El papel de los esteroides sexuales en la distribución de la grasa corporal y su relación con la obesidad del síndrome de ovario poliquístico

Breve descripción del síndrome de ovario poliquístico

Cuando aparece hiperandrogenismo acentuado, en las mujeres por incremento de las concentraciones plasmáticas de andrógenos endógenos o por su administración exógena, se produce supresión de las hormonas hipotalámicas e hipofisiarias, inhibiéndose la maduración folicular, la ovulación y por consiguiente la formación del cuerpo amarillo, oligomenorreas o amenorrea. Hay fenómenos de desfeminización; disminución del desarrollo mamario y posteriormente virilización con acné, hirsutismo severo, crecimiento del clítoris, aumento de volumen de los músculos, voz grave y ronca, calvicie y muchas veces aumento de la libido (4). Esta marcada sintomatología se observa generalmente en tumores benignos o malignos de ovarios o suprarrenales productores de andrógeno y no en el SOP.

Varios estudios recientes sugieren que la fisiopatología del SOP presume un trastorno multigénico complejo. Se han descrito mutaciones en un gen simple que produciría fenotipos compatibles con SOP (5), genes candidatos que regulan el eje hipotálamo-hipófisis-gónada y los responsables de la insulinorresistencia o sus secuelas (6). Las técnicas de microarreglos (microarray) de órganos blanco del SOP han sido utilizados para identificar un novel gen candidato y algunos de ellos parecen contribuir a su fenotipo (7,8).

Los seres humanos sobrevivimos por el consumo de energía que deriva del almacenamiento de la grasa proveniente de los alimentos ingeridos. El 15 % del peso de la mujer es grasa que provee energía, un 4 % de la grasa lo constituye la llamada "grasa específica sexual" que, distribuida en caderas, nalgas y mamas, son reservadas para las demandas del embarazo y del amamantamiento; otro 4 % se encuentra en órganos como el músculo esquelético y el sistema nervioso central y constituye la grasa esencial, ya que su depleción total conduce al cese de sus funciones. Una mujer sobrevivirá 60-90 días en inanición utilizando sus reservas corporales de grasa. Tener poca grasa es peligroso, el riesgo de muerte es grande si el índice de masa corporal está por debajo de 18. El color de este tipo de grasa es amarillo, aunque algunos le dicen grasa blanca, el tejido corresponde a células con contenido oleoso, de núcleos excéntricos.

Los estrógenos, secretados principalmente por las gónadas femeninas, son responsables de los cambios, genitales y extragenitales, que ocurren en la pubertad de las niñas, causan desarrollo de vagina, útero, y junto con otras hormonas causan agrandamiento de las mamas, promocionando el crecimiento del estroma e incrementando la acumulación local de grasa (4). Propician la aparición de los cambios puberales característicos y diferenciadores entre ambos sexos, aunque su acción fundamental es el desarrollo y mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios femeninos, genitales y extragenitales; contribuyen en el brote del crecimiento que ocurre durante la pubertad, actuando de manera poco conocida al modelaje de los contornos del cuerpo. Dan conformación al esqueleto, intervienen en el crecimiento de los huesos largos y su culminación por fusión de las epífisis e inducen cambios en el desarrollo del sistema óseo de la pelvis, conformando el aspecto característico de cuerpo femenino.

Los estrógenos contribuyen al crecimiento del pelo axilar y púbico y la pigmentación de la región genital, así como la de las areolas y del pezón que ocurren después del primer trimestre del embarazo; pero los andrógenos: testosterona (T) y androstenodiona hallados normalmente en las venas ováricas, pueden influir secundariamente en la talla, el buen desarrollo del vello púbico y axilar o la aparición de acné, debido al crecimiento y secreción de las glándulas sebáceas (4,10-12). Además desempeñan efectos bien conocidos, como los que ejecutan sobre la hipófisis o el hipotálamo o los metabólicos sobre lípidos sanguíneos, e hígado, y otros pocos conocidos como los que puedan ejercer en el sexo masculino sobre el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios extragenitales: pelo axilar y pubiano. Ejercen acciones en la conformación corporal femenina, la inclinación hacia el sexo opuesto y especialmente en el desarrollo y proliferación de los conductos mamarios, desarrollo del pezón y de los acinos glandulares, preparándolos para la acción de la progesterona y la lactancia. Existen otras acciones menos conocidas como en las encías, dientes u ojos (13).

En cambio el papel de los andrógenos es controversial porque una correlación directa entre la cantidad de T plasmática y la cantidad de grasa visceral o sus funciones no difieren entre hombres y mujeres. Se ha encontrado gran acumulación de grasa abdominal en hombres con concentraciones bajas de T (15,16) y la administración de T ha reducido la cantidad de grasa abdominal en hombres (17); aunque algunos como Lovejoy (18) no lo logró demostrar.

Elbers y col. (19), mostraron en un grupo de transexuales mujeres a hombres, que la administración de andrógenos disminuyó los depósitos de grasa subcutánea a nivel del abdomen, caderas y muslos, pero aumentó en la visceral; luego demostraron que la administración de 100 μg de etinilestradiol y 100 mg de acetato de ciproterona (antiandrógeno con actividad progestacional) a transexuales adultos varones a hembras durante 12 meses, indujo un aumento significativo de la grasa de todo el tejido subcutáneo, con grado menor pero proporcional y significante en los depósitos de grasa visceral y disminución a nivel de los muslos, mientras que la administración de 200 mg de un éster de testosterona cada 2 semanas por un año en transexuales femeninos a masculinos, aumentaron marcadamente el área de muslos, redujo los depósitos en todo el subcutáneo en los que se midió, con suave aumento en el área visceral, concluyendo que los esteroides sexuales tienen importantes funciones en la localización de la grasa corporal. Antes del estudio todos los pacientes eran eugonadales y saludables (20).

Esta forma ideal varía de acuerdo con las culturas y los tiempos que se analicen, han sido plasmadas en cuadros de pintores famosos, por ejemplo en la "Venus en el espejo" o "La mujer" de Rubens de 1615 y 1625, respectivamente, "El Nacimiento de Venus" de Williams-Adolphe Bouguereau en 1879 y en "The Source" de Jean Auguste Dominique Ingres (1856). Existe una categoría de formas o figuras femeninas consideradas normales; pero cuatro son las más conocidas: forma de banana, reloj de arena, pera y manzana (Figura 1). Una demostración de figura de reloj de arena de mujer estaría representada en "Mohini", avatar de Vishnú, Dios de la mitología Hindú.

Las proporciones y medidas del busto, cintura y caderas han sido utilizadas para definir las formas básicas del cuerpo femenino; por ejemplo, las medidas de 36"-29"-38" (91,44 cm- 73, 66 cm-96, 52 cm-) pudieran representar circunferencias del busto, cintura y caderas respectivamente. No significa, sin embargo que las medidas del "brazier" correspondan a los de la caja torácica. Por otro lado, la talla también afecta la apariencia. En Venezuela es muy común considerar a una perfecta figura femenina de 90 cm, 60 cm, 90 cm en busto, cintura y cadera respectivamente.

La silueta de las mujeres obesas se corresponde principalmente a los tipos pera y manzana. La pera, es decir, la ginecoide en la que la grasa se distribuye en la parte baja del cuerpo: nalgas, piernas y muslos; cuando abunda en las piernas es conocido popularmente como las "revolveras, pistolas o pistoleras o alforjas" y la tipo androide, central o tipo manzana, parecida a la acumulación grasa que ocurre en los hombres normales u obesos. Es de hacer notar que las otras figuras corporales pueden dar como expresión de obesidad otras formas corporales, como por ejemplo, mucha grasa abdominal con poca acumulación en las nalgas o en las mamas, muy comunes en la región occidental de Venezuela.

Zmuda y col. (24) demostraron que la producción de estradiol puede neutralizar los efectos de la T sobre la lipoproteína ya que cuando la T se administró con un inhibidor de la aromatasa se incrementó la actividad de la lipoproteín-lipasa, lo que significa que la aromatización de T a estradiol es responsable de la habilidad de T para inhibir lipoprotein-lipasa.

La administración de 17 B estradiol (500 μg/kg, 2 o 4 semanas) a ratas machos redujo significantemente el peso corporal. La lipólisis basal y la inducida por adrenalina fueron significantemente elevadas en el tejido adiposo del epidídimo de ratas machos tratados con 7 mg de estradiol 12 h antes o con estradiol 500 μg/kg por 2 semanas, demostrándose que el estradiol ejerce fuertes efectos sobre el metabolismo del tejido adiposo, posiblemente mediados por AMP cíclico. (25). Los ratones con receptores "knockout" para estrógenos o con deficiencia en aromatasa se hacen obesos (26).

La obesidad es definida como un exceso de almacenamiento de triglicéridos en las células adiposas, produciendo incremento de la grasa corporal. Es diferente al sobrepeso si se toma en cuenta el denominado "peso ideal", que se calcula sobre la base de acuerdos o de algunos "estándares". Se ha considerado como peso ideal al que correspondía a las edades de 20-30 años y se calcula en libras mediante la siguiente fórmula: para los hombres: 120+ (4 x (talla en pulgadas, menos 60)) y para la mujer: 100+ (4 x (talla en pulgadas, menos 60). Los obesos son sobrepesados, ambos tienen aumento de riesgos de morbimortalidad y aumento de costos para la salud (10).

La magnitud y prevalencia de obesidad están aumentando dramáticamente entre los jóvenes. Para el año 2006 los niños y adolescente con sobrepeso en EE.UU fueron estimados en 17 % y se presume que para el año 2010 alcance el 20 % (27,28). Si el índice de masa corporal es mayor de 25 kg/m2 a la edad de 18 años, se tendrá de un riesgo asociado aumentado de un 66 % de muerte de mujeres jóvenes, según el estudio de Nurses´ Health Study (29), que también demostró mayor riesgo de infertilidad anovulatoria. Tres alteraciones en las obesas interfieren con la ovulación: aumento de la aromatización periférica de andrógeno a estrógenos, disminución de la globulina transportadora de hormona sexual (SHBG) que resulta en altos niveles de estradiol y testosterona libres y aumento de los niveles de insulina que estimulan la producción de andrógenos por el estroma ovárico (10). Recientemente ha sido demostrado que la adiposidad en la adolescente causa deterioro en la paridad (28).

El Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos de Norteamérica (NIH, siglas inglesas) recomienda dos métodos para facilitar el diagnóstico de obesidad y son: el IMC y la circunferencia abdominal (CA), sin que esto puede sustituir al juicio clínico, ya que existen condiciones como el edema, la ascitis, las grandes masas musculares o su pérdida, que tienen influencia en el peso y no constituyen obesidad (32).

Otros investigadores han empleado la impedancia bioeléctrica (37) y la resonancia magnética nuclear (19,20), con la cual han obtenido excelentes imágenes, son bastantes costosos y engorrosos pero se aproximan muy bien a lo que se busca; además han sido útiles para la cuantificación de grasa subcutánea o visceral, a nivel de los músculos de las piernas en hombres y mujeres.

Para algunos, la localización regional de la grasa, que difiere según el sexo, es lo mejor para predecir riesgos para la salud, que la cantidad de grasa corporal.

La historia de que la ganancia de peso usualmente precede a la oligomenorrea e hiperandrogenismo sugiere que la obesidad tiene influencia en la aparición del SOP (57). En otro estudio en donadoras de sangre en España, el 30 % tenían sobrepeso y solo el 10 % obesas (58). Yildiz y col. (47) estudiaron la prevalencia del peso en SOP y encontraron pacientes con peso debajo de lo normal, peso normal, sobrepeso y obesas cuyos cifras fueron 8,2 %, 9,8 %, 9,9 % y 9,0.%, respectivamente y alcanzó el 12,4 % y 11,5 % con IMC de 35-40 kg/m2 y > 40 kg/m2, una diferencia no significativa. Estos datos hacen suponer que la prevalencia de SOP se afecta modestamente por la presencia de obesidad, el grado de obesidad en SOP ha aumentado de una manera similar a lo que ha sucedido en la población general, lo que conduce al concepto de que la obesidad en estas pacientes puede reflejar la gran influencia del medio ambiente. Las razones pueden estar también en el estilo de vida más sedentaria de los norteamericanos, diferencias en las dietas y especial a su composición. Sin embargo, la ganancia de peso y el aumento de grasas abdominal en poblaciones diferentes a Norteamérica están asociados a un aumento de la prevalencia del SOP (59).

La descripción general de la distribución corporal de la grasa en el síndrome de ovario poliquístico, es decir, la adiposidad excesiva se presenta como sucede en la obesa por excesos de ingestas o por déficit de pérdidas calóricas debido a sedentarismo y, a diferencia de la que aparece en el síndrome de Cushing, no es truncal; es central, tipo androide, de la parte superior del cuerpo, no presenta "joroba de búfalo o giba" ni estrías purpúreas en el abdomen o surcos mamarios y si se presentan como consecuencia de bajar de peso, son de color blanco (61).

Las pacientes con SOP parece que tienen mucha dificultad en perder peso y mantenerlo a pesar de regímenes dietéticos y de ejercicios adecuados. La esencia de las dietas está encomendada a disminuir el consumo calórico y a estimular su pérdida, pero puede estar condicionada a la patología subyacente: diabetes, hipertensión arterial o dislipidemia (65).

La causa de la obesidad en SOP no ha sido establecida, aunque se considera que pueden existir aspectos genético-hereditarios, ambientales, trastornos hipotalámicos por acción o secreción anómala de leptina o combinación de estos u otros factores y su prevalencia puede reflejar orígenes del mismo tipo (66,67).

Se ha tratado de establecer si esta condición es de carácter hereditario (68,69), para ello se han realizado estudios buscando una causa genética específica (70,71).

Aunque la propuesta de asociar bulimia a SOP ha sido sugerida y a la vez cuestionada, un grupo de investigadores del Instituto Karolinska de Stockholm en Suecia, estudiaron 77 pacientes con SOP y lo compararon con 59 controles, con relación a su estatus menstrual, ovarios poliquísticos, acné, hirsutismo y concentraciones de hormonas sexuales y encontraron una frecuencia aumentada de trastornos menstruales, hirsutismo, SOP en mujeres bulímicas, mientras que el acné y concentraciones hormonales no difirieron del grupo control, aunque el hirsutismo y los índices de actividad biológica de la testosterona se correlacionaron positivamente con las bulímicas pero no con los controles, con poca diferencia en la concentración androgénica y concluyeron que existe un aumento de la frecuencia de SOP en mujeres con bulimia nerviosa y que puede también indicar aumento de la sensibilidad a los andrógenos en estas personas y que la conducta bulímica puede ser promovida por los andrógenos, que tienen efectos estimuladores del apetito y pueden dañar el control del mismo (84).

Desde hace tiempo se ha tratado de implicar al hipotálamo como centro regulador del apetito y aunque es cierto, son muchos los mecanismos que regulan la ingesta de alimentos, como factores fisiológicos, la distensión abdominal, hormonas neuronales e intestinales, presencia de glucosa y otros combustibles en la sangre o de factores ambientales como la apariencia u olor de los alimentos, y los horarios de las comidas. En el sistema nervioso central actúan péptidos gastrointestinales y neuropéptidos, glucosa, insulina, péptido similar al glucagon y otras sustancias, que pueden ser inhibidoras (anorexígenos) o estimuladoras (orexígenos).

La proteína r- Agouti (AgrP), fue identificada en 1997, es un potente inhibidor de los receptores de la melanocortina MC3 y MC4 y regula el comportamiento alimentario y el peso corporal. Se encuentra en el hipotálamo y está incrementado en obesos; su administración causa sobrepeso a los animales de experimentación y los ratones transgénicos que expresan este gen AgrP en cantidades elevadas son obesos. En los humanos que presentan un gen polimórfico de AgrP son genéticamente delgados (86).

Los péptidos anorexígenos más conocidos son: la proopiomelanocortina (POMC) y la transcriptasa relacionada con la cocaína-anfetamina o CArT. La POMC es sintetizada en las células corticotrópicas de la hipófisis y en otras áreas del sistema nervioso central como el hipotálamo y ejerce su efecto anorexígeno al unirse a los receptores de la melanocortina MC3 y MC4., inhibiendo la acción de la AgrP. La transcriptasa relacionada con la cocaína-anfetamina se produce en el hipotálamo y su acción se produce a nivel de receptores, poco estudiados hasta el presente. Esta sustancia disminuye su producción hipotalámica al quitarles los alimentos a los animales y su inyección o la de sus fracciones incrementan la ingestión de alimentos.

Sin embargo, existen aún contradicciones en este sentido, e investigadores como Telly y col. (102) encontraron que los niveles de leptina no fueron significativamente más altos en SOP (obesas y no obesas) comparándolas con grupos controles delgadas u obesas; pero si fueron más altos en el subgrupo de obesas controles y con SOP, hallaron buena relación con la cantidad de tejido adiposo de mujeres y también más alta relación en las obesas con SOP que en las no SOP controles; sin embargo, cuando se evaluaron con análisis de covariansa, excluyendo el índice de masa corporal, no hubo diferencias estadísticas significativas. Los niveles de leptina sí tuvieron correlación con el índice de masa corporal tanto en pacientes con SOP como en los controles.

Otros factores periféricos, además de colecis-toquinina, son el péptido intestinal Y (PYY), el similar al glucagon 1 (GLP), la insulina, y la grelina. Todos, excepto la grelina inhiben el apetito, mientras que la glucosa lo aumenta o reduce de acuerdo con sus concentraciones plasmáticas. El PYY también se origina en la porción final del intestino, en el sistema nervioso central y periférico. Inhibe directamente al neuropéptidos Y, estimulando una fracción anorexígena de la POMC, bloquea los efectos orexígenos de la Agouti, uniéndose a su receptor. Su administración reduce el hambre y el consumo de alimentos en hombres y animales (31,109).

Las pacientes portadoras de SOP muestran desórdenes en los niveles de grelina o pueden tener dañada la capacidad para metabolizarla. Un estudio mostró que estas pacientes fueron menos saciadas y más hambrientas después de comer que las normales, las concentraciones de grelina no disminuyeron tanto como en las mujeres normales después de comer. Sus concentraciones basales han sido halladas disminuidas en pacientes con SOP y muy pesadas (110) y más bajos que las obesas pero que no presentan el SOP (111). Schöfl y col., en 2002 (112), detectaron concentraciones similares de grelina en las mujeres sin resistencia a la insulina (insulino-sensibles) con SOP, que en controles saludables y muy disminuidas en las SOP e insulino-resistencia, sugiriendo una conexión entre sensibilidad a la insulina y grelina.

Panidis y col. (116), tratando de determinar si existe relación entre resistina y SOP, evaluaron 3 grupos de mujeres: 35 con SOP e IMC > 25, 35 con SOP y IMC < de 25, y un grupo control, ovulatorias normales sin hiperandrogenemia e IMC < 25, logrando establecer que el grupo SOP con IMC de >25, tenían resistina significativamente más elevadas que los grupos de IMCMI < 25 y los controles. En los 2 últimos grupos no se encontraron diferencias significativas a pesar de las discrepancias en los niveles de insulina y la relación glucosa-insulina. Sus análisis mostraron que los niveles de resistina no se correspondieron con gonadotropinas o andrógenos, parámetros independientes del IMC, pero la correlación de los niveles de resistina a los de glucosa, insulina y SHBG fueron IMC-dependientes. Presumen los autores que esta sustancia no debe jugar papel importante en resistencia a la insulina asociada a SOP y no debe participar activamente en la fisiopatología de esta entidad.

En resumen, aunque no se sabe con exactitud porque hay obesidad en algunas mujeres con SOP, algunos aspectos como los aquí señalados lo han tratado de explicar. Sin embargo, hace falta nuevas investigaciones para tratar de establecer la influencia que pudieran tener otros factores, como señales en el sistema nervioso central o periférico (lipostáticos, glucostáticos o de saciedad como la colecistoquinina, bombesina, incretinas o glucocorticoides) o si existe interrelación entre ellos o con los órganos que regulan el peso, como por ejemplo los orexígenos como el neuropéptido Y, la galanina, orexinas, opiodes o los anorexígenos del sistema pro-opiomelanocortina, factor liberador de corticotropina, cocaína, anfetaminas y neurotensina.

Los estrógenos también son potentes anorexígenos, probablemente inhibiendo las concentraciones de la hormona melanina, neuropéptido que se halla en hipotálamo y que parece estar envuelto en la regulación del anorexígeno leptina, que actúa sobre receptores cerebrales y suprime la expresión de la melanocortina (MC) y de su receptor. La administración intracerebral de MC induce hiperfagia, mientras su deficiencia causada por "delección" del gen conduce a hipofagia y pérdida de la grasa corporal.

Por otro lado, la administración de 2 mg de 17 beta estradiol/día a hombres ejercitándose en bicicletas durante 8 días, disminuyó la oxidación de los carbohidratos en 5 %-16 % y la de leucina en 16.%, indicando un limitado efecto sobre el glucógeno y el músculo, mientras que incrementó la oxidación lipídica en 22 %-24 % en reposo y durante el ejercicio. Los autores de este estudio, concluyeron que los estrógenos influyen en la energía reposo y durante el ejercicio en hombres, reduciendo la dependencia de aminoácidos y carbohidratos, reforzando el concepto que se tiene de los lípidos como fuentes de energía (118).

Con base en la observación clínica y de la bibliografía en relación al tipo de obesidad en el SOP, objeto de esta publicación, parece lógico pensar que la figura de las mujeres que padecen esta enfermedad posea una mezcla de "obesidades", tipo pera y manzana, al mismo tiempo. Un modelo que puede estar representado como en el de las figuras 2 y 3.

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