Sensibilizadores a la insulina

Dra. Elsy Velázquez

Médico Especialista en Endocrinología y Metabolismo. Doctora en Ciencias Médicas. Profesora Titular. Facultad de Medicina, Universidad de Los Andes.

La asociación del síndrome de ovario poliquístico (SOP) con resistencia a la insulina (RI) y el subsiguiente riesgo de síndrome metabólico, diabetes mellitus y enfermedad cardiovascular tiene implicaciones clínicas importantes. Aunque la obesidad es un hallazgo frecuente en el SOP, el 10 %-30 % de las mujeres con este síndrome no tienen alteraciones del peso corporal, lo cual indica que la resistencia a la insulina es un factor inherente a este síndrome.

Cerca del 50 % de las mujeres con SOP no diabéticas llenan los criterios de síndrome metabólico antes de la tercera y cuarta década de la vida y muchas de ellas, durante la adolescencia.

El cambio de estilo de vida se considera como el tratamiento de primera línea en las mujeres con SOP, particularmente las obesas. Es bien conocido que tanto la reducción de peso como el ejercicio tiene efectos beneficiosos sobre las alteraciones metabólicas y reproductivas en la mujer con SOP ya que favorece una mejoría de la sensibilidad a la insulina y perfil lipídico, mejora el hiperandrogenismo, la ciclicidad menstrual y restaura la ovulación. Sin embargo, la adherencia a largo plazo es difícil de mantener, por lo cual, las drogas sensibilizadoras de insulina han ocupado un lugar importante en el tratamiento farmacológico del SOP.

Existen dos clases de agentes sensibilizadores de insulina: las biguanidas (metformina) y las glitazonas (rosiglitazona y pioglitazona).

METFORMINA

Es una biguanida de segunda generación usada como un agente oral anti hiperglucemiante y es usada ampliamente para el tratamiento de la intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Se considera como un sensibilizador de insulina porque aumenta la sensibilidad a la insulina, disminuye la concentración de glucosa plasmática sin aumentar la secreción de insulina. Su mecanismo de acción incluye:

1) Aumenta la activación de los transportadores de glucosa, favoreciendo un aumento en su captación y metabolismo en las células del hígado y músculo.

2) Inhibe la gluconeogénesis y glucogenolisis estimulada por glucagón, lo cual determina una disminución en la producción hepática de glucosa; estos efectos son mediados por la activación de la vía de proteína quinasa activada por AMP (AMPK) a nivel del hepatocito y células musculares (1-5).

3) Disminuye la absorción intestinal de glucosa. Sus efectos a nivel intestinal incluyen un aumento en la secreción de péptido similar al glucagón 1 (GLP- 1) y péptido YY y modulación del metabolismo de los ácidos biliares y de la microbiota intestinal (6-7).

4) Favorece el descenso de peso (8) y en combinación con cambios de estilo de vida, induce también modificaciones del tejido adiposo subcutáneo (9).

5) A nivel ovárico disminuye la producción de andrógenos a través de la inhibición de la proteína reguladora de esteroidogénesis y expresión de la 17αhidroxilasa (10,11). Al disminuir la disponibilidad de IGF-1 en las células granulosas, favorece un descenso en la concentración intrafolicular de andrógenos (12).

6) A través de la activación de la vía AMPK en hipotálamo, contribuye a la regulación de la secreción de LH (13).

Diversos estudios han demostrado que la administración de metformina en mujeres adultas con SOP causa los siguientes efectos:

• Mejora la sensibilidad periférica a la insulina y reduce las concentraciones circulantes de la misma insulina (13-18).

• Disminuye el peso corporal y la circunferencia abdominal (19), particularmente si se asocia con dieta y ejercicio. Sin embargo, no se debe considerar como un fármaco para perder peso. Se ha sugerido que la metformina tiene un efecto modulador del apetito a través de la reducción de las adipocitoquinas (Visfatin, insulino-mimético) (20) y resistina (21), las cuales se encuentran en concentraciones elevadas en mujeres con SOP.

• Mejora la dislipidemia a través de una disminución del colesterol total y c-LDL, triglicéridos y aumento del c-HDL (22-27).

• A largo plazo disminuye la progresión de intolerancia a la glucosa hacia DM2 (28,29).

• Mejora todos los componentes del síndrome metabólico, particularmente cuando se asocia a cambios de estilo de vida (30).

• Favorece la ciclicidad menstrual y la ovulación, con mejoría de la relación LH/FSH (31-37).

• Disminuye la producción androgénica tanto ovárica como adrenal, aumenta la concentración de SHBG, con pocos efectos clínicos sobre el acné y/o hirsutismo (23,35-39).

• Aumenta la expresión de GLUT4 y oxidación de glucosa en las células endometriales. Disminuye la vasoconstricción y grosor del endometrio debido indirectamente a la reducción de andrógenos (40).

• Fertilidad: A pesar de que el tratamiento con metformina favorece la restauración de ovulación&(23,31,33-37), su efectividad como inductor de ovulación es menor que el citrato de clomifeno (41), sin embargo, en pacientes con resistencia al clomifeno, la combinación con metformina mejora las tasas de ovulación y concepción y disminuye el riesgo de hiperestimulación ovárica (42-48). Algunos estudios observacionales indican que la metformina podría jugar un rol importante en la reducción de riesgo de aborto (49,50). La seguridad del uso de metformina en el embarazo no se ha establecido; es conocido que atraviesa la placenta y sus concentraciones en el cordón umbilical son iguales o superiores a la concentración venosa materna; es eliminada del feto a través de su paso por la placenta hacia la circulación materna (51- 53). Su uso en el embarazo es clasificado como Categoría B. Estudios de meta-análisis que han evaluado su uso en el primer trimestre del embarazo han mostrado no evidencia de malformaciones o defectos importantes en el recién nacido (54,55) ni afecta el crecimiento pondo-estatural del producto en los primeros 18 meses de vida (56).

• Estudios observaciones indican que su uso durante el embarazo parece reducir el riesgo de diabetes gestacional (49,57,58), sin embargo, meta-análisis reciente concluyó que el tratamiento con metformina no tiene un efecto significativo sobre el desarrollo de diabetes gestacional en mujeres con SOP (59). El tratamiento continuo durante el embarazo disminuye la necesidad de iniciar insulino terapia en los casos con diabetes gestacional (60). A pesar de estos efectos favorables, hasta el presente no hay guías oficiales que recomienden su uso en la mujer embarazada.

Efectos cardiovasculares y marcadores de inflamación:

• Disminuye las concentraciones circulantes de Proteína C Reactiva, marcador de inflamación conocido por estar elevado en las pacientes con SOP (27,61). Disminuye la liberación de IL-6 y IL-8 inducida por IL-1β en células endoteliales, células del músculo liso de vasos y macrófagos (62).

• Mejora la disfunción endotelial (63,64) y disminuye las concentraciones séricas de dimetil arginina asimétrica (ADMA), el cual es un inhibidor de la oxido nítrico sintetasa (65). Disminuye las concentraciones de productos de glucosilación avanzada (AGE), los cuales son mediadores oxidativos de disfunción endotelial. Aumenta la vasodilatación mediada por flujo (64).

• Disminuye las concentraciones de PAI-1(inhibidor del activador del plasminógeno-1) con subsiguiente efecto fibrinolítico, anti trombogénico (33,66).

Indicaciones terapéuticas de la metformina en el SOP

La administración de metformina se recomienda en los siguientes casos:

1. Pacientes con DM2, prediabetes (glucosa en ayunas alterada o intolerancia a la glucosa) y/o síndrome metabólico cuando los cambios de estilo de vida no son suficientes para inducir mejoría metabólica.

2. Para promover el retorno de la ciclicidad menstrual y ovulación.

3. Pacientes con irregularidades menstruales que no desean tomar contraceptivos orales o que tengan contraindicaciones para el uso de estos agentes.

4. Para mejorar las tasas de ovulación y embarazo en mujeres con SOP anovulatorias con IMC <30g/ m2, con infertilidad sin otros factores asociados

5. En pacientes con resistencia ovulatoria al citrato de clomifeno.

6. Como coadyuvante en la inducción de ovulación para disminuir el riesgo de hiperestimulación ovárica en pacientes durante procedimientos de fertilización in vitro.

7. Pacientes embarazadas con diabetes gestacional.

8. Primer trimestre del embarazo, en aquellas pacientes que lograron embarazo bajo tratamiento con metformina, podría disminuir la frecuencia de aborto.

9. No se recomienda su uso para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas del hiperandrogenismo.

La dosis terapéutica varía entre 1 500-2 550 mg/d en la formulación convencional y de 2 000 mg en la preparación XR (extended release). Es necesaria su titulación, con incrementos de 250 mg/semana, con las comidas, hasta la dosis indicada (67).

La absorción de metformina es dosis dependiente y su biodisponibilidad es de un 50 % - 60 % debido a su unión a la pared intestinal o depuración pre- sistémica (68). La dosis terapéutica debe ajustarse de acuerdo al índice de masa corporal y resistencia a la insulina (69); comparado con las mujeres obesas, las pacientes no obesas responden con mayor descenso de la insulinemia, andrógenos y ciclicidad menstrual (70,71).

Efectos secundarios

Diarrea, náuseas, molestia abdominal afectan hasta un 50 % de los pacientes.

Un 10 % - 30 % de los pacientes a largo plazo pueden desarrollar mala absorción de vitamina B12, la cual se puede expresar clínicamente por entumecimiento, parestesias, macroglosia, cambios de conducta y anemia perniciosa; su administración está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, hepática y/o renal y sepsis (72). La acidosis láctica es rara y se presenta con mayor frecuencia en las condiciones clínicas previamente señaladas. Se recomienda realizar pruebas de función hepática y renal antes de su prescripción y anualmente durante el tratamiento. En mujeres con SOP se ha demostrado que el tratamiento por más de 6 meses no tiene efectos adversos aun cuando los valores basales de hígado o riñón estén ligeramente elevados (73,74). La interrupción del tratamiento a largo plazo se asocia con reversión rápida de los efectos metabólicos (75). Perfil de seguridad: fármaco clase B.

TIAZOLIDINEDIONAS O GLITAZONAS

Las glitazonas constituyen una clase de agentes sensibilizadores de insulina, que actúan como ligandos selectivos del factor de transcripción nuclear PPARγ (Proliferator Peroxisome Activated Receptorγ) y favorecen la activación de los genes que codifican la acción de la insulina. A través de estos mecanismos aumentan la captación periférica de la glucosa, principalmente en el hígado y adipocito. Promueven directamente la captación y  almacenamiento de ácidos grasos libres en el tejido adiposo, lo cual ocurre por aumento en la secreción de adiponectina y probablemente por disminuir la expresión de la 11β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa tipo 1 (enzima que cataliza la conversión de cortisona inactiva a cortisol (76).

Los primeros estudios clínicos en el SOP demostraron que la administración de troglitazona determinaron los siguientes efectos:

Efectos endocrino-metabólicos

• Mejoría de la sensibilidad a la insulina con disminución en su concentración plasmática (77).

• Inhibición de las enzimas esteroidogénicas P450C17 y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, con la subsiguiente reducción del hiperandrogenismo funcional (78,79).

• Disminución de la LH y restauración de la ovulación (80,81).

• Disminución de los ácidos libres circulantes, triglicéridos y LDL pequeña, densa (79,82,83).

La pioglitazona y rosiglitazona han demostrado ser efectivas en mejorar la resistencia a la insulina, el hiperandrogenismo y los parámetros reproductivos como ovulación y ciclicidad menstrual (18,77,80,81,84-96).

La administración de pioglitazona durante el período de estimulación ovárica mejora la respuesta ovulatoria y disminuye el riesgo de hiperestimulación ovárica (84). Se ha demostrado que la pioglitazona a dosis de 45 mg /día disminuye la incidencia de intolerancia a la glucosa y favorece la reversión de intolerancia previa hacia la normalidad en un 40 % de los pacientes (97).

Efectos cardiovasculares y marcadores de inflamación (98,99).

• Disminución del espesor de la intima media carotidea

• Disminución de la PCR

• Aumento de la vasodilatación dependiente de endotelio

• Disminución del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα)

• Disminución de la interleuquina-6 (IL-6)

• Disminución del PAI-1

La troglitazona fue retirada por la agencia de fármacos y alimentos estadounidense (FDA) por su toxicidad hepática. La seguridad de la pioglitazona en mujeres menores de 18 años no se ha establecido, por lo cual, no se recomienda su uso en este subgrupo de pacientes.

La pioglitazona y rosiglitazona son poco recomendadas en la práctica clínica, especialmente en los casos relacionados con fertilidad ya que estos agentes son clasificados como categoría C en el embarazo dado que los estudios en animales han mostrado efectos adversos (84).

Las TZDs ocasionan aumento de peso debido a retención hídrica, lo cual es importante especialmente en las pacientes con obesidad (77). El uso de estos agentes debe evitarse en pacientes obesas con evidencia de enfermedad hepática o valores elevados de enzimas hepáticas. Además, en pacientes con enfermedad cardiovascular puede favorecer el desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva.

Indicaciones terapéuticas

Las TZDs no se consideran como una opción de primera línea sin embargo, podrían ser útiles en las pacientes que no toleran la metformina o no responden a la misma. No se recomienda su administración a largo plazo ya puede aumentar el riesgo de fracturas.

Terapias emergentes

Estatinas

La atorvastatina y simvastatina han sido utilizadas en el tratamiento de la dislipidemia asociada al SOP. Además de mejorar la dislipidemia, la combinación con metformina es más efectiva que el tratamiento con metformina para disminuir la glucemia e insulinemia en ayunas, c-LDL y triglicéridos (100).

Estudios recientes han reportado que la administración de estatinas reduce los niveles de testosterona, gonadotrofinas hipofisarias, pero sin mejoría clínica del hirsutismo (101); estos efectos se potencian por la administración conjunta con metformina. Las estatinas disminuyen la expresión de enzimas involucradas en la esteroidogénesis como 20,22 desmolasa, 17α-hidroxilasa/17,20 liasa y 3β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa en las células de la corteza adrenal (102). Además, las estatinas inhiben la proliferación de las células de la teca (103). Este fármaco es considerado categoría X y se justificaría su uso solo en pacientes con dislipidemia, asociada a tratamiento contraceptivo (104).

Inositol e isómeros

La resistencia a la insulina se ha asociado con 1) valores bajos de d-chiro-inositol (DCI) en plasma, orina y tejidos blanco de la acción de la insulina; 2) excreción urinaria excesiva de mioinositol (MI); 3) deficiencia intracelular de MI en tejidos sensibles a la insulina. Lo anterior conlleva a una liberación defectuosa de inositol phosphoglycan (IPG) (segundo mensajero de la acción de la insulina). En el SOP se ha mostrado depleción de los niveles plasmáticos de DCI, por lo cual, la suplementación de estos isómeros puede mejorar la disponibilidad celular para la producción de precursores IPG (105); mejora la resistencia a la insulina y síntomas clínicos (106-109). Diversos estudios clínicos han demostrado que la suplementación con DCI o MI disminuyen los niveles de LH, cociente LH/FSH, testosterona (106,110-114),  restaura  la  ovulación y los ciclos menstruales (106,108-111,115-116); mejora hiperandrogenismo y manifestaciones cutáneas (1 12,1 16) , disminuye índice HOMA (110,111,113,117), reduce la presión arterial sistólica (113,114), disminuye leptina, triglicéridos y cLDL (108,116), aumenta cHDL (108,115), disminuye el riesgo de diabetes gestacional (118,119).

Es conocido que las pacientes con SOP generalmente muestran ovocitos de mala calidad. Además de los beneficios endocrino metabólicos, estudios recientes han mostrado que el suplemento con MI o DCI mejora la calidad de ovocitos maduros en pacientes sometidas a tratamiento para fertilización asistida (120,121).

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