Cáncer de ovario en el Hospital Central de Maracay. Revisión de 1999 a 2007

INTRODUCCIÓN

Los tumores malignos del ovario han ido aumentando en los últimos 40 años (1). Aquellos derivados del epitelio, representan las dos terceras partes de todos los tumores primarios del ovario y cerca del 90 % de las neoplasias malignas del mismo (2,3). El cáncer de ovario (CO), es el que produce la mayor mortalidad representando la cuarta causa de muerte en la mujer. El riesgo de desarrollar CO es de 1/70 y su incidencia, en Venezuela, se estima varíe entre un 3,5 a 3,6 por cien mil mujeres (2-5). En la mayoría de los casos es esporádico o, no presenta tendencias hereditarias. Alteraciones genéticas frecuentes, en el CO, están dadas por mutaciones adquiridas en el gen oncosupresor p53; c-myc; HER-2/neu; Ki-ras (6). La pérdida de los alelos en el locus del brazo largo del cromosoma 6(6q), se asocia, de manera muy específica a CO (7). Un 10 % del mismo se manifiesta con historia familiar. El concepto de carcinoma ovárico familiar incluye: 1.- Un solo familiar de primer grado del paciente con CO; 2.- Un solo familiar de primer grado más uno o más familiares de segundo grado. El linaje más común lo constituye el patrón hermana/hermana o madre/hija (8,9). Se han descrito tres síndromes hereditarios severos para el CO, y son: 1.- El carcinoma ovárico específico; 2.- La familiaridad para cáncer de mama/cáncer de ovario; 3.- El síndrome de cáncer familiar caracterizado por la presencia de cáncer de colon y adenocarcinoma de ovario, mama o útero o por una combinación de ambos(8). En mujeres con cáncer de mama y de colon, hay un riesgo mayor de padecer CO (8).

De las neoplasias ginecológicas, el CO es la más letal, puesto que la mayoría de las mujeres son asintomáticas en los estadios tempranos y su exordio ocurre en etapas ya avanzadas, requiriendo una extensa terapia citorreductora y quimioterapia (1,3,6,9). La clasificación en estadios del carcinoma ovárico según la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO 1985) se muestra en el Cuadro 1 (3).

Según la hipótesis de la "ovulación incesante" propuesta por Fathalla, citado por Burger y col. (7), las ovulaciones incesantes, lesionan el epitelio del ovario conduciéndolo hacia una transformación maligna de sus células. En efecto, son las glándulas de inclusión epitelial (GIE), que se constituyen como invaginaciones corticales de la superficie epitelial del ovario, para luego perder su conexión con el mismo, y serían sede de la mayoría de los tumores quísticos epiteliales del ovario (7,10). Las ovulaciones a repetición, entonces, podrían proporcionar amplias posibilidades para de lecciones genéticas y mutaciones somáticas (4,8).

Otra hipótesis etiológica, de las "gonadotrofinas", propone un modelo que se sustenta en el hecho de que la estimulación persistente del ovario por las gonadotrofinas aumenta el riesgo de cambios malignos, posiblemente, a través de una acción carcinogenética directa de las mismas o en combinación con los elevados niveles de estrógenos (7). Altos niveles de hormonas esteroideas (17β estradiol, estrona, progesterona, androstenodiona y testosterona) han sido correlacionados con el volumen y el estadío del CO, pero, no se ha dilucidado si dichos niveles están implicados en el origen, o si, son sintetizados de "novo" en el tejido tumoral. Otro hallazgo revela, elevadas concentraciones de receptores estrogénicos y disminuidas concentraciones de receptores para la progesterona en los tumores malignos del ovario (7). Es probable que esta última hipótesis esté a la base del menor riesgo que tienen, las usuarias de anticonceptivos orales, y las multíparas, de padecer CO (4,11).

Recientemente, se ha postulado la hipótesis de la "endometriosis" promovida por Paulson, citado por Burger y col. (7), basada en la evidencia de un riesgo disminuido de CO en pacientes con histerectomía o con esterilización quirúrgica (7,12). Existen en tal sentido, pruebas de la interacción entre el 17β estradiol y las gonadotrofinas, con factores de crecimiento como el "Factor de crecimiento insulínico 1" (IGF 1) y el "Factor de crecimiento epidérmico" (EGF) que permiten valorar que las perturbaciones del estado hormonal inciden en el desarrollo del CO (7,12).

Dado la historia natural del CO y la ineficacia de los programas de pesquisa así como también la imposibilidad de modificar muchos factores de riesgo, se dificulta su aprehensión y el diagnóstico precoz (3-5).

Evidencias acerca de las bases genéticas en el CO sugieren la presencia del gen oncosupresor p53 ubicado en el cromosoma 17, así como del gen HER-2/neu y del gen que codifica el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF). En el brazo largo del cromosoma 17(17q) se encuentra el gen oncosupresor BRCA-1 importante en el inicio y progresión del CO familiar (8). Otras certezas acerca de las bases genéticas se derivan de observaciones realizadas en mujeres con diagnóstico de cáncer de colon y mama, cuyo riesgo de desarrollar CO está aumentado (8). Factores genéticos como el síndrome de Turner, la presencia de cromosoma Y (mosaicismo del síndrome de Turner 45, X0/46, XY) y el síndrome de Klinefelter, tal vez, aumenten el riesgo de padecer tumores del tipo de los gonadoblastomas (8,14). Se describe familiaridad en la ocurrencia de teratomas y de tumores de los cordones sexuales en pacientes con el síndrome de Peutz-Jeghers (3,8).

Nuevos enfoques, en los estudios actuales evalúan los factores de riesgo para cada uno de los subtipos histológicos del CO (12). Otros abordajes en el tratamiento del mismo, se proponen corregir defectos moleculares específicos o bien aumentar la quimiosensibilidad o la inmunosensibilidad de las células tumorales a través de la transferencia de genes (terapia génica), y ello se fundamenta en la cognición de que el cáncer es un proceso que se desarrolla en múltiples etapas e implican alteraciones de diferentes genes incluyendo a oncogenes, genes oncosupresores y genes reparadores del ADN (6,13). Así por ejemplo, la hiperexpresión del oncogen erbB-2 se relaciona con un mal pronóstico para CO y con quimiorresistencia. En cambio, la presencia del gen oncosupresor nm23 se asocia a buena respuesta al tratamiento con quimioterapia (15).

En la actualidad, se adelantan tratamientos para el CO basados en la transferencia de genes en aquellos casos que presenten formas mutantes de la proteína p53 y se emplea como vector el adenovirus recombinante SCH58500 administrado por vía intraperitoneal. Numerosos protocolos de terapia génica están actualmente abiertos con el fin de obtener mayor información acerca de la biología de estas pacientes (6,13).

Se analiza la incidencia; los factores de riesgo (edad, paridad, menarquía, menopausia); motivo de consulta; diagnóstico instrumental y estadificación prequirúrgica; estadío clínico según la clasificación FIGO 1985; histogénesis; tratamiento, patologías neoplásicas asociadas.

A pesar de décadas de estudios es necesario, aún, reflexionar acerca de los factores de riesgo para el CO e identificar directrices para su prevención (1-3,12). Es un tumor esporádico en la mayoría de los casos, o no presenta tendencias hereditarias y ello se corresponde con los hallazgos reportados en este trabajo donde, de los 52 casos estudiados, ninguno presentó historia familiar para CO (8).

Se registra después de los 35 años, según lo citado por Rincón Morales (9,12). En el estudio, 84,62 % (44/52) ocurrió después de esa edad. Además, el mismo autor refiere que las tasas más altas se ubican entre 45 y 59 años (3) y el dato se corresponde con los hallazgos reportados, donde el grupo etario antes mencionado representa el 53,85 % (28/52). Las personas afectadas por el síndrome de CO hereditario, en cambio, son diagnosticadas ya en la 5^a década de la vida con neoplasias ováricas bilaterales pobremente diferenciadas (8) (Cuadro 2).

Si bien los datos no coinciden con los de Rincón Morales (9), quien reporta un mayor número de nulíparas, el mismo autor señala una relación inversamente proporcional con el aumento del número de embarazos y ello está acorde con los resultados del estudio (9). Asimismo, la literatura insiste en la nuliparidad o, en la baja paridad como factor de riesgo para el CO (3,7,9,16) (Cuadro 3). Ha sido valorada también la relación entre drogas para la inducción de la ovulación y el CO. Tal definición ha sido aplicada en pacientes sometidas a por lo menos un ciclo de fertilización in vitro con inducción de la ovulación, y existen indicios de un mayor riesgo de CO en aquel grupo de mujeres tratadas con citrato de clomifeno, con respecto al de la población general (8). Los estudios asocian los tratamientos para la infertilidad con un mayor riesgo para tumores frontera (La OMS los define así por no presentar invasión hacia el estroma) y tumores de células de la granulosa (3,8,9). Pero, las discrepancias existentes en los datos acerca del uso de inductores de la ovulación y el riesgo subsecuente de CO, hacen pensar que dichos fármacos puedan, más bien, estimular el crecimiento de malignidades pre-existentes o sino, que la estricta vigilancia a la que son sometidas estas pacientes infértiles permitan su diagnóstico (8).

Los tumores del ovario en su fase inicial son asintomáticos o silentes. Otras veces pueden ocurrir síntomas vagos como la dispepsia, la flatulencia, trastornos digestivos leves, molestias abdominales inespecíficas, pero en la mayoría de los casos se manifiesta con aumento de volumen abdominal y dolor abdominal crónico (1,3,4,9). Puede ocurrir, en ocasiones, obstrucción intestinal. Otros síntomas frecuentes son los trastornos menstruales, el sangrado posmenopáusico, el dolor abdominal agudo derivado de la torsión o la necrosis tumoral, la pérdida de peso notable o repentino, una adenopatía inguinal sin causa aparente (1,3). Más raramente el cáncer de ovario puede hacer su exordio con manifestaciones de carácter paraneoplásico con síntomas como son la hipercalcemia, la hipoglucemia, el síndrome de Cushing, la anemia hemolítica (1,8). Otras veces se presenta como "ovario palpable" en posmenopausia (1). En el caso de pacientes asintomáticas, un agrandamiento ovárico anormal o persistente (en premenarquía, menopausia o posmenopausia) ha de ser considerado como neoplásico y requiere de la evaluación por laparotomía. Así también toda masa ovárica de más de 6 cm y de consistencia sólida debe ser considerada como neoplásica, sobre todo si persiste. Los datos arrojaron que, en el 57,6 % (30/52), el motivo de consulta fue tumor de ovario (1,3) (Cuadro 6). El diagnóstico diferencial se plantea principalmente con los miomas uterinos, las dislocaciones renales y la patología intestinal (1).

En cuanto al diagnóstico instrumental de CO, en 69,2 % (36/52) se realiza con el ultrasonido y en 65,3.% (34/52) se hace con los marcadores tumorales. (Cuadro 7). La ecografía es el examen diagnóstico que procede, en orden de importancia, al examen clínico. Realizado por vía abdominal, transvaginal o transrectal permite evidenciar la naturaleza líquida, sólida o mixta del tumor, y guiar la aspiración (aguja de Franzen) para fines diagnósticos (1). La ultrasonografía ha demostrado gran capacidad predictiva en el CO, el color Doppler energy (power Doppler, o color Doppler Angio) permite valorar la distribución vascular en las masas anexiales, mejora la capacidad para el diagnóstico diferencial entre tumores benignos y malignosy aporta la posibilidad de reducir el número de intervenciones quirúrgicas innecesarias y capaz de detectarlo precozmente (17). Es un arma diagnóstica secundaria en comparación con el ultrasonido modo-B (17). A su vez, el ultrasonido 3D, se presenta también como herramienta diagnóstica útil para disminuir los falsos positivos, y lograr una evaluación meticulosa de la lesión ovárica (18). Los criterios ecográficos para diferenciar un tumor anexial benigno de uno maligno incluyen: a.-El tamaño de la lesión, b.- Un tumor unilocular, c.- Regularidad y grosor de los septos, d.-Superficie tumoral, e.-Presencia de componentes sólidos, f.-Unilateralidad de la lesión, g.-Estructura interna de la pared y su grosor, h.- Ecogenicidad del tumor (19). La biopsia bajo guía ecográfica con aguja de Franzen no permite un diagnóstico precoz del CO y a considerarse obsoleta para la confirmación histológica, ofreciendo elementos diagnósticos solo en casos seleccionados (1). Los ulteriores avances tecnológicos han consentido la introducción del ultrasonido power Doppler 3D el cual permite diferenciar neoplasias benignas de aquellas malignas, precisar pronósticos tumorales y determinar alternativas terapéuticas (18). El color Doppler transvaginal 2D y el power Doppler 3D logran una significativa reducción de falsos positivos, y, además la ultrasonografía 3D ofrece ventajas obvias que se traducen en una mejor descripción de la anatomía de la lesión ovárica, una acuciosa caracterización de la superficie tumoral, la valoración de la extensión de la infiltración a través de la cápsula tumoral y un claro despistaje del tamaño y el volumen de la masa ovárica (18).

Ya en otro orden de ideas, la laparoscopia, como examen instrumental preoperatorio, es una técnica que permite la evaluación en fase prequirúrgica de la extensión de la enfermedad y confirma el diagnóstico clínico de neoformación ovárica. En el caso de masas encapsuladas no permite conocer la naturaleza de la misma (1,3,4,17).

En lo que respecta a los marcadores tumorales, estos no son específicos para la detección precoz de tumores de ovario. La alfa-feto proteína (α-FP) solo sirve para el diagnóstico precoz y el monitoreo de los tumores del seno endodérmico, de los cuales logra evidenciar las recidivas en fase pre clínica. La fracción beta de la gonadotrofina coriónica (β-hCG) es útil en los casos de coriocarcinoma ovárico y tumores de células germinales con predominante componente coriocarcinomatosa (1). El antígeno carcinoembrionario (CEA) no es muy específico como marcador tumoral. El Ca 125 es un marcador que está presente en un alto porcentaje de tumores epiteliales no mucinosos. En posmenopausia, es altamente sugestivo de malignidad ovárica, pero en el cáncer de colon, mama, páncreas, estómago, útero y trompas de Falopio también esta aumentado. Además, valores normales del mismo no excluyen el diagnóstico de CO (8,20,21). Algunos autores sostienen que, el Ca 125, aunado al estudio ultrasonográfico y a la condición de posmenopausia, representa un índice de malignidad que ayuda a discriminar entre masas pélvicas benignas y malignas (15). Es un antígeno con baja especificidad pues, pacientes con condiciones benignas como la endometriosis, la enfermedad inflamatoria pélvica, pueden cursar con concentraciones elevadas, lo cual constituye una limitante para su uso como marcador en el diagnóstico precoz del CO (1,22). En los estadios tempranos del CO, está presente en 50 % de los casos, pero en estadios avanzados se registra en 90 % de ellos, y variaciones de sus concentraciones se relacionan con el curso clínico de la enfermedad. Durante la operación de segunda mirada (second look operation) concentraciones del Ca 125 y el OVXI predicen enfermedad residual (22). La disminución del Ca 125 en etapas tempranas de la quimioterapia es predictiva de los hallazgos en la operación de segunda mirada y de la supervivencia de la paciente y, es muy útil para detectar enfermedad recurrente (22). No existe manejo óptimo de las concentraciones del Ca 125 en pacientes sin evidencias ultrasonográficas ni radiológicas de enfermedad (22). Otros antígenos como el Ca 19.9, Ca 15.3 y TAG-72 han revelado ser, de igual forma, importantes en la valoración preoperatoria y en el monitoreo del CO (15). El Ca 19.9 es un marcador tumoral que se expresa

preferentemente en el histotipo mucinoso del CO, al igual que el TAG-72. En cambio, el Ca 15.3 se ha detectado en pacientes con histotipo no mucinoso (21). Niveles normales del Ca 125, Ca 19.9, Ca 15.3 y TAG-72, después del 6º ciclo de quimioterapia pueden indicar, tanto remisión completa como una enfermedad persistente en la segunda mirada, pero, valores elevados sí predicen, casi inequívocamente, tumor residual (22). Marcador tumoral, es un término que define cualquier sustancia producida tanto por las células tumorales como por aquellas normales del huésped y que es secretada en el suero u otros fluidos biológicos, comportándose como indicador de la presencia de malignidad (22). Algunos evalúan la neoangiogénesis a través de la expresión del VEGF, que representa un marcador tumoral de valor pronóstico. El COX-2 es otro marcador que se relaciona con la expresión de la E-cadherina, implicada en la adhesión de las células endoteliales a la matriz extracelular y muy relacionado con la angiogénesis en el CO. De igual forma la proteína MDR (multidrug resistance protein) o P-glycoproteína, es un marcador tumoral relacionado con los procesos de quimiorresistencia (15,21).

El diagnóstico del CO puede ser fugaz y de difícil aprehensión. Para su correcta valoración es fundamental, una minuciosa historia clínica, un profundo examen pélvico y abdominal, un atento examen físico, así como un uso objetivo de las técnicas instrumentales y de laboratorio. Pero la estadificación del mismo se basa solo, en los hallazgos de la laparotomía ginecológica (1-3), y, solo ella permite, en última instancia, un diagnóstico certero del CO así como su estadificación para poder establecer un eventual, sucesivo tratamiento (1). Es necesario, en todo caso, evaluar pre-operatoriamente, en lo posible, la extensión de la enfermedad. La detección de sangre oculta en heces, el examen rectal, la sigmoidoscopia y el colon por enema descartan extensión intestinal. El estudio radiológico de estómago e intestino delgado puede tener indicación en caso de ascitis o en presencia de sintomatología intestinal y para descartar la presencia de un tumor de Krukenberg. La citología del líquido ascítico y del líquido pleural es útil en la estadificación prequirúrgica. La radiografía de tórax ha de efectuarse rutinariamente y la cistoscopia, solo si está justificada. La urografía de eliminación permite reconocer anomalías ureterales u obstrucciones urinarias. La tomografía axial computarizada (TAC), también desempeña un rol importante en la estadificación pre quirúrgica del CO. La laparoscopia como técnica, posee un rol particularmente relevante en la segunda mirada para establecer la extensión peritoneal de la enfermedad, particularmente, en sede diafragmática. Es una herramienta válida en la vigilancia de la respuesta terapéutica (1).

En la laparotomía ginecológica, los hallazgos de pronóstico negativo para el CO son: a.- La presencia de células malignas en la cavidad peritoneal y de mamelones en la superficie ovárica, b.- La ruptura de la cápsula del ovario, c.- La extensión a ambos ovarios, útero, trompas u otras estructuras pélvicas, d.- La presencia de metástasis abdominales, e.- La extensión a ganglios retroperitoneales o del intestino delgado u omento, f.- Las metástasis hepáticas. La bilateralidad de la enfermedad es un signo que afecta la tasa de sobrevida e implica un mal pronóstico si se la compara con los casos de ataque unilateral (3). En el CO, la reducción del volumen tumoral (cirugía citorreductora) se correlaciona con la prolongación de la vida de la paciente (9). Los datos señalan que, de los 24 casos clasificados por estadios, 23.% (12/52) ocurren en el estadio III y 13,5 % (7/52) ocurren en el estadío IV según la clasificación FIGO 1985 (Cuadro 1) (3). Ello no se corresponde con lo reportado en ña literatura donde el 55 % se diagnostica en los estadios III y IV (1,4). Puede ocurrir, en algunos casos, que la parte superior del abdomen no haya sido correctamente valorada durante la primera intervención quirúrgica, en tal caso, deberá realizarse una nueva laparotomía de estadificación (operación de segunda mirada), inmediatamente después de haber culminado la quimioterapia en pacientes sin signos clínicos de enfermedad, con el propósito de evaluar la respuesta al tratamiento y erradicar un eventual tumor residual, importante factor pronóstico ante una posible terapia antiblástica. Técnicamente han de repetirse los mismos tiempos previstos durante la estadificación quirúrgica (1,3,4) (Cuadro 8).

Según la embriogénesis, el 71,1 % (37/52) del CO corresponde a tumores de la superficie epitelial y ello coincide con lo señalado en la literatura (1,3,4,9). Los tumores epiteliales, se subdividen, según la histogénesis, y de acuerdo al tipo celular en: a.- Seroso; b.- Mucinoso; c.- Endometrioide; d.-De células claras; e.- Tumor de Brenner; f.- Transicional o tumor epitelial mixto, g.- Tumor mixto mülleriano (4,9) (Cuadro 9).

En cuanto al tratamiento en 71,1 % (37/52) se realiza el protocolo de ovario que prevé la toma de biopsia peroperatoria, y en 11,5 % (6/52) se realiza solo la laparotomía ginecológica, correspondiendo a casos de carcinomatosis peritoneal, con toma de biopsias múltiples y constatación intraoperatoria de los hallazgos (Cuadro 10). El rol de la cirugía varía de acuerdo al estadío temprano o avanzado de la enfermedad (3,23,24). En los primeros, la cuidadosa estadificación permite identificar metástasis subclínicas (24). En el estadío I, la histerectomía total con ooforosalpingectomía bilateral determina la curación del CO. Raramente y solo en casos de mujeres jóvenes con lesiones quísticas, sin mamelones, adherencias y bajo grado de malignidad tumoral, puede tomarse en cuenta la posibilidad de realizarse ooforectomía unilateral, si es necesario, para preservar la fertilidad de la mujer (3,23). La incisión ha de ser longitudinal y amplia para una correcta exploración de la cavidad abdominal. Se debe registrar la presencia, así como la cantidad de ascitis y ha de tomarse muestra para estudio citológico. La citología sobre lavado peritoneal, en ausencia de ascitis es parte del proceso de estadificación, en tal circunstancia es oportuno realizar lavados peritoneales separados, con solución fisiológica: a.-En sede subdiafragmática, b.- En los canales parietocólicos, c.- En el fondo de saco de Douglas. Luego, ha de explorarse la parte superior del abdomen, inspeccionarse el diafragma, el hígado, el omento y palpar el retroperitoneo. Solo entonces se realizará la exéresis quirúrgica de la neoformación ovárica completando con histerectomía, o oforosalpingectomía contralateral y la biopsia de todas las áreas sospechosas (hemidiafragma derecho, canales parietocólicos, fondo de saco de Douglas, cápsula de Glisson, mesenterio). Debe practicarse linfoadenectomía pélvica y paraorótica, eliminando las cadenas ganglionares cranealmente y hasta el origen de las arterias ováricas. La omentectomía y la apendicetomía completan el tratamiento. Una vez concluido el acto quirúrgico debe reseñarse cuidadosamente la localización y difusión tumoral y calcular aproximadamente el volumen del tumor residual. Aunque el beneficio terapéutico de la omentectomía sea controversial por considerarse una sede común de metástasis, es aconsejable por lo menos, su resección parcial (1,4,23). Como resultado del lavado peritoneal, biopsia, omentectomía, y linfoadenectomía, muchas pacientes pueden ser reclasificadas hacia estadios más avanzados del CO (24). La cirugía citorreductora o de intervalo ("reducción de intervalo") se realiza con el fin de optimizar el tratamiento en pacientes que responden en modo óptimo a la quimioterapia (Estadio II y III). Es posible la resección aislada de las recidivas en pacientes, después de intervalo libre de enfermedad. Situaciones de emergencia, dadas por el crecimiento del tumor y/o por los resultados de intervenciones anteriores pueden requerir cirugía de urgencia (1,3,4). Por último la quimioterapia es un instrumento terapéutico fundamental pues el CO de origen epitelial es altamente quimiosensible, por lo que esta se utiliza como terapia adyuvante (Estadios Ic al IV). Puede ser administrada por vía sistémica o intraperitoneal y esta última puede asociarse a la hipertermia (3,4,21). En nuestros datos hubo dos casos (4 %) a los que se practicó quimioterapia, en uno de ellos el diagnóstico histológico no estaba reportado y se trataba de un caso con metástasis cerebrales y hepáticas, el otro caso se correspondía con un cistoadenocarcinoma papilar metastásico, según el diagnóstico histológico reportado (Cuadro 10).

Algunas indicaciones para la profilaxis de los tumores malignos del ovario pueden incluir: a.- La ooforosalpingectomía después de los 45 años, o, a los 40 años si hay historia familiar de tumor maligno de ovario; b.- Durante una laparotomía, en caso de disgenesia gonadal con cromosoma Y; c.- En aquellas pacientes con cáncer gástrico o cáncer intestinal o con una tumoración mayor de 5 - 6 cm (1,8,25). La terapia de reemplazo hormonal no influencia negativamente a las pacientes, pero, no existen directrices para aquellas que son portadoras de la mutación BRCA (25).