DIRECCIÓN: Hospital Central "Dr. Urquinaona". Final Av. El Milagro. Maracaibo, Estado Zulia. Venezuela. Teléfono: 0416-2605233.E-mail: sippenbauch@gmail.com

Inmunidad innata y adquirida

Las respuestas inflamatorias innatas aparecen antes que las respuestas inmunes adquiridas. El sistema innato responde rápidamente a los estímulos y es relativamente inespecífico, mientras que el sistema adquirido se desarrolla más lentamente pero tiene una forma precisa de acción con su respuesta específica a los antígenos y “memoria” inmunológica. El SI innato puede interactuar con el SI adaptativo pero no se necesita de esta interacción para su función, mientras que el sistema adaptativo no puede funcionar sin las señales del sistema innato. Una respuesta inflamatoria sistémica no necesariamente es generada por un estímulo antigénico. En el embarazo, es casi seguro que ésta no se produce por la estimulación antigénica por parte del feto genéticamente diferente (5).

El SI adaptativo tiene la capacidad de distinguir entre los tejidos propios y no propios y responder a antígenos propios y extraños, como en las enfermedades autoinmunes. El SI innato reacciona más ampliamente a señales de “peligro”, usando una amplia gama de receptores con patrones de reconocimiento que se transforman para responder de diferentes formas. Estas señales pueden ser externas (de patógenos) o internas (de productos de la isquemia, necrosis o estrés oxidativo, productos del daño tisular). Cuando las células inflamatorias se activan, liberan citokinas y quimocinas que atraen y “activan” las células de inmunidad adaptativa (linfocitos T o B) para generar respuestas específicas a los antígenos en forma de anticuerpos o células citotóxicas. Además, los dos sistemas actúan juntos y en secuencia (6).

Durante la placentación, las células natural killer (NK), linfocitos del SI innato, juegan un papel importante en la decidua, pues producen una parte importante de la respuesta inflamatoria decidual. Las células NK deciduales son un sub-tipo especializado de células NK presentes antes de la concepción, en el endometrio de la fase lútea. Parece que ellas facilitan la placentación al secretar citokinas que promueven la infiltración de las arterias espirales por el trofoblasto invasor (7). Esta respuesta inflamatoria local es un hecho importante de la placentación y ocurre temprano en el embarazo.

Preeclampsia clínica

La preeclampsia aparece después de las 20 semanas de gestación y es una enfermedad heterogénea. Debido a que la culminación del embarazo cura la enfermedad, la preeclampsia es un desorden dependiente de la placenta, con signos y síntomas locales intrauterinos y sistémicos. Los signos principales son hipertensión y proteinuria. La incidencia de la preeclampsia es de 3 %-8 % de todos los embarazos dependiendo de las poblaciones estudiadas (8-11).

Se piensa que varios factores incrementan el riesgo de desarrollar preeclampsia: enfermedades vasculares maternas, desórdenes autoinmunes, causas genéticas maternas y paternas, diabetes mellitus, primiparidad y embarazo gemelar (11). Aunque la etiología exacta aún no está establecida, todas las causas asociadas convergen hacia un denominador fisiopatológico común: la disfunción endotelial. Además, se ha sugerido que una respuesta inflamatoria materna excesiva, quizás dirigida contra antígenos fetales extraños, produce una alteración en la invasión del trofoblasto con modificaciones defectuosas en la remodelación de las arterias espirales produciendo vasos de alta resistencia y disminución de la perfusión placentaria. Las consecuencias son hipoxia placentaria e infartos con liberación de citokinas pro-inflamatorias y fragmentos placentarios a la circulación materna con posterior activación endotelial materna generalizada, y posiblemente también fetal (12).

Epidemiología

El factor de riesgo más fuerte para la aparición de preeclampsia es la primiparidad (75 % de los casos aparecen en primigestas), lo cual indica que un embarazo previo es protector contra el desarrollo de la enfermedad (5,11,13,14). Una de las interpretaciones es que el SI materno tiene memoria de su primer embarazo. Sin embargo, en contraste a las características de la memoria a un órgano trasplantado donde la reacción de rechazo a un segundo injerto en el mismo individuo es más acelerada y vigorosa, el segundo embarazo presenta menos posibilidades del desarrollo de la enfermedad. Desde el punto de vista inmunológico convencional, el embarazo parece inducir más una tolerancia que una sensibilización. Aún no existe una explicación satisfactoria del porque el primer embarazo tiene tan alto riesgo de desarrollar preeclampsia y porque los embarazos subsiguientes evolucionan normalmente.

De forma sorprendente, los efectos de una pareja específica también pueden ser importantes. Si el embarazo posterior es de un padre diferente, entonces el efecto protector de la primiparidad se pierde (11). Este efecto de "cambio de pareja" se ha encontrado en varios estudios (15-19). Más aún después del cambio de pareja parece que el riesgo de desarrollar preeclampsia se incrementa. Otros informes han puesto en duda estos hallazgos y concluyen que un intervalo largo entre nacimientos (lo cual ocurre más probablemente cuando un nuevo compañero interviene entre los embarazos) más que el nuevo compañero es el factor más importante (20-22). Separar los efectos de los cambios de pareja del aspecto del tiempo (lo cual incluye otros factores como infertilidad, duración de la cohabitación y edad) puede ser difícil.

Hasta la fecha, no está claro si el primer embarazo y los efectos del cambio de pareja indican un mecanismo inmune en la preeclampsia. Es posible que existan explicaciones más sencillas. Por ejemplo, se ha establecido que las modificaciones estructurales de las arterias uterinas son necesarias para lograr una placentación óptima (2). Puede ser más fácil modificar las arterias uterinas en un embarazo posterior después de un intervalo entre embarazos cortos, que después de un intervalo más largo, cuando las arterias pueden tardar en regresar de un estado sin transformación.

A pesar de estos postulados, otros informes sugieren que el factor inmunológico puede ser importante. Por ejemplo, el efecto protector del esperma/fluido seminal del padre en los embarazos posteriores es sugerido por varios estudios. La anticoncepción con métodos de barrera parecen incrementar el riesgo (23) e, inversamente, los largos períodos de contactos sexuales reducen el riesgo (11, 24-26). En forma similar, se observa un incremento en la incidencia de preeclampsia en embarazos productos de inseminación artificial cuando se usa esperma donado más que cuando se usa esperma del compañero habitual (11,27-29). Los efectos parecen ser debidos al esperma del padre, más que a cualquier otro componente soluble o celular del líquido seminal. El riesgo también se incrementa en las mujeres que son tratadas con inyecciones intracitoplasmáticas de esperma, cuando éste se obtiene por cualquier procedimiento quirúrgico (30).

La evidencia más contundente que existe una base inmunológica en la preeclampsia, proviene de los estudios que comparan la incidencia de preeclampsia en mujeres sometidas a procedimientos de fertilización con oocitos donados con aquellas en los que se han usado los propios (11,31-35). La incidencia de preeclampsia aumenta más de un 30 % en las pacientes con oocitos donados. En esos embarazos, el feto y la placenta no tiene contribución genética de la madre y ambos son completamente ajenos a ella.

Se ha descrito que la predisposición materna heredada incrementa cuatro veces el riesgo de una mujer a desarrollar preeclampsia si tiene una historia familiar de la enfermedad (36-38). Estudios en grandes grupos poblacionales han indicado que los genes paternos también contribuyen con el riesgo de la mujer a desarrollar la enfermedad. Por lo tanto, el papel del feto es tan importante como el de la madre (17,39). Estudios en gemelos idénticos no apoyan el papel único de la influencia genética materna como lo hace los estudios de gemelos no idénticos en la incidencia de la preeclampsia (40). La genética de la enfermedad no puede ser explicada por un modelo simple (41). En cambio una combinación de la genética tanto de la madre como del feto es probablemente importante.

La principal área del tejido en contacto entre las células inmunes de la madre y su feto es en el sitio de implantación donde ocurren las modificaciones vasculares de las arterias. Se ha propuesto que el control de la invasión del trofoblasto en la decidua y las arterias espirales tiene una base inmunológica (7). Los cambios inmunológicos que ocurren en la decidua durante la placentación deben ser claramente separados de los cambios en la inmunidad e inflamación sistémica observados en la periferia una vez que se establece la enfermedad. Cuando se considera la respuesta inmune materna, todavía existen preguntas que se deben responder. Una de ellas es como el SI materno trabaja en la decidua para reconocer y responder a la placenta invasora.

El citotrofoblasto invasor que se diferencia en el trofoblasto extravelloso (TEV), está diseñado para desarrollar una capacidad migratoria para invadir profundamente la matriz decidual y las arterias espirales. La media muscular de las arterias espirales es reemplazada por el citotrofoblasto invasor y material fibrinoide. Las arterias espirales son transformadas en canales de flujo de baja resistencia para incrementar el flujo sanguíneo al espacio intervelloso (43). La invasión del citotrofoblasto utiliza moléculas de adhesión celular y la secreción de enzimas proteolíticas (metaloproteinasas de la matriz). Las integrinas son receptores de adhesión de la membrana celular que se sujetan a diferentes glicoproteínas de la matriz dependiendo de su expresión en las subunidades de tejidos específicos. Cuando el trofoblasto migra a través de la membrana basal y la decidua hacia las arterias espirales, la expresión de las modulinas es modificada de acuerdo a la estructura que rodea el tejido. La matriz circundante es digerida por las enzimas proteolíticas secretadas por el trofoblasto. Además, las integrinas y las proteasas juntas, dan al trofoblasto la capacidad migratoria, la cual es una adaptación fisiológica significativa para el éxito del embarazo. Una alteración en la invasión trofoblástica produce una pobre vascularización placentaria y un anclaje deficiente del tejido de la matriz. Esto se ha asociado a un mayor riesgo de preeclampsia, restricción del crecimiento fetal y desprendimiento placentario (43-45).

El HLA-C se presenta en la superficie de las células trofoblásticas y es regulado por el interferón (IFN) γ (53). De forma importante, es altamente polimórfico (se conocen 74 alelos) y se observa en el trofoblasto (54). Por lo tanto, desde el punto de vista del alorreconocimiento durante la reproducción, el HLA-C del trofoblasto es la molécula del MHC materno. Aunque existen receptores para el HLA-C en las células T y en los macrófagos, la influencia dominante del HLA-C es sobre las células NK (55,56). Esta profusión de células NK en el sitio de implantación indica que la interacción de las células NK y el HLA-C del trofoblasto merece atención especial cuando se considera la regulación de la invasión del trofoblasto y la transformación arterial.

Las células NK son linfocitos efectores que actúan produciendo citokinas y quimocinas. La regulación de la función de las células NK se logra a través de un repertorio de receptores que producen tanto las señales de activación como de inhibición (57). De los receptores de las células NK identificados está la familia de receptores similares a la inmunoglobulina killer (KIR) que son aquellos que se unen al HLA-C (58). La familia multi-genética de los KIR está localizado en el cromosoma 19q13.4, dentro del complejo de receptores de leucocitos (59). Esta región KIR muestran un extenso grado y diversidad logrado por una combinación de presencia/ausencia de genes y polimorfismos alélicos. Se estima que tal diversidad es de 0,24% de los individuos no relacionados que pueden tener un genotipo idéntico. Más allá de esta diversidad, se conserva tres líneas genéticas, presentes

en todos los individuos, que definen los bordes de la región (3DL3 y 3DL2) con el 2DL4 en el medio. Las regiones entre estas líneas de genes y la combinación de genes sobre un cromosoma son conocidas como el haplotipo KIR (58,60,61). Existen dos tipos principales de haplotipos: A y B. Los haplotipos A (presente en más de 50 % de los caucásicos) tiene el menor número de genes y la mayor codificación de receptores inhibitorios, los cuales tienen una larga cola citoplasmática. Los haplotipos B muestran una mayor variabilidad y la presencia de genes extras que codifican los receptores de activación con una cola citoplasmática corta.

La familia KIR incluye receptores inhibitorios (KIR2DL1, 2DL2 y 2DL3) para determinantes polimórficos de todos los alotipos HLA-C, estos últimos son conocidos como epitopes KIR del HLA-C. Los alelos HLA-C tienen asparginina o lisina en la posición 80 del dominio α1 y este dimorfismo diferencia los dos epitopes KIR y divide los alotipos HLA-C en dos grupos: grupo 1 y grupo 2. Un activador del receptor KIR2DS1 se unirá al grupo de alotipos HLA-C del grupo 2 y se ha reportado que el KIR2DS2 se une al HLA-C del grupo 1. Estos receptores activadores están presentes en algunos haplotipos B pero están ausentes en los haplotipos A. Los otros receptores KIR2DS (2DS3, 2DS4 y 2DS5) pueden también unirse a las moléculas HLA-C aunque el ligando específico para la activación de todos los receptores no esta aún bien definido (58).

El HLA-C juega un papel importante en el alorreconocimiento por las células NK. Por lo tanto, las aloespecificidades fueron originalmente dibujadas por estudios familiares de los complejos de histocompatibilidad en cercana relación con el HLA-C (55,63). La incompatibilidad de los ligandos KIR y la falta de relación del HLA-C entre el receptor y el donante ha demostrado que afecta el resultado de los trasplantes de médula ósea (7,64). En trasplantes exitosos de médula ósea, se han observado en los donantes de células NK, que presentan KIR inhibitorios para el ligando faltante en el receptor, produciendo la destrucción de las células leucémicas. En esta situación la alorreactividad de las células NK se asoció con un mejor resultado. Cuando las células NK pueden reaccionar, si se confrontan a blancos alogénicos que carecen de los alelos inhibidores clase I. Aunque estos estudios necesitan confirmación, han permitido el desarrollo del concepto de "falta de relación perfecta" del donante (65). La analogía con el embarazo es obvia y lleva a la pregunta si puede existir "falta de relación perfecta" entre las parejas.

El embarazo es un aloinjerto natural y la madre puede tener genes KIR para el HLA-C paterno que pertenezcan a diferentes grupos que al propio. En forma alternativa, si las madres tienen dos alotipos HLA-C que pertenecen tanto al grupo 1 como al grupo 2 y el padre es homocigoto para el grupo 1 ó 2, el trofoblasto puede carecer de uno de los grupos de HLA-C que pertenecen a la madre. También es interesante hacer notar en esta observación que la expresión fenotípica del KIR es limitada en las células NK deciduales con una mayor proporción de células que presentan receptores KIR2D con especificidades para los alotipos HLA-C que se encuentra en la sangre periférica del mismo individuo (66).

Observando el feto como un aloinjerto, los inmunólogos de la reproducción han pensado como los inmunólogos de injertos, que están interesados en la supresión de la respuesta de las células T de los receptores para evitar el rechazo (70). La idea que las células T maternas necesitan ser suprimidas durante el embarazo ha dominado la investigación en reproducción.

Los principales puntos de contacto entre el SI materno y fetal son dos sitios anatómicos importantes: las respuestas del SI entre la sangre materna y el sinciciotrofoblasto o la respuesta inmune local entre la decidua materna y el TEV (46). El sinciciotrofoblasto está completamente desprovisto de la expresión de antígenos mayores de histocompatibilidad, el principal sistema antigénico polimórfico utilizado por el SI para reconocer células alogénicas. Es poco probable que este tejido puede suministrar el estímulo antigénico suficiente al SI materno sistémico. Por lo que no se ha demostrado la respuesta directa de anticuerpos o células T en el sinciciotrofoblasto.

La segunda fuente de confusión es la naturaleza de las células T durante el embarazo. Las células CD4+ se diferencian en dos sub-grupos de células efectoras (Th1 y Th2), las cuales producen diferentes tipos de citokinas con diferentes funciones. La principal citokina producida por la Th1 es el IFN γ mientras que las células Th2 producen interleukina (IL) -4 e IL-5 (71,72). Las células Th1 y Th2 se desarrollan del mismo precursor el Th0 CD4+, y el patrón de diferenciación es determinado por los estímulos presentes localmente durante la fase temprana del inicio de la respuesta inmune. Los estímulos incluyen la presencia de IL-12 (producto de las células Th1) y la IL-4 (producto de las células Th2), pero la presencia de otras citokinas y hormonas, particularmente estrógeno, progesterona y esteroides, influyen sobre el patrón de diferenciación de las células T (73,74). Los estudios en roedores han demostrado un desplazamiento de la respuesta de las células T durante el embarazo a la Th2 (75,76). En humanos la evidencia es menos convincente, aunque existen informes que cuando se requiere la eliminación de un patógeno, se necesita una marcada respuesta tipo Th1. Además, la severidad de las enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple y artritis reumatoide) pueden variar en el embarazo tanto con mejoría como desaparición de los síntomas. Estas observaciones clínicas indican que la naturaleza de la respuesta de las células T a todos los antígenos (patógenos, células propias o fetales) puede desviarse hacia la diferenciación Th2 probablemente debido a los dramáticos cambios hormonales durante el embarazo (77,78). Es importante recalcar que esta desviación Th2 no es esencial para el embarazo en ratones con deficiencia de todas las citokinas Th2, ya que estos se reproducen normalmente (79,80).

Un factor decisivo e importante para la inducción de la vía Th1 o Th2 es la presencia de ciertas citokinas durante los procesos iniciales cuando los antígenos son reconocidos. La IL-4 dicta la respuesta inmune de las células Th2 y se ha demostrado que los efectos de la IL-4 dominan sobre aquellos del IFN γ (81). Es posible que la presencia de trofoblasto en la cavidad uterina con una pobre respuesta antiinflamatoria local inicie una activación anormal de las células inmunes deciduales que dirigen la actividad inmune local hacia la inflamación. Posteriormente, la producción de citokinas sistémicas y las respuestas inmunes son probablemente predominantes en sus funciones inflamatorias, las cuales podrían iniciar los hallazgos patológicos asociados a la preeclampsia.

Algunos estudios experimentales en células T circulantes durante el embarazo normal han sugerido que ocurre una desviación hacia la diferenciación celular Th2 (82,83), aunque no todos los aspectos de las respuestas Th1/Th2 son afectados pues se encontró que la producción de IL-12 por los monocitos no estaba afectada (84). En la preeclampsia, se ha propuesto la alteración del balance en la relación Th1/Th2 con desviación hacia la respuesta Th1 más que la diferenciación hacia Th2 normal del embarazo (85-88). Estos cambios inflamatorios sistémicos son parte de un estadio sistémico terciario de la enfermedad y no están relacionados con la placentación.

El otro punto importante de contacto es entre la decidua materna y el TEV. Las células T están también presentes en la decidua en forma temprana, en cercana proximidad a las células del trofoblasto, las cuales presentan las moléculas de clase I del HLA, el HLA-C. Otros genes polimórficos pueden estar presentes también en el trofoblasto y, en el contexto de la placentación, pueden ser considerados como antígenos menores de histocompatibilidad. En la situación de un trasplante, las células T de respuesta pueden actuar directa o indirectamente con los antígenos polimórficos del donante. En la presentación directa, las células del donante presentan moléculas HLA a través de las células presentadoras de antígenos (89). Las células T receptoras reconocen las moléculas de los complejos mayores de histocompatibilidad alogénicos no procesadas en las células presentadora de antígenos. Las células del TEV sólo presentan una molécula del HLA clase I polimórfica y nunca presentan moléculas de HLA clase II. Es improbable que este mecanismo sea importante. En la presentación indirecta las moléculas de los complejos de histocompatibilidad alogénicos son tomadas y procesadas por las células presentadora de antígenos, por lo que se producen péptidos que son presentados a las células T receptoras en el contexto de los complejos de histocompatibilidad mayores. En la decidua, las células dendríticas maternas y los macrófagos HLA-DR+ cumplen esta función. Para generar una respuesta inmune, ellas maduran y migran a los nódulos linfáticos regionales donde se producen las células B productoras de anticuerpos, y posteriormente migran hacia el sitio del estímulo antigénico. La observación de la presencia de células T en el sitio de implantación y la casi completa ausencia de células B sugeriría que las células B y T de la decidua local no son activadas por el TEV.

Las razones para estos eventos son desconocidas, pero es posible que varios mecanismos confluyentes eviten la activación de las células T deciduales. Por ejemplo, el tipo de célula dendrítica presente en la decidua y en el microambiente pueden inducir un efecto de tolerancia más que de inmunogenicidad en las células T (90). Las concentraciones locales de triptófano en la decidua pueden ser bajas debido a su catabolismo por la indolamina 2,3-diohidrogenasa. El triptófano es un aminoácido esencial para la proliferación de las células T (91).

El paradigma original de las células autólogas/heterólogas ha suministrado un campo de trabajo para abordar el problema del aloinjerto fetal. Desde entonces, se han propuesto otros modelos para explicar como el SI actúa para mantener la integridad del huésped. Estos modelos incluyen: los modelos de células autólogas/heterólogas infecciosas donde los receptores codificados por la línea del patógeno reconocen patrones moleculares asociados al patógeno (97). La hipótesis de la pérdida propia donde la activación de los leucocitos es prevenida por ligandos para receptores inhibitorios de células normales y la hipótesis de peligro donde las células inmunes diferencian el daño tisular (98). Aunque algunos aspectos han podido ser analizados con estos modelos en el contexto de la interacción úteroplacentaria, ninguno de ellos es realmente apropiado debido a que la interfase entre las células trofoblásticas y los leucocitos deciduales es única (99). Cualquier mecanismo inmunológico puede ser el responsable de la transformación inadecuada de los vasos mediada por el trofoblasto, y esto puede explicar cómo los leucocitos deciduales reconocen y responden al trofoblasto con memoria y especificidad a la pareja. Los mecanismos del efecto deben resultar en que no se produzca rechazo ni parasitismo, y deben suministrar una coexistencia balanceada de dos individuos diferentes.

La IL-10 es una citokina antiinflamatoria importante en el embarazo que inhibe el aumento de la producción de las metaloproteinasas 2 y 9 y promueve la culminación de la reacción de rechazo inflamatorio de las células Th1 en contra de la unidad fetoplacentaria. En un pequeño número de preeclámpticas, los altos niveles de IL-10, tanto en la placenta como en la sangre periférica, pueden llevar a una respuesta compensatoria de las altas concentraciones de IFN γ, FNT, IL-2 e IL-12 (44,81,93,112,113). Por otra parte, se ha observado deficiencia de IL-10 e incremento en la producción de FNT α en la placenta y la decidua de las preeclámpticas al compararlas con embarazadas normales. Esto fue interpretado como un balance inmune modificado consistente con las respuestas inflamatorias en la preeclampsia (111). Esto sugiere que el acoplamiento de la deficiencia de IL-10 y las señales inflamatorias en diferentes estadios del embarazo contribuyen a condiciones clínicas muy diferentes, incluyendo la preeclampsia (114).

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