Hospital Central "Dr. Urquinaona". Final Av. El Milagro. Maracaibo, Estado Zulia. Venezuela. Teléfono: 0416-2605233. E-mail: sippenbauch@gmail.com

Los datos de diferentes estudios indican que la disfunción endotelial generalizada es la causa de las anomalías de la preeclampsia (2). La pérdida del control del tono vascular por el endotelio lleva a hipertensión, el aumento de la permeabilidad capilar produce proteinuria y la alteración de la expresión de los factores de la coagulación produce la coagulopatía. Además, la vasoconstricción y la isquemia secundarias a la lesión endotelial pueden llevar a disfunción hepática. Las muestras de biopsias renales de las preeclámpticas demuestran inflamación difusa y características de las células del endotelio, conocido como "endoteliosis glomerular" (3). Se ha demostrado que el suero de las preeclámpticas tiene aumento de las concentraciones de marcadores de daño endotelial como: fibronectina, antígeno del factor VIII y trombomodulina (4). Estudios in vitro con células de la vena umbilical humana han demostrado activación de las células (5). La disfunción de los vasos arteriales en las preeclámpticas (incremento de la actividad presora y vasodilatación inducida por el flujo anormal) está presente antes de la aparición de la enfermedad (6,7).

El desarrollo normal de la placenta requiere que el sinciciotrofoblasto invada las arterias espirales maternas. Esta remodelación en vasos de gran capacitancia y baja resistencia comienza al final del primer trimestre y termina a las 18-20 semanas de embarazo, produciendo el reemplazo del endotelio y la túnica vascular media (8). La invasión / diferenciación del trofoblasto produce cambios en la expresión de ciertas citokinas, sustancias de adhesión y de la matriz extracelular, metaloproteinasas, moléculas clase Ib de complejo mayor de histocompatibilidad y antígenos leucocitarios de histocompatibilidad (HLA-G) (9-11). La "pseudovasculogénesis" una transformación de las características epiteliales (expresión de moléculas de adhesión de integrina α6 / β4, αv / β5 y caderina-E) a características endoteliales (integrina α1 / β1, αv / β3, moléculas de adhesión celular endotelial y plaquetaria y caderina VE) (12,13). Su participación involucra un considerable número de citokinas, factores de transcripción y crecimiento (11,14,15).

En las mujeres destinadas a desarrollar preeclampsia, la invasión endovascular citotrofoblástica es escasa, produciendo una circulación úteroplacentaria defectuosa con posterior isquemia placentaria (16). Esto es evidente en la descripción macro y microscópica de las placentas de las preeclámpticas (17). Las muestras de las biopsias demuestran la presencia de vasos estrechos y contraídos como resultado de la insuficiente invasión trofoblástica de las arteriolas deciduales maternas (8). Las mujeres con predisposición a la insuficiencia vascular (antecedentes de diabetes mellitus, trombofilias, lupus eritematoso sistémico e hipertensión crónica) tienen un alto riesgo de preeclampsia. El incremento de la masa placentaria y comparativamente menor flujo sanguíneo placentario también tienen una elevación en el riesgo (18). Más aún, se ha demostrado que las alteraciones del flujo sanguíneo uterino producen insuficiencia placentaria y preeclampsia en modelos animales (19,20). Estudios in vivo e in vitro han demostrado que el trofoblasto de las placentas de las pacientes preeclámpticas no tienen modificaciones en la expresión de moléculas de adhesión y la pseudovasculogénesis (13). Se han propuesto muchas etiologías para la insuficiente invasión del trofoblasto, incluyendo factores ambientales, genéticos e inmunológicos, pero la causa principal de la escasa invasión trofoblástica aún es desconocida. Diferentes estudios de laboratorio sugieren que las variaciones en la tensión de oxígeno puede regular la invasión del citotrofoblasto (21,22). Se ha demostrado que los factores de transcripción inducidos por la hipoxia sufren aumentos selectivos en las placentas de las preeclámpticas (23). El perfil de expresión genética en las preeclámpticas parece imitar a los explantes vellosos expuestos a la hipoxia y placentas obtenidas de las pacientes con embarazos en grandes alturas (24). Aunque la hipoxia puede estar presente en las placentas de las preeclámpticas, aún persiste el debate si es un fenómeno primario o secundario (25). La placentación anormal, y la hipoxia que la acompaña, llevan a la elaboración de factores solubles que actúan en la vasculatura materna para inducir la disfunción endotelial y los síntomas clínicos de la preeclampsia.

La búsqueda de factores circulantes para establecer la disfunción endotelial generalizada ha sido objeto de múltiples investigaciones. Se han reportado variaciones de las concentraciones de factor de necrosis tumoral α (FNT- α), interleucina (IL)-6, IL-1α, IL 1β, ligando FAS, productos lípidicos oxidados y neurokinina B en la preeclampsia, aunque no existe suficiente evidencia de que estas moléculas sean la causa del síndrome clínico (7,26-33).

A pesar de décadas de investigación de esta condición, no se ha logrado predecir cuáles mujeres tienen un incremento en el riesgo para desarrollar preeclampsia. La identificación de mujeres "en riesgo" es un propósito importante debido a la necesidad de realizar prevención primaria en las embarazadas. Un marcador que diferenciara a las mujeres con "alto riesgo" facilitaría la selección para una supervisión cercana (34). También facilitaría la selección para estudios con potenciales agentes terapéuticos y diagnósticos más precisos. Más aún, la predicción de la preeclampsia en mujeres con patologías subyacentes (como la diabetes y la hipertensión crónica) sería de gran valor clínico.

La práctica médica cotidiana ha utilizado los factores de riesgo materno (como edad materna avanzada, antecedentes familiares o enfermedades preexistentes) para determinar qué mujeres tienen mayor riesgo. El problema cuando se utilizan estos factores de riesgo es que millones de mujeres en todo el mundo los tienen y no desarrollan preeclampsia. Además, la mayoría de ellos no son modificables (35-38).

La técnica de imágenes que hasta ahora más se ha estudiado para la predicción de la preeclampsia ha sido la ecografía Doppler úteroplacentaria. La alteración de la circulación placentaria, uno de los principales hallazgos en la preeclampsia, puede ser determinada midiendo las ondas de flujo o detectando las cisuras diastólicas en los vasos uterinos arcuatos. Sin embargo, los estudios de ecografía Doppler pueden ser inconsistentes: diferentes tipos de ecógrafos, de edades gestacionales al momento del estudio y definiciones de la velocidad de flujo anormal hacen difícil la comparación de los estudios. Conde-Agudelo y col. (36) realizaron una revisión sistemática de 43 estudios con 40 000 pacientes, tanto de alto como de bajo riesgo, y encontraron que el valor predictivo positivo no era suficientemente alto para recomendar esta prueba.

La detección temprana de la hipertensión durante el embarazo permite el monitoreo clínico y la oportuna intervención terapéutica en la preeclampsia severa - eclampsia y la experiencia clínica sugiere que es beneficioso para la madre y el feto. Para realizar la pesquisa de ciertas enfermedades, la enfermedad debe tener una etiología y fisiopatología bien reconocida (38,39). Siempre se ha considerado los trastornos hipertensivos del embarazo representa una respuesta patológica (40). Se han realizado múltiples investigaciones para identificar una prueba de pesquisa única para predecir el riesgo de desarrollar preeclampsia antes de la aparición de los síntomas clínicos y que pueda diferenciar la preeclampsia de otras alteraciones hipertensivas (40). Muchos estudios han considerado más de 200 posibles marcadores con poco éxito. Se ha realizado esfuerzos para detectar las manifestaciones tempranas de la enfermedad, de los cambios fisiopatológicos tempranos y sus marcadores bioquímicos. Aunque numerosas pruebas han sido propuestas para la predicción o detección temprana de la preeclampsia, las diferentes pruebas clínicas, biofísicas o bioquímicas han sido inconsistentes o contradictorias y la mayoría son consideradas poco confiables o no aplicables para su uso rutinario en la práctica clínica (36,38,41,42).

La kinasa de tirosina soluble similar al FMS (también conocida como receptor 1 de VEGF o sFLT-1) es una variante secretada de la FTL-1. Se une y neutraliza la acción angiogénica de VEGF Y PIGF (48) y se piensa que es uno de los péptidos claves en el desarrollo de la preeclampsia. Se ha demostrado que las concentraciones maternas de sFLT-1 están elevadas en preeclámpticas, comparados con los controles (49-51), se correlacionan con la severidad de la enfermedad (51) y disminuyen marcadamente después del parto (49). Las concentraciones de sFLT-1 están aumentadas en las nulíparas (uno de los principales factores de riesgo asociados a la preeclampsia) cuando se compara con pacientes multíparas (52).

Maynard y col. (53) demostraron que el ARN mensajero de la sFLT-1 es regulado en forma positiva en la placenta de las preeclámpticas, llevando a incremento de las concentraciones sistémicas. Estos autores demostraron que cuando se inyecta un adenovirus que sintetiza sFLT-1 en ratas se observa hipertensión y proteinuria, al igual que endoteliosis glomerular. Staff y col. (54) suministraron evidencia del origen placentario de la elevación de la sFLT-1. Debido a que el "parto" incluía tanto al feto como a la placenta, investigaron si las concentraciones fetales y maternas de sFLT-1 estaban elevadas en la preeclampsia. Encontraron que aunque las concentraciones fetales (medidas del cordón umbilical) estaban elevadas en la preeclampsia, las concentraciones maternas eran 29 veces más altas y concluyeron que no había un aporte sustancial del feto a la elevación de las concentraciones maternas circulantes de sFLT-1. Se ha demostrado que las concentraciones séricas de sFLT-1 se incrementan en preeclámpticas con lupus eritematoso sistémico (55) y glomerulonefritis (56).

Otro péptido que ha sido asociado con la patogénesis de la preeclampsia es la endoglina soluble (sENG). La endoglina, un co-receptor de los factores de transformación β-1 y β-2 (57), es expresada en forma importante en las membranas de las células endoteliales y el sinciciotrofoblasto. Las mutaciones en el gen que codifica la ENG son una causa subyacente de telangiectasias hemorrágicas hereditarias, una condición genética caracterizada por malformaciones auriculoventriculares, epistaxis y telangiectasias (48). En el embarazo normal, las concentraciones de sENG disminuyen entre el primer y segundo trimestre y aumenta en los dos últimos meses, pero en las mujeres que desarrollan preeclampsia, no se observa esta modificación (58). Al igual que los estudios sobre el sFLT-1, se ha demostrado que las concentraciones de sENG están elevadas en los sueros de las preeclámpticas y se correlaciona con la severidad de la enfermedad y disminuye después del parto (48). Un descubrimiento prometedor desde el punto de vista de la predicción de la preeclampsia es que, en mujeres que desarrollan preeclampsia, los niveles de sENG están elevados varias semanas antes del desarrollo de los síntomas clínicos. En las pacientes que desarrollan parto pretérmino, las concentraciones de sENG sérica están elevadas (aproximadamente 2 veces) en las semanas 17-20 (59).

Rana y col. (58) encontraron que aunque las concentraciones de sENG y sFLT-1 estaban elevadas en la semana 17-20 del embarazo cuando se compararon con los controles, las concentraciones a las 11-13 semanas eran similares entre los casos y los controles. La sobreexpresión de la sENG en ratas embarazadas se ha asociado con incremento de la permeabilidad vascular e hipertensión. Estos síntomas se agravan en forma dramática en los casos donde la sFLT-1 se encuentra elevada; lo que resulta en un fenotipo de preeclampsia severa con proteinuria y elementos del síndrome HELLP (60).

Después de haber identificado a la alfafetoproteína como una herramienta de pesquisa para alteraciones del cierre del tubo neural, se ha evaluado su potencial como marcador de preeclampsia. Los datos, sin embargo, son contradictorios: varios estudios han documentado elevación de las concentraciones en mujeres que posteriormente desarrollan preeclampsia (69,71), mientras que otros autores no han encontrado modificaciones (72). Su sensibilidad moderada limita la utilidad clínica.

El embarazo normal está caracterizado por un incremento en la secreción de las células beta del páncreas y posterior al incremento inicial de la sensibilidad a la insulina, sigue un incremento progresivo en la resistencia de la misma durante el segundo y tercer trimestre (83). La globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) es una glicoproteína producida por el hígado que fija los estrógenos y la testosterona. La producción de SHBG es inhibida por la insulina; por lo tanto las bajas concentraciones de SHBG están asociadas con altas concentraciones de insulina. Diferentes estudios han usado las bajas concentraciones de SHBG como un marcador de resistencia a la insulina tanto en enfermedad cardiovascular (84) como en la preeclampsia (81,82,85). Un estudio que determinó las concentraciones de SHBG durante el primer trimestre en 45 nulíparas que desarrollaron preeclampsia, encontró que las concentraciones eran significativamente menores cuando se compararon con los controles (82). Sin embargo, un estudio posterior en 107 embazadas entre 10-14 semanas que desarrollaron preeclampsia, no encontró diferencias significativas en las preeclámpticas comparado con los controles (81). Otro estudio no encontró diferencias a las 17 ó 33 semanas de gestación entre 29 casos de preeclampsia y los controles (85). Aunque la muestra fue pequeña estos resultados pueden ser relevantes.

El factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) es una hormona que puede estar involucrada en el crecimiento fetal tanto normal como anormal y se piensa que está involucrado en el proceso de implantación (96). Su potencia para inhibir la invasión trofoblástica se ha demostrado in vitro (97). En la circulación se une a 6 proteínas, las proteínas fijadoras de IGF (IGFBP) regulan su acción inhibiéndola o potenciándola (98). El 75 % de la IGF-1 es una gran masa molecular formada por el IGF-1, la IGFBP-3 y una subunidad lábil al ácido, 24 % está unida al IGFBP-3 y el 1 % restante circula libremente (99). Esta hormona estimula la síntesis renal y placentaria de 1,25-hidroxivitamina D (100). Durante el embarazo normal, el peso al nacer se correlaciona positivamente con las concentraciones maternas de IGF-1 e IGFBP-3, y negativamente con las concentraciones maternas de IGFBP-1 (101). Se ha demostrado que las concentraciones de IGF son más bajas en las preeclámpticas que en los controles (102). Aunque en embarazos de 28-32 semanas no se encontraron diferencias en las concentraciones de IGFBP-1, mientras que a las 36 semanas las concentraciones eran más altas en las preeclámpticas que en los controles. Sin embargo, una disminución cercana a tres veces las concentraciones en las 16 semanas de gestación en las mujeres que desarrollan preeclampsia comparado con los controles sugiere que las diferencias en las concentraciones pueden ser detectadas en etapas tempranas en el embarazo (103).

Uno de los mecanismos que se ha postulado por el cual se produce la preeclampsia es mediante un metabolismo lipídico anormal asociado al estrés oxidativo. Las preeclámpticas tienen un perfil lipídico anormal con altas concentraciones de lipoproteínas ricas en triglicéridos, lo cual puede contribuir a la disfunción endotelial (104). La apolipoproteína E (ApoE) es el principal elemento de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) cuya presencia modifica las respuestas inflamatorias y la remoción del exceso de colesterol de la circulación mediante la recaptación hepática (105). El gen de la ApoE se encuentra en el cromosoma 19 y tiene 3 alelos comunes que codifican las isoformas e2, e3 y e4 de la ApoE. La ApoE e4 es un factor de riesgo reconocido para la enfermedad de Alzheimer, mientras que las isoformas e2 y e4 se han asociado con concentraciones anormalmente elevadas de triglicéridos y VLDL (106). Se ha postulado que las concentraciones y los polimorfismos de su gen están asociados con un incremento en el riesgo de preeclampsia. Nagy y col. (107) encontraron una mayor incidencia del alelo ApoE e2 en preeclámpticas que en los controles. Makkonen y col. (108) estudiaron 133 pacientes con preeclampsia y no encontraron ningún alelo de la ApoE presente cuando se compararon preeclámpticas y controles. Estos hallazgos fueron confirmados por un estudio posterior (105). Por lo anteriormente descrito, el papel de esta molécula en la predicción de la preeclampsia es incierto.

Diferentes estudios han reportado el uso de activina A e inhibina A como predictores de preeclampsia. Ambas son glicoproteínas miembros de la familia de factores β de crecimiento / transformació, y durante el embarazo son liberadas por la unidad fetoplacentaria. La inhibina A tiene un importante papel endocrino en la retroalimentación negativa de las gonadotropinas, mientras que se piensa que la activina A tiene actividad sobre varios tejidos biológicos (109, 110). En el embarazo normal, las concentraciones de ambas hormonas aumentan en el tercer trimestre y las concentraciones alcanzan 10 veces su valor en las preeclámpticas comparado con los controles (111). Se ha demostrado que las concentraciones de activina A en el segundo trimestre están elevadas tanto en el suero (112) como en el líquido amniótico (113) en las mujeres que desarrollan preeclampsia. Las concentraciones séricas se correlacionan con la severidad del cuadro en los embarazos a término (114). Las concentraciones urinarias de activina A e inhibina A también se encuentran elevadas en preeclámpticas (115). Se ha reportado que las concentraciones en el segundo trimestre aportan información pronóstica significativa cuando se miden en mujeres con alteración Doppler de la arteria uterina (116). En contraste con lo anterior, Davidson y col. (1) encontraron que aunque las concentraciones de activina A en el segundo trimestre estaban elevadas en las mujeres que desarrollaban preeclampsia, las de inhibina A no lo estaban; lo que posteriormente fue confirmado por D´Anna y col. (117). Los estudios que han utilizado inhibina A durante el primer trimestre también han demostrado bajo valor predictivo (118). No se conoce la causa de la elevación de estas proteínas y si estas hormonas tienen algún papel en la etiología de la preeclampsia.

Fisiológicamente, se produce transito de células fetales a través de la placenta. El tránsito de células fetales a la madre es mayor cuando se produce un proceso anormal de placentación como en la preeclampsia (132,133). Se ha sugerido que el incremento del ingreso de células efectoras inmunes alogénicas o de las células precursoras en la circulación materna podría contribuir a la etiología de la enfermedad (132,133). La hipótesis de la elevación de los fibroblastos fetales en el suero materno antes de la preeclampsia, ha sido ampliamente estudiada y corroborada (134,135). Diferentes estudios han documentado altas cantidades de ADN libre proveniente de células fetales en pacientes con preeclampsia establecida comparado con controles normotensas (136,137).

Previo a la aparición de la preeclampsia, se han observado dos incrementos en el ADN libre de las células fetales. El primer incremento puede ser explicado por necrosis y apoptosis placentaria, mientras que la segunda elevación puede ser a la eliminación del ADN alterado (138). Se ha sugerido que la medición del ADN libre de las células fetales en la circulación materna y la predicción de la preeclampsia o la aparición inminente de la enfermedad clínica puede ser posible, pero estas pruebas son costosas y complejas.

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