Endometrio receptivo

El ciclo menstrual implica una producción sincrónica de hormonas esteroideas ováricas, estrógeno y progesterona, que induce cambios estructurales y funcionales dentro del endometrio en anticipación de la implantación del embrión y el establecimiento de un embarazo. Durante la fase lútea, bajo la influencia primaria de la progesterona, el endometrio proliferativo se transforma en endometrio secretor, que está bien vascularizado y compuesto de arterias espirales. Se establece un entorno favorable para la implantación a través de quimiocinas, factores de crecimiento y moléculas de adhesión celular (CAM) producidas por el endometrio secretor glandular. Las quimiocinas y las CAM sirven para atraer al blastocisto a los sitios específicos de implantación donde el endometrio está estratégicamente preparado para la invasión y placentación ³.

La “receptividad” endometrial se refiere a este estado fisiológico cuando el endometrio permite que un blastocisto se adhiera firmemente, penetre e induzca cambios localizados en el estroma endometrial resultando en la decidualización. El período específico, conocido como la “ventana de implantación” se abre 4-5 días después de la estimulación con progesterona endógena o exógena y se cierra aproximadamente 9-10 días después. La implantación tiene tres etapas: aposición, adhesión y penetración. La aposición es una adhesión inestable inicial del blastocisto a la superficie endometrial. Una vez que el blastocisto se apone, se logra una adhesión más fuerte a través de la señalización paracrina local entre el embrión y el endometrio ³.

El primer signo de la reacción de adhesión coincide con un aumento localizado en la permeabilidad vascular del estroma que se manifiesta como edema estromal en el sitio de adhesión del blastocisto. Por lo tanto, los cambios vasculares también parecen ser un factor importante en el establecimiento de la receptividad endometrial. Después de la adhesión, el embrión invade a través del epitelio luminal hacia el estroma para establecer una relación con la vasculatura materna. En respuesta a esta invasión y a la presencia de estimulación con progesterona, las células del estroma endometrial experimentan un proceso denominado decidualización por el cual se diferencian y se convierten en células estromales deciduales especializadas ³.

La decidualización es esencial para la supervivencia y el desarrollo continuo del embarazo. Estas células estromales deciduales son muy activas metabólicamente y apoyan al embrión que se implanta secretando una amplia gama de hormonas y factores de crecimiento, entre ellos prolactina, relaxina, factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) y proteínas de unión al factor de crecimiento de insulina (IGFBP) ³.

Posterior a la ovulación, se produce un aumento en el número de leucocitos que se debe principalmente a la acumulación de células asesinas naturales uterinas (uNK). Estudios muestran que la entrada seleccionada de células uNK en la decidua temprana optimiza la angiogénesis y promueve la remodelación vascular de la arteria espiral decidual. Esto influye en el momento del cierre de la luz uterina y, por lo tanto, en la tasa apropiada de desarrollo fetal temprano, incluido el inicio de la invasión del trofoblasto. Además de las células NK uterinas y los macrófagos, el endometrio contiene células T sin cambios cíclicos aparentes y poblaciones raras de células dendríticas en el endometrio de la fase lútea, las cuales se vuelven más abundantes en la decidua gestante ⁴.

La composición y función de estas células inmunes en el sitio de implantación y la interfaz materno-fetal están altamente especializadas para fomentar el desarrollo del embrión y la placenta y minimizar la posibilidad de rechazo inmunológico. La progesterona es esencial para mediar los cambios que sufre el endometrio en la fase lútea en preparación para la implantación del embrión. La clave para la receptividad endometrial son los eventos moleculares y celulares dinámicos y controlados con precisión que involucran efectos coordinados de factores autocrinos, paracrinos y endocrinos ⁴.

Implantación

Después de la fertilización, el embrión experimenta un desarrollo intrínseco con una secuencia de divisiones celulares en donde las células del cúmulo que rodean al embrión producen progesterona y estrógeno y al quinto día se forma una cavidad llena de líquido, el blastocele, en esta etapa al embrión se le conoce como blastocisto, el cual interactúa de manera paracrina con el epitelio endometrial produciendo múltiples citoquinas, quimiocinas y CAM que facilitan la adherencia ³.

A los 10 días posteriores a la fertilización, se han formado 2 capas distintas de trofoblastos invasores. La capa interna, el citotrofoblasto, está compuesta por células individuales, bien definidas y que se dividen rápidamente. La capa externa, el sinciciotrofoblasto, es una capa más gruesa compuesta por una masa celular continua. El sinciciotrofoblasto recubren el lado fetal del espacio intervelloso opuesto al endometrio decidualizado del lado materno. El citotrofoblasto secreta hormonas proteínicas similares al hipotálamo: hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), hormona liberadora de corticotropina (CRH) y hormona liberadora de tirotropina (TRH). El sincitotrofoblasto yuxtapuesto secreta hormonas peptídicas similares a las hipófisis correspondientes: gonadotropina coriónica humana (hCG); análoga a la hormona luteinizante hipofisaria (LH), hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y tirotropina coriónica humana (hCT). Anatómicamente, esta disposición sugiere que estas 2 capas reflejan la relación paracrina del eje hipotálamo-hipofisario ³.

El sinciciotrofoblasto, el principal sitio de la biosíntesis de hormonas proteicas y esteroides placentarias, tienen una gran superficie y reviste el espacio intervelloso que los expone directamente al torrente sanguíneo materno sin el endotelio vascular y la membrana basal que los separa de la circulación fetal. Esta disposición anatómica explica por qué las proteínas placentarias se secretan casi exclusivamente en la circulación materna en concentraciones mucho más altas que las del feto. La capa de sinciciotrofoblasto contiene la abundante maquinaria subcelular característica de las células principalmente responsables de la síntesis hormonal. Los aminoácidos de origen materno se ensamblan en prohormonas ³.

La implantación exitosa es el resultado de interacciones moleculares complejas y sincronizadas entre el útero preparado hormonalmente y el blastocisto maduro, lo cual es necesario para la continuidad del embarazo ⁵. Algunos estudios han relacionado el estado de la vitamina D (VD) con la pérdida del embarazo y los resultados neonatales ⁶. Sin embargo, la función fisiológica precisa de la VD durante el embarazo aún no está clara. Una evidencia reciente enfatizó el papel vital de la VD durante la ventana de implantación y su deficiencia está asociada con el aborto espontáneo temprano. La receptividad uterina sincronizada con el momento de la implantación es crucial para la continuidad del embarazo. La deficiencia de VD se ha relacionado con el fracaso de la implantación ⁶.

Una vez que se establece el embarazo, la decidua se puede dividir en tres tipos, dependiendo de la ubicación anatómica: la decidua basal, que subyace al sitio de implantación y forma el componente materno de la placenta; la decidua capsular, que recubre al saco gestacional y la decidua vera, que reviste el resto de la cavidad uterina. La decidua del embarazo, en asociación con las membranas fetales, se considera un órgano endocrino. Las hormonas producidas por la decidua pueden actuar sobre el tejido adyacente (corión y miometrio) o comunicarse con el feto a través del líquido amniótico. La decidua produce prolactina, relaxina y prostaglandinas que se cree están involucradas en el proceso del parto ³.

Hormonas deciduales

La decidua es el endometrio del embarazo. El endometrio decidualizado es un sitio de biosíntesis de esteroides y proteínas maternas que se relaciona directamente con el mantenimiento y la protección del embarazo contra el rechazo inmunológico. Por ejemplo, el tejido decidual secreta cortisol y, en combinación con hCG y progesteronas secretadas por el embrión, el cortisol producido por la decidua actúa para suprimir la respuesta inmunitaria materna, confiriendo el privilegio inmunológico requerido por el embrión en implantación. El cortisol es una hormona glucocorticoide liberada a través de la estimulación del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal (HPA) en respuesta a factores estresantes. Es necesario para un funcionamiento adecuado del organismo y regula una amplia gama de procesos, como la inmunidad, las respuestas inflamatorias y el metabolismo ⁷.

La proteína de unión a IGF-1 (IGFBP-1) es una hormona peptídica que se origina en las células del estroma decidual. La IGFBP-1 inhibe la unión del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) a los receptores en la decidua e inhibe el crecimiento fetal. El peso del recién nacido se correlaciona directamente con los niveles maternos de IGF-1 e inversamente con los niveles circulantes de IGFBP-1 ³.

Placenta endocrina

La placenta produce una gran cantidad de hormonas que modulan la fisiología materna para mantener el embarazo y brindan al feto los recursos necesarios para su crecimiento y desarrollo. El feto se desarrolla en un entorno en el que la respiración, la alimentación y las funciones excretoras las proporciona la placenta. La placenta humana es hemocorial, lo que significa que el corion está en contacto directo con la sangre materna. Las células citotrofoblásticas y sinciciotrofoblásticas de la placenta tienen acceso directo a la circulación materna. Por el contrario, la capa de trofoblasto impide que la mayoría de las hormonas maternas entren en el compartimento fetal y, en consecuencia, el sistema endocrino fetal/placentario generalmente se desarrolla y funciona independientemente del de la madre; así los cambios en las concentraciones hormonales maternas desempeñan un papel fundamental en la modulación de los cambios metabólicos e inmunológicos necesarios para un resultado exitoso del embarazo ⁸.

El feto y la placenta producen y secretan esteroides y péptidos en la circulación materna, además de estimular la producción de hormonas maternas. Los orígenes y las cantidades de las hormonas fetales y placentarias secretadas durante el embarazo cambian drásticamente a lo largo del período gestacional ⁸.

Hormonas esteroideas placentarias

La placenta es un sitio de esteroidogénesis activa que depende de interacciones altamente integradas y activas con la madre y el feto y es la principal fuente de progesterona durante el embarazo. Desde la fase lútea hasta el término, los niveles de progesterona materna aumentan de seis a ocho veces. Aunque la progesterona se origina casi en su totalidad en el cuerpo lúteo antes de las 6 semanas de edad gestacional, su producción se desplaza más a la placenta después de la 7.ª semana. Más allá de las 10 semanas, la placenta es la principal fuente definitiva de progesterona. Se ha demostrado que la progesterona ejerce funciones importantes en la implantación y el parto que incluyen la promoción de la decidualización endometrial; inhibición de la contractilidad del músculo liso; disminución en la formación de prostaglandina (PG), que ayuda a mantener la quiescencia miometrial y prevenir la aparición de contracciones uterinas; e inhibición de respuestas inmunes como las involucradas en el rechazo del injerto. Se cree que trabaja en conjunto con hCG y cortisol decidual para inhibir el rechazo de tejido mediado por linfocitos T y conferir privilegio inmunológico al concepto implantado y la placenta en desarrollo. Además de sus funciones en la función endometrial y miometrial, la progesterona también sirve como sustrato para la producción de glucocorticoides (cortisol) y mineralocorticoides (aldosterona) por parte de la glándula suprarrenal fetal ⁹.

El cuerpo lúteo es la fuente exclusiva de 17β-estradiol durante las primeras 5-6 semanas de gestación. Después del primer trimestre, la placenta es la principal fuente de 17β-estradiol circulante. La función vasodilatadora de los estrógenos en el embarazo aumenta el flujo sanguíneo y crecimiento uterino. Los estrógenos contribuyen al desarrollo de la glándula mamaria y al funcionamiento de la glándula suprarrenal fetal ⁹.

Hormonas proteicas placentarias similares a las hipotalámicas

La relación citotrofoblasto-sinciciotrofoblasto placentario refleja el sistema hipotálamo-hipofisario. En vista que la superficie del sinciciotrofoblasto está en contacto directo con la sangre materna dentro del espacio intervelloso las proteínas placentarias se secretan preferentemente en el compartimento materno. Dentro de las proteínas placentarias se encuentran: la GnRH, la hormona liberadora de corticotropina placentaria (CRH), la hormona liberadora de tirotropina placentaria, la hormona liberadora de la hormona del crecimiento placentario (GHRH), la somatostatina (SRIF) ³.

Proteínas placentarias: hormonas similares a la hipófisis

La gonadotropina coriónica humana (hCG) es una glicoproteína estructuralmente similar a la hormona folículo estimulante (FSH), la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante de la tiroides (TSH). Es secretada por el sinciciotrofoblasto de la placenta, tanto en la circulación fetal como materna. Los niveles plasmáticos aumentan, duplicando la concentración cada 2-3 días entre los 60 y 90 días de gestación. El rápido aumento de hCG observado entre las semanas 3-4 y 9-10 de gestación coincide con la proliferación de vellosidades trofoblásticas inmaduras y la extensión de la capa sincitial. La gonadotropina coriónica humana, es el principal factor luteotrópico involucrado en el soporte y mantenimiento del cuerpo lúteo, asegura la secreción continua de progesterona hasta que la placenta pueda realizar esta función. Tiene propiedades inmunosupresoras, probablemente involucrando la función de los linfocitos T maternos y posee actividad tirotrópica ¹⁰.

Las actividades biológicas de la hormona de crecimiento placentario (GH) y las hormonas peptídicas relacionadas se pueden clasificar en dos categorías generales: somatogénicas y lactogénicas. Las actividades somatogénicas están relacionadas con el crecimiento óseo lineal y las alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos. La función principal de la GH es proteger la disponibilidad de nutrientes para el feto. A través del IGF-1 local y hepático, la GH placentaria estimula la gluconeogénesis y la lipólisis en el compartimento materno ¹⁰.

El lactógeno placentario humano (hPL) se asocia con la resistencia a la insulina, mejora la secreción de insulina que estimula la lipólisis, aumenta los ácidos grasos libres circulantes e inhibe la gluconeogénesis; en efecto, antagoniza la acción de la insulina, induce intolerancia a la glucosa, así como lipólisis y proteólisis en el sistema materno. El embarazo se asocia a profundas alteraciones del metabolismo materno. La relación feto-materna favorece el uso de glucosa por parte del feto y obliga a los tejidos maternos a aumentar su uso de fuentes de energía alternativas. El sello endocrino de este entorno hormonal es la resistencia a la insulina ¹¹. Se cree que varias hormonas prevalentes durante el embarazo son responsables de este entorno alterado: estrógenos, progesterona, glucocorticoides, lactógeno placentario humano (hPL) y GH placentaria. Además, las citocinas placentarias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) contribuyen a este estado metabólico ⁴.

El embarazo normal produce un estado de hipercortisolismo fisiológico, el cual está provocado por la producción placentaria de ACTH y CRH que aumentan la producción de cortisol, además existe una disminución de la función normal del circuito de retroalimentación negativa a nivel de la hipófisis-hipotálamo, lo cual evita que exista una menor producción de factores liberadores hipotalámicos ⁹.

La placenta también produce otras proteínas que no tienen análogos conocidos en el estado no gestante como: glicoproteína b1 específica del embarazo (SP1), placentaria con efectos inmunosuprosores sobre los linfocitos T, evitando el rechazo en la implantación del embrión; proteína plasmática A asociada al embarazo placentaria (PAPP-A), desempeña un papel inmunosupresor en el embarazo. Recientemente se usa como un marcador de detección del primer trimestre clínicamente útil para el síndrome de Down (trisomía 21) ¹⁰.

Compartimento fetal

La regulación del sistema endocrino fetal depende, en cierta medida, de precursores secretados por los demás compartimentos. A medida que el feto se desarrolla, su sistema endocrino madura y, con el tiempo, se vuelve más independiente, preparándolo para la vida extrauterina ³.

Hipotálamo e hipófisis fetales

En la semana 14 a 16, las hormonas hipofisiotrópicas GnRH, TRH, CRH, GHRH y somatostatina aparecen en el hipotálamo fetal. El sistema de vasos porta que entrega las hormonas liberadoras a la hipófisis anterior está completamente desarrollado a las 18 semanas de gestación. Las células de la hipófisis anterior que se desarrollan a partir de las células que recubren la bolsa de Rathke son capaces de secretar GH, FSH, LH y ACTH, in vitro, ya a las 7 semanas de vida fetal (³.

La glándula tiroides fetal se desarrolla inicialmente en ausencia de TSH detectable. A las 12 semanas de gestación, la tiroides es capaz de concentrar yodo y sintetizar hormona tiroidea. Antes de ese momento, la tiroides materna parece ser la fuente principal de T4. Los niveles de TSH y T4 son relativamente bajos en la sangre fetal hasta la mitad de la gestación. A las 24-28 semanas de gestación, las concentraciones séricas de T4 y triyodotironina inversa (rT3) comienzan a aumentar progresivamente hasta el término, mientras que la concentración de TSH alcanza su punto máximo ^3,12.

La glándula suprarrenal fetal secreta grandes cantidades de hormonas esteroides (hasta 200 mg diarios) cerca del término. La tasa de esteroidogénesis es cinco veces mayor que la observada en las glándulas suprarrenales de los adultos en reposo. Los principales esteroides secretados son los esteroides C-19, principalmente dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS), que sirven como sustratos para la biosíntesis de estrógenos por parte de la placenta ^3,9.

Las concentraciones de insulina y glucagón pancreáticos humanos aumentan con la edad fetal avanzada y son más altas que las concentraciones encontradas en el páncreas adulto. En la diabetes mellitus materna, las células de los islotes fetales sufren una hipertrofia que aumenta la tasa de secreción de insulina ¹¹).

Compartimento materno

La función del eje hipotálamo-hipófisis es crucial para ayudar a la madre y al feto a afrontar el estado hipermetabólico que demanda el embarazo. Los niveles de muchas hormonas liberadoras hipotalámica aumentan y a esto contribuye la placenta que de manera normal expresa y libera GnRH y CRH. La hipófisis incrementa tres veces su tamaño, principalmente como consecuencia de la hipertrofia e hiperplasia de las células que producen prolactina en el lóbulo anterior ³.

Como resultado de la mayor vascularidad y la hiperplasia glandular, la glándula tiroides aumenta de tamaño en un 18 % durante el embarazo; sin embargo, no suele haber bocio verdadero. Este agrandamiento puede ser una respuesta al efecto tirotrópico de la hCG, que puede explicar parte del aumento de las concentraciones séricas de tiroglobulina observado durante el embarazo. Durante la gestación, la madre permanece en un estado eutiroideo ³, ¹².

La glándula suprarrenal materna no cambia morfológicamente durante el embarazo. Sin embargo, los niveles plasmáticos de esteroides suprarrenales aumentan con el avance de la gestación. Las concentraciones plasmáticas totales de cortisol aumentan a tres veces los niveles no gestantes en el tercer trimestre ⁹.

En relación con el páncreas, en respuesta a una carga de glucosa, hay una mayor liberación de insulina de las células β y una mayor supresión de la liberación de glucagón de las células α. El aumento de la liberación de insulina está relacionado con la resistencia a la insulina debido a la hPL, que ahorra la transferencia de glucosa al feto. Los niveles de glucagón también se suprimen en respuesta a una carga de glucosa, y la mayor supresión ocurre cerca del término ¹¹.

En cuanto a la regulación del colesterol este desempeña un papel fundamental en el desarrollo embrionario y fetal. Es un componente esencial de las membranas celulares, donde determina la fluidez de la membrana y la permeabilidad pasiva siendo además es el precursor de las hormonas esteroideas ³.

Cambios endocrinológicos y el parto

El parto a término puede considerarse como una retirada de los efectos inhibidores del embarazo y se reclutan factores que promueven la actividad uterina ¹³.

La actividad uterina durante el embarazo se puede dividir en cuatro fases fisiológicas: inhibición, activación, estimulación e involución ¹³.

• Inhibición: en el útero no gestante el miometrio es contráctil y es responsable de la menstruación. Durante el embarazo esta contracción debe suprimirse activamente y el miometrio debe mantenerse en un estado de inactividad funcional. Esto se logra mediante la acción de varios inhibidores que incluyen los siguientes: progesterona, prostaciclina, relaxina, péptido relacionado con la hormona paratiroidea, óxido nítrico, péptido relacionado con el gen de la calcitonina, adrenomedulina, péptido intestinal vasoactivo ¹³.

• Activación miometrial: aunque no hay una retirada sistémica de progesterona antes del inicio del parto, sí se produce una retirada funcional de la actividad de la progesterona a nivel del útero a medida que se acerca el término. Una retirada de las acciones inhibidoras de la progesterona sobre las células miometriales junto con un aumento de los niveles circulantes de uterotropinas (estrógeno) da como resultado una mayor expresión de las proteínas asociadas a la contracción (receptores miometriales de prostaglandinas y oxitocina), la activación de canales iónicos específicos y un aumento de la conexina-43 (aumento de la formación de uniones comunicantes entre células miometriales adyacentes). La mejora resultante en la sincronía eléctrica en el miometrio permite una coordinación más eficaz de las contracciones ¹³.

• Estimulación: después de la activación del miometrio, los agonistas uterotónicos endógenos y exógenos, como la oxitocina y las prostaglandinas estimuladoras E2 y F2 alfa, hacen que el útero preparado se contraiga, lo que finalmente conduce al parto ¹³.

• Involución: el útero involuciona en los días y semanas posteriores al parto. Este proceso está mediado principalmente por la oxitocina ¹³.

A continuación, se analizan las hormonas y neuropéptidos implicados en este proceso.

• Prostaglandinas: son hormonas predominantemente autocrinas. Un aumento en la biosíntesis de prostaglandinas uterinas es un elemento constante en el inicio del parto hay un aumento de la síntesis de prostaglandinas de las series E y F, se han implicado en el inicio de las contracciones uterinas sincrónicas, la maduración cervical y el aumento de la sensibilidad del miometrio a la oxitocina relacionada con un aumento en la formación de uniones comunicantes y las concentraciones del receptor de oxitocina. La PGE2 desempeña un papel importante en la maduración cervical y la ruptura de las membranas fetales que en la contractilidad uterina ¹³.

• Progesterona: su papel al final del embarazo no está tan bien definido, y los niveles circulantes medios de progesterona durante el parto son similares a los medidos una semana antes. Además, la administración de progesterona al final del embarazo no retrasa el inicio del parto, y los antagonistas del receptor de progesterona por sí solos no son una forma eficaz de inducir el parto a término ¹⁴.

• Estrógenos: los estrógenos actúan regulando positivamente las uniones miometriales y los receptores uterotónicos (incluidos los canales de calcio de tipo L y los receptores de oxitocina), mejorando así la capacidad del miometrio para generar contracciones ¹⁵. La glándula suprarrenal fetal proporciona un abundante precursor de estrógeno C19 (dehidroepiandrosterona) directamente desde su zona intermedia fetal, la acción del estrógeno es probablemente paracrina/autocrina dentro de los tejidos del útero ¹⁵.

• Oxitocina: es una hormona peptídica sintetizada en el hipotálamo y liberada por la hipófisis posterior de forma pulsátil. Su semivida biológica en la circulación materna es de tres a cuatro minutos, se inactiva en el hígado y el riñón, aunque durante el embarazo se degrada principalmente por la oxitocinasa placentaria. La oxitocina es el agente uterotónico endógeno y es capaz de estimular las contracciones uterinas a velocidades de infusión intravenosa de 1 a 2 mU/min a término ¹⁶.

Las concentraciones del receptor de oxitocina miometrial aumentan aproximadamente de 100 a 200 veces durante el embarazo, alcanzando un máximo durante el parto temprano por lo que explica mayor sensibilidad del miometrio a los niveles circulantes estables de oxitocina durante la segunda mitad del embarazo ¹⁶.

La oxitocina tiene un papel doble en el mecanismo del parto: actúa directamente a través de los canales de calcio mediados por receptores de oxitocina y no mediados por receptores, mediados por voltaje para afectar las vías bioquímicas intracelulares y promueven las contracciones uterinas, y actúa indirectamente a través de la estimulación de la producción de prostaglandinas amnióticas y deciduales, por ende la inducción del parto a término es exitosa solo cuando la infusión de oxitocina se asocia con un aumento en la producción de PGF2 alfa, a pesar de contracciones uterinas aparentemente adecuadas ¹⁶.

Los estudios que examinan la producción de oxitocina hipofisaria fetal sugieren un aumento desde una línea base de 1 mU/min antes del parto hasta aproximadamente 3 mU/min después del parto espontáneo. Aunque los niveles séricos maternos de oxitocina no aumentan antes del inicio del parto o durante la primera etapa del parto, la oxitocina derivada del feto y posiblemente de la decidua y otras fuentes uterinas podría actuar sobre los receptores de oxitocina miometriales de manera paracrina/autocrina para iniciar y mantener contracciones uterinas efectivas ¹⁶.

• Citocinas: Estos agentes también pueden ser un componente del proceso del parto a término normal. Los macrófagos ejercen funciones antiinflamatorias para promover la quiescencia uterina hasta el término y luego adquieren un fenotipo proinflamatorio para promover el parto. Los niveles de mediadores proinflamatorios (interleucina [IL] 1, IL-6, TNF- alfa) aumentan en la circulación periférica materna antes del inicio del parto. El feto también puede producir señales físicas y hormonales que estimulan la migración de macrófagos al útero, con liberación de citocinas y activación de factores de transcripción inflamatorios ¹⁷.

Las concentraciones de IL-8 en el miometrio humano, la decidua y las membranas fetales aumentan durante el parto. Puede causar un aumento en la actividad de la enzima colagenasa que conduce a la maduración cervical y/o la ruptura espontánea de membranas. Además, las citocinas y los eicosanoides parecen interactuar y acelerar la producción de cada uno de ellos en una forma similar a una cascada, lo que resulta en mayores aumentos en la producción de prostaglandinas ¹⁷.

Cambios endocrinos en el puerperio

Después de la expulsión de la placenta, comienza el estado puerperal y la paciente es considerada como puérpera. El puerperio comienza con la expulsión de la placenta y sus membranas y termina con el regreso de los órganos genitales internos y externos a su estado previo al embarazo. Con una duración de 6 a 8 semanas donde hay cambios involutivos de los órganos reproductivos maternos y cambios progresivos de las mamas para cumplir con la función de nutrición al niño ^18-20. El aspecto endocrino más relevante de este periodo puerperal es el retorno de la ovulación y menstruación ^19,21. Es muy variable la reaparición de la menstruación, la lactancia materna exclusiva tiende a demorar su comienzo. La ovulación y la concepción pueden ocurrir durante la lactancia y en la práctica esto ocurre con relativa frecuencia. Aunque la lactancia no pierde valor para el lactante en presencia de un embarazo ^19,20.

Lactancia Lactogénesis

Es la iniciación de la salida leche después del parto. Durante el embarazo hay secreción de calostro en escasa cantidad, y se torna más abundante durante el último trimestre, pero la secreción de leche materna abundante comienza 3 a 4 días después del parto ¹⁸. Esta está relacionada con el parto en varias formas.

Hormonas hipofisarias

La mayor evidencia favorece a la prolactina como responsable de la función lactogénica. En etapa cercana al parto, existe un descenso de los niveles de progesterona plasmática y un ascenso de los niveles estrogénicos aumentando de esta manera la formación de hormonas de la hipófisis anterior, incluyendo la prolactina ¹⁸.

Prolactina

Se ha demostrado que el estradiol estimula la secreción de prolactina. También se ha comprobado que, por lo menos en algunas especies, la prolactina tiene actividad luteotrópica. En cuanto al efecto sobre la mama, la retroalimentación es neural en vez de humoral y se ha comprobado que el estímulo del asa aferente neural que viene del pezón y la mama produce una inhibición del PIF (factor inhibidor de la prolactina) hipotálamico por lo que ocurre un aumento en la secreción de prolactina ²⁰. La liberación de prolactina es inhibida por la Dopamina y alguna vez se creyó que este neurotransmisor puede realmente ser PIF ^20,21.

Durante el ciclo menstrual normal no se han encontrado variaciones en las concentraciones de esta hormona. Durante el embarazo normal se eleva progresiva los niveles séricos. Igualmente, si hay lactancia, se observa un aumento de los niveles de prolactina sérica ¹⁹. Pero si no hay lactancia durante el período postparto existe un rápido descenso alcanzando los niveles normales hacia la tercera semana del postparto. Por lo tanto, se puede considerar a la prolactina como una hormona lactogénica altamente potente. Con frecuencia los niños nacen con altos niveles de prolactina sérica que descienden progresivamente hasta llegar a los valores basales alrededor de la sexta semana. Esto puede explicar la ginecomastia observada tan frecuentemente en los recién nacidos.

Corticosteroides

La corteza suprarrenal materna es más activa hacia el fin del embarazo y los glucocorticoides provocan una secreción láctea precoz.

Hormonas ováricas y placentarias

Los esteroides ováricos y placentarios influencian el crecimiento y la actividad secretora del tejido mamario y modifican la liberación de las hormonas de la adenohipófisis. Los estrógenos estimulan el desarrollo de los conductos galactóforos y la progesterona produce una proliferación de los acinos glandulares, preparando en esta forma al seno para el estímulo de la prolactina y demás factores hormonales ^18,20,21.

Durante el embarazo ocurre una elevación de los niveles de la somatotropina coriónica humana (HCS) o lactógeno placentario (HPL) estimulando también el crecimiento mamario y la lactogénesis ²⁰.

Amamantamiento y estímulo de succión

El hábito de amamantar estimula la lactogénesis ¹⁸ siendo ambos fenómenos controlados en muchas especies por cambios endocrinos similares (^18,20,21. La succión del pezón desencadena la liberación de hormonas lactogénicas incluyendo la prolactina y el ACTH. La eyección láctea se produce por liberación de oxitocina proveniente de la neurohipófisis; sumando la succión del recién nacido, produce la evacuación de la leche acumulada en la glándula mamaria estimulando además la secreción láctea.

Galactopoyesis

Es importante mantener una buena nutrición e hidratación para un desarrollo de la lactancia materna ya establecida. Una amplia gama de hormonas es necesaria para la galactopoyesis, e incluye prolactina, hormona del crecimiento, y glucocorticoides, tiroxina, insulina y parathormona.

Por otra parte, los esteroides ováricos no son necesarios para la galactopoyesis, pero sí pueden tener efectos supresores como lo apreciamos en mujeres que ingieren anticonceptivos orales. Los estrógenos administrados inmediatamente después del parto inhibirán la lactancia ^19,20. El estímulo del niño con la succión del pezón es necesario para mantener la producción láctea, si las madres no dan lactancia materna, esta cesará. Esto está influenciado por factores sociales y psicológicos por lo que se realizan campañas a nivel mundial para estimular la costumbre de la alimentación materna.