal 6,40 ± 3,83 contra 61,34 ± 33,35 y 7,68 ± 7,52 contra 38,19 ± 21,00 respectivamente. La respuesta en cuanto a la sequedad vaginal y a la dispareunia fue evidente, no así la estrechez vaginal en la que hubo una respuesta menor.

Conclusión: Este estudio permitió comprobar el incremento de los receptores estrogénicos a nivel de la mucosa vaginal en las mujeres posmenopáusicas que recibieron terapia hormonal durante 4 meses. El incremento fue mayor en las que recibieron estrógenos solos que en aquellas que recibieron terapia combinada.

Palabras clave: Posmenopausia. Terapia estrogénica sin oposición. Terapia combinada. Receptores estrogénicos. Mucosa vaginal.

SUMMARY

Objective: To evaluate the relationship between the vaginal clinical and physiological recuperation, and the increase of estrogen receptors in postmenopausal women, after administration of estrogens alone or combined with progestogens.

Method: Thirty postmenopausal women divided into two groups were studied, 8 hysterectomized patients received 0.625 mg of conjugated equine estrogens continuous orally, and 22 patients intact uterus that additionally received medroxyprogesterone acetate at doses of 0,5 mg orally during 12 days every month. Vaginal biopsy before and 4 months after treatment as well as estrogen receptor determinations were performed.

Setting: Hospital Universitario de Caracas and private practice of the author.

Results: Age ranged between 49 and 71 years. Mean level of estrogen receptors before and after treatment were 7,30 ± 6,47 and 45,40 ± 26,87 respectively and this difference was statistically significant. There was a significative difference in the response to the two therapies, been more pronounced with estrogens without opposition that with combine treatment with basal measure of 6,40 ± 3,83 against 61,34 ± 33,35 and 7,68 ± 7,52 against 38,19 ± 21,00 respectively. Response of vaginal dryness and dyspareunia was significative, but not the vaginal contraction.

Conclusion: The study shows an increase of vaginal mucosa estrogen receptors in postmenopausal women that received hormonal therapy during 4 months. The increase was higher in patients that received only estrogens.

Key words: Post menopause. Unopposed therapy. Combined therapy. Estrogen receptors. Vaginal

INTRODUCCIÓN

Durante el climaterio, la mujer suele presentar importantes cambios en su salud mental y física, con repercusión sistémica y local a nivel de las mucosas y la piel. Los síntomas climatéricos suelen presentarse varios años antes de la menopausia y persistir por algunos años después de su instalación. Yabur (1) considera que puede llegar hasta 10 años posteriores a ella. Estos síntomas se engloban en el llamado "síndrome climatérico". La sintomatología suele presentarse entre 3 y 5 años antes de la menopausia (2-3).

Wiklund y col. (4) consideran que calidad de vida no es un concepto abstracto, al contrario, es imperceptible y mensurable.

Bossenmeyer (5) refiere que la falla de la función ovárica, se acompaña de reducción de los estrógenos plasmáticos y concomitantemente se produce la amenorrea fisiológica para luego pasar a la menopausia.

La menopausia suele suceder aproximadamente a los 50 años. Yabur (6) reporta 48,7 la edad de la menopausia para la mujer en Venezuela.

Utian (7) refiere que el sangrado y el temor a padecer de cáncer de mama son los principales responsables del abandono de la TH. Este autor (8) opina que la TH, formulaciones, dosis y vías de administración producen beneficios potenciales y pueden acompañarse de algunos efectos secundarios y riesgos.

Antes de comenzar la TH la mujer se debe evaluar en forma integral, lo que incluye: examen clínico, mamografía, densimetría ósea, perfil lipídico entre los principales.

Según Speroff (9) los programas para la admi-nistración de la TH en la posmenopáusica son muy pobres. Palacios y Menéndez (10), refieren que los cambios físicos del tracto urogenital bajo de la mujer posmenopáusica, son de evolución lenta en ciertas ocasiones, con poca sintomatología y otras veces son de rápida evolución con signos de atrofia a ese nivel. Bergh (11), opina que la atrofia urogenital constituye una indicación importante para utilizar la terapia estrogénica, bien por vía oral, transvaginal o percutánea.

Es bien conocido que la deficiencia de estrógeno retarda la actividad mitótica del estroma basal de la epidermis de la vagina. Por esta causa se produce atrofia de la mucosa, ocasionando un cuadro que se conoce con el nombre de "síndrome de vaginitis atrófica." En la vaginitis atrófica, la mucosa vaginal se adelgaza, se hace frágil, pierde elasticidad y sangra fácilmente, durante el coito o al examen ginecológico debido a desgarro, se produce además prurito y ardor vulvar, sequedad y estrechez vaginal, que conducen a la dispareunia y pérdida de la libido. La atrofia vulvar que acompaña a este cuadro origina retracción y se forma un anillo, que causa dispareunia introductoria e insatisfacción del acto sexual.

Van-Haaften y col. (12) realizaron un estudio con 29 posmenopáusicas en quienes determinaron los niveles de estradiol, estrona y estriol en plasma, endometrio y vagina; posteriormente se les administró estradiol y estriol, determinándose la influencia de ambos sobre el estrato basal y en los niveles de estrógenos, nuevamente cuantificados. Los autores no encontraron correlación entre la concentración de estrógenos plasmáticos con los de la mucosa vaginal en posmenopáusicas no tratadas, pero en las que recibieron estrógenos se demostró relación entre ellos, siendo el estradiol el que estuvo en mayor concentración en el endometrio y menos en miometrio y vagina. Otros estudios, entre ellos los de Mc Lean y col. (13) determinaron los niveles de receptores estrogénicos de tejidos congelados de vagina, vulva, periné y el tejido que los soporta, encontrando mayor incremento en relación con otros tejidos, donde estaban ausentes o en baja proporción.

Estudios de Magnes (14) confirman que en la vagina de la posmenopáusica se producen cambios involutivos producidos en parte por la reducción del flujo sanguíneo, debido a la disminución de los niveles de estrógenos plasmáticos. El flujo sanguíneo también fue controlado por Semmens y Agner (15), y Sarrell y Sarrell (16) mediante el estudio de diferencias de potenciales eléctricos en la vagina y la vulva de posmenopáusicas, encontraron que la reducción del riego sanguíneo en el tracto genital bajo, conduce a sequedad de estos órganos.

Utian (17) señaló la importancia del frotis vaginal, donde la presencia de las células parabasales se comportan como indicadores de insuficiencia estrogénica.

El objetivo de este estudio, es determinar si existe relación entre la recuperación clínica y fisiológica de la vagina atrófica con el incremento de los receptores estrogénicos a nivel de ese órgano, una vez que la posmenopáusica ha recibido la TH.

Pretendemos correlacionar los niveles de receptores estrogénicos en la mucosa vaginal de pacientes posmenopáusicas antes de iniciar la TH y al final del tratamiento por 4 meses.

Asimismo, evaluar comparativamente los niveles de receptores estrogénicos con el grado de atrofia vaginal y comparar los niveles de receptores estrogénicos en la mucosa vaginal de mujeres que recibieron estrógenos sin oposición, con el grupo que recibió estrógenos más progestágenos.

Evaluar el efecto de la TH administrada por vía oral a nivel de la mucosa vaginal atrófica y si se produce remisión total o parcial de los síntomas y signos previos de sequedad, estrechez y dispareunia.

Estos estudios pueden ser considerados como indicadores de factores etiológicos que contribuyen a incrementar la producción de cistocele, rectocele, urgencia miccional e incontinencia urinaria, debido al descenso de los niveles estrogénicos plasmáticos.

MÉTODO

Es un estudio prospectivo y descriptivo en el que se incluyeron 30 posmenopáusicas que cumplieron con todo el protocolo y asistieron al seguimiento.

Las pacientes del estudio fueron 6 del Hospital Universitario de Caracas, y 24 de la consulta privada del autor. A cada una se le practicó biopsia de la mucosa vaginal para cuantificar los niveles de receptores de estrógenos antes y después de haber cumplido el tratamiento con TH.

Los criterios de exclusión fueron no haber recibido tratamiento hormonal anteriormente y no tener contraindicación para la TH. Como TH se utilizó el esquema de estrógenos equinos conjugados a la dosis de 0,625 mg diaria, cada mes y acetato de medroxiprogesterona 5 mg cíclicamente (se utilizó estas dosis porque la investigación fue realizada antes de WHI) durante 12 días a partir del día 19 de cada ciclo con estrógenos en aquellas mujeres con útero, durante 4 meses, tiempo de duración del estudio, realizándose control periódico mensual.

El procedimiento seguido fue: una vez colocada la paciente en posición ginecológica, se le practicó antisepsia de la vagina, infiltración de anestésico local al 1 % en la pared lateral de la vagina de donde se tomó muestra con pinza de Schumaker, sutura de la zona cruenta con material reabsorvible, crómico 000. El tejido se trasladó en hielo seco al laboratorio para su procesamiento. La biopsia vaginal de control se realizó a los 4 meses, en el lado contralateral a la primera biopsia.

Para la evaluación de los síntomas locales de las pacientes nos basamos en indicadores subjetivos y para tal fin se adoptó una escala en grados del 0 al 3. En el grado 0 hay ausencia total de síntomas y signos vaginales, de sequedad, estrechez y dispareunia y en el grado 3 se manifiestan síntomas y signos severos. Fue de mucha importancia las referencias suministradas por las pacientes en relación con la sintomatología que presentaban, en especial en lo relacionado con la dispareunia.

RESULTADOS

El rango de las edades de las pacientes se encontró entre 49 y 71 años, con edad promedio de 56,56±4,67 y distribución por grupo de edades puede verse en la Figura 1.

Al comparar el número de receptores estrogénicos, se comprobó que en las pacientes de los dos grupos de terapia administrada, estrogénica sola (en histerectomizadas) y combinada en aquellas con útero presente, hubo una diferencia estadísticamente significativa en el promedio de receptores antes y a los cuatro meses de la terapia.

Por otra parte, se evidenció una diferencia estadísticamente significativa entre el promedio de receptores estrogénicos antes y después de la terapia estrogénica sola y la combinada: 6,4000 ± 3,8331 y 7,6840 ± 7,5244, respectivamente antes de la terapia, y 61,3350 ± 35,3510 y 38,1877 ± 20,9960 respectivamente después de la terapia.

La respuesta a la TH en cuanto a la sequedad vaginal y la dispareunia, fue significativamente positiva, no así la estrechez vaginal, donde la respuesta fue menor.

La evolución fue favorable desde el punto de vista sistémico y a nivel vaginal, donde a corto plazo se logró buena recuperación de las características fisiológicas de la mucosa.

Se analizaron los niveles de receptores estrogénicos donde se utilizó TH (estrógenos más progestágenos) y estrógenos solos, reportados en la Figura 2, donde se pudo comprobar el efecto de los estrógenos en la mucosa vaginal de las posmenopáusicas.

Los resultados obtenidos en cuanto a los niveles de receptores estrogénicos, se pudo comprobar que cuando se utilizó terapia estrogénica sola, estos niveles estaban más elevados que cuando se administró terapia hormonal combinada. (Figuras 3 y 4).

Es importante acotar que 12 de las mujeres antes del inicio de la TH, recibían terapia no hormonal para síntomas climatéricos y de otros inherentes a su edad. Cabe destacar que muchos de estos síntomas desaparecieron con la TH.

DISCUSIÓN

Para confirmar el efecto de los estrógenos en el tracto genital, Mc Lean y col. (13) determinaron los valores de receptores de estrógenos en tejidos del aparato genital, demostrando que en la mucosa urogenital, estos estaban más elevados en relación con otros tejidos como es el caso de la piel.

Los trabajos de Van-Haaften y col. (12) demostraron mayor concentración de receptores de estrógenos en la mucosa vaginal de posmenopáusicas que recibieron TH al compararlo con un grupo control sin tratamiento, hecho encontrado también en este estudio.

Para determinar el grado de dispareunia, fue indispensable que la mujer realizara una autoeva-luación antes y al finalizar el tratamiento: coito sin acusar dolor o de intensidad leve, moderada o severa, síntomas que presentaron cambios favorables a la terapia hormonal.

En relación con la estrechez, efectuamos una evaluación previa a la terapia hormonal, utilizando la escala en grados y una vez cumplida la terapia, realizamos el control final constatando los valores antes expresados.

Con el análisis de los datos clínicos referentes a la sequedad (Figura 5), a la dispareunia (Figura 6) y a la estrechez vaginal (Figura 7) antes y después de la TH, se comprobaron diferencias significativas en cuanto a las dos primeras una vez finalizada la terapia hormonal (P< 0,05) (Cuadro 1). Vogel (18) considera que la piel por falla estrogénica pierde elasticidad, concomitantemente se produce sequedad de la misma. Un proceso similar ocurre en la vagina. En cuanto a la estrechez vaginal, la diferencia no fue tan relevante.

Conclusiones

Este estudio permitió comprobar el incremento significativo de los receptores de estrógenos en la mucosa vaginal en las posmenopáusicas que recibieron TH durante 4 meses.

En las 8 histerectomizadas que sólo recibieron estrogenoterapia, el incremento de los receptores de estrógenos fue mayor, que en aquellas que recibieron terapia estrogénica combinada con progestágenos.

En la mucosa vaginal, se pudo constatar respuesta paralela con el incremento de los niveles de receptores estrogénicos en lo relacionado con la sequedad y la dispareunia, observándose recuperación parcial o total.

En las posmenopáusicas con estrechez vaginal, la respuesta no fue significativa una vez finalizado el tratamiento de 4 meses.

Finalmente podemos afirmar que la respuesta de la mucosa vaginal atrófica a la TH por vía oral fue efectiva para su recuperación fisiológica parcial o total. Por lo tanto recomendamos decididamente esta terapia.

REFERENCIAS

1. Yabur J. Envejecimiento y hormonas sexuales. En: Zárate A, Mac Gregor C, editores. Menopausia y cerebro. México: Editorial Trillas; 1997.p.81-84.        [ Links ]

2. Organización Panamericana de la Salud (OPS). Las condiciones de la salud en las Américas. Vol. I. Publicación Científica N 549, Washington. 1994.        [ Links ]

3. Barret Connor E. Epidemiology and the menopause: A global overview. Int J Fertil. 1993;38:65-68.        [ Links ]

4. Wiklunk I, Karlberg J, Mattsson Lars-Ake. Quality of life of postmenopausal women on a regimen of transdermal estradiol therapy: A double-blind placebo-controlled study. Am J Obstet Gynecol. 1993;168:824-830.        [ Links ]

5. Bossemeyer R. Expectativa de vida activa. En: González Campos O, Arteaga Urzúa E, editores. Prevención y tratamiento. Santiago de Chile: Editorial Bywaters; 1998.p.103-111.        [ Links ]

6. Yabur JA. Epidemiología de la menopausia en Venezuela. En: Terán Dávila J, Febres Balestrini F. editores. Medicina del climaterio y la menopausia. Caracas: Editorial Ateproca; 1999.p.1-14.        [ Links ]

7. Utian W H. Rol de la hormonoterapia a largo plazo en el contexto de la medicina preventiva para la mujer postmenopáusica. En: González Campos O, Arteaga Urzúa E, Contreras Castro P, editores. Menopausia y patologías asociadas, prevención y tratamiento. Santiago de Chile: Editorial Bywaters; 1998.p.23-33.        [ Links ]

8. Utian W H. The menopause and climateric. En: Phillip E, editor. Scientific Fundation of Obstetrics and Gynecology. 4ª edición. Oxfor: Butterworth-Heineman; 1991.p.199-207.        [ Links ]

9. Speroff L. A risk-benefit analisys of elective bilateral oophorectomy effect of changes in compliance with estrogen therapy on outcome. Am J Obstet Gynecol. 1991:164-165.        [ Links ]

10. Palacios S, Menéndez C. Alteraciones del tracto génito-urinario bajo y menopausia. En: Palacios S, editor. Climaterio y menopausia, Madrid: Grefol SA; 1992.p.105-109.        [ Links ]

11. Bergh PA. Vaginal changes with ageing. En: Breen JL, editor. The ginecologist and the older patient. Aspen: Rockville MD; 1988.p.303-306.        [ Links ]

12. Van-Hasften M, Donker GH, Haspel AA, Thijssen JH. Oestrogen concentrations in plasma, endometrium, miometrium and vagina of menopausal women and effect of oestriol and estradiol aplications. J Steroid Biochem. 1989;33:647-653.        [ Links ]

13. Mac Lean AB, Nicol LA, Hodgings MB, Inmuno-histoquimical of estrogen receptors in the vulva and vagina. Reprod Med. 1999:35: 1015-1016.        [ Links ]

14. Magnes RR. Ovarian secretion and vascular funtion. En: Naftolin F, editor. Ovarian secretions and cardiovascular and neurogical funtions. Nueva York: Raven Press; 1990.p.93-125.        [ Links ]

15. Semmens JP, W Agner G. Estrogen deprivation and vaginal funtion in postmenopausal women. JAMA. 1982;248:445-448.        [ Links ]

16. Sarrel PM, Sarrel LJ. Orgasmic difficulties. The role of the gynecolist Clicn Obstet Gynecol. North Am. 1978;21:181-203.        [ Links ]

17. Utian WH. Síntomas definitivos de la postmenopausia: incorporación del uso del índice vaginal de células parabasales. Front Horm Res. 1975;3:75-95.        [ Links ]

18. Vogel HG. Mecanical properties of rat skin with ageing. En: Balin Ak, Kligman AM, editores. Aging and the skin. Nueva York: Raven Press; 1989.p.227-275.        [ Links ]

Agradecimiento: quiero agradecer a la Lics. Elizabeth Dibiaggio, Zoraida Rodrigues y a mi hija Andreína por la ayuda prestada para la realización de este trabajo.