Antecedentes históricos

Durante el embarazo, se presenta un aumento progresivo de la respuesta secretora de insulina a la glucosa, mientras que la sensibilidad a la insulina disminuye a partir de las 12 a 14 semanas de gestación, alcanzando su punto máximo entre las semanas 34 y 36 ^16,17,18. El cribado de la diabetes mellitus gestacional (DMG) se realiza de manera clásica entre las 24 y 28 semanas de gestación, momento en el cual la insulinorresistencia es más pronunciada y se requiere una mayor secreción de insulina. La prueba de tolerancia oral (PTO) a la glucosa, utilizando 75 o 100 gramos de glucosa, es considerada el método estándar de referencia para el cribado de la DMG.

Aunque la DMG está asociada con un mayor riesgo de complicaciones durante el embarazo, su reconocimiento como entidad clínica distinta ocurrió hace 80 años. La primera descripción conocida de los efectos de la DMG fue realizada en 1824 ¹⁹. Durante mucho tiempo, el diagnóstico de DMG se basaba únicamente en la detección de síntomas clínicos y la presencia de glucosa en la orina. Varios investigadores informaron sobre el aumento de la mortalidad materna e infantil en presencia de signos de diabetes mellitus y glucosuria durante el embarazo ²⁰. En 1882, se publicaron resultados de observaciones en mujeres embarazadas, sugiriendo que la diabetes mellitus podía aparecer durante el embarazo, pero no antes ni después del mismo ²¹.

A medida que se disponía de más información, se hizo evidente que la glucosuria, acompañada de síntomas de diabetes mellitus, no era el único factor asociado a complicaciones durante el embarazo. En particular, los datos indicaban una mayor incidencia de macrosomía fetal en aquellos casos con glucosuria sin otras características diabéticas. Además, las mujeres clasificadas como “prediabéticas” presentaron tasas de mortalidad perinatal y macrosomía fetal más elevadas que aquellas sin estado “prediabético” ²⁰. Otros investigadores concluyeron que el embarazo normal no alteraba de manera significativa la tolerancia a la glucosa. Las mujeres “prediabéticas” y aquellas con antecedentes familiares de diabetes mellitus mostraron una disminución en la tolerancia a la glucosa durante el embarazo, de acuerdo con los resultados de las pruebas de sobrecarga de glucosa (PSG). Esta evidencia confirmó que los trastornos del metabolismo de los carbohidratos no siempre se presentan con glucosuria ^21,22. El término DMG fue introducido en 1957 ²³.

O’Sullivan y Mahan ²⁴ se consideran pioneros en el desarrollo del enfoque moderno para el diagnóstico de la diabetes mellitus gestacional (DMG). En 1964, propusieron la PTO de 3 horas utilizando 100 gramos de glucosa para establecer dicho diagnóstico. Analizaron datos de 752 embarazadas sanas en el segundo y tercer trimestre, cuantificando las concentraciones promedio de glucosa en sangre venosa total en ayunas, así como a la primera, segunda y tercera hora de la prueba, mediante el método de Somogyi-Nelson. Los valores de glucosa fueron: 90 mg/dL (5 mmol/L) en ayunas, 165 mg/dL (9,2 mmol/L) a la primera hora, 145 mg/dL (8,1 mmol/L) a las 2 horas y 124 mg/dL (6,9 mmol/L) a las 3 horas. Se estableció el diagnóstico de DMG cuando al menos dos de los valores obtenidos superaban los límites máximos definidos. Posteriormente, un estudio de seguimiento realizado durante 16 años demostró que el 60 % de los casos diagnosticados con DMG, según estos criterios, desarrollaron diabetes mellitus ²⁵. Estos criterios fueron los primeros basados en evidencia utilizados para el diagnóstico de la DMG.

Dado que la PTO de 3 horas con 100 gramos de glucosa resulta costosa e incómoda para todas las embarazadas, O’Sullivan y cols. ²⁶ propusieron, en 1973, la prueba de screening o de sobrecarga oral utilizando 50 gramos de glucosa y determinando las concentraciones de glucosa en sangre venosa total a la primera hora, aplicable a todas las mujeres mayores de 25 años, con un valor límite de 142 mg/dL (7,9 mmol/L). A las mujeres cuyos valores superaban este límite se les realizaba la PTO de 3 horas con 100 gramos de glucosa para confirmar el diagnóstico de DMG. La sensibilidad y especificidad del cribado fueron de 88 % y 82 %, respectivamente. Así, se introdujo un esquema en dos fases para el diagnóstico de la DMG.

En 1982, Carpenter y Coustan ²⁷ propusieron utilizar los valores de glucosa en plasma venoso, adaptando estos valores al método de glucosa oxidasa para determinar las concentraciones de glucosa. Los valores resultantes fueron: 95 mg/dL (5,3 mmol/L) en ayunas, 180 mg/dL (10 mmol/L) a la 1 hora, 154 mg/dL (8,6 mmol/L) a las 2 horas y 140 mg/dL (7,8 mmol/L) a las 3 horas. El diagnóstico de DMG también requería que al menos dos valores superaran los límites establecidos. Actualmente, los criterios de Carpenter y Coustan (CC) son los recomendados por la Asociación Americana de Diabetes ¹³.

En 1999, la Organización Mundial de la Salud (OMS) adoptó la PTO de 2 horas con 75 gramos de glucosa, utilizando mediciones de las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas y a las 2 horas, basándose en los valores de adultos sanos no embarazados. Los límites establecidos fueron 126 mg/dL (7,0 mmol/L) en ayunas y 140 mg/dL (7,8 mmol/L) a las 2 horas. Para el diagnóstico de DMG, es necesario que al menos un valor supere los límites establecidos ²⁸. Si bien estos criterios carecían de una base empírica sólida en estudios con embarazadas, la introducción de esta prueba de 2 horas con 75 gramos de glucosa representó un avance hacia la unificación del diagnóstico de la DMG ¹⁵.

El estudio Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO)²⁹ se llevó a cabo en 15 centros de 9 países con el objetivo de determinar la asociación entre los valores de glucemia materna y complicaciones del embarazo, como macrosomía fetal, cesárea, hipoglucemia neonatal, concentraciones de péptido C en sangre superiores al percentil 90, grosor del pliegue cutáneo neonatal superior al percentil 90 y preeclampsia, entre otras variables. Participaron en el estudio 23 316 mujeres que se sometieron a la PTO de 2 horas con 75 gramos de glucosa entre las 24 y 32 semanas de gestación, evaluando las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas y luego a 1 y 2 horas. Durante el estudio, las participantes no recibieron tratamiento hipoglucemiante. Según las concentraciones de glucosa en cada momento, se dividió a las participantes. Encontraron una asociación positiva y significativa entre el aumento de la concentración de glucosa en cada periodo y la mayor frecuencia de complicaciones maternas y perinatales ^29,30. Además, observaron una fuerte asociación positiva con macrosomía fetal, concentraciones de péptido C en sangre del cordón umbilical por encima del percentil 90 y grosor de los pliegues cutáneos por encima del percentil 90 ³¹.

Debido a la asociación positiva observada entre las concentraciones de glucemia y los resultados adversos del embarazo, no fue posible definir un valor límite diagnóstico claro para cada complicación. Por lo tanto, no existe un nivel de glucosa que determine la aparición de complicaciones maternas y/o perinatales, ni un valor a partir del cual se observen aumentos significativos del riesgo. Es importante destacar que los resultados del Estudio de Seguimiento HAPO (HAPO Follow-up Study), diseñado para evaluar el metabolismo de los carbohidratos en niños entre 10 y 14 años a partir de los embarazos de las participantes del estudio HAPO original, mostraron que la exposición prenatal a concentraciones elevadas de glucosa se asociaba de forma positiva con alteraciones en el metabolismo de la glucosa e insulinorresistencia en los niños, independientemente del IMC y de los antecedentes familiares de diabetes ^32,33.

En 2010, la Asociación Internacional de Grupos de Estudio de Diabetes y Embarazo (IADPSG) propuso nuevos criterios diagnósticos para la DMG, basados en los resultados del estudio HAPO. Calcularon la razón de probabilidad (RP) con los valores de glucemia correspondientes para los tres resultados adversos del embarazo (macrosomía fetal, péptido C en cordón umbilical y grosor del pliegue cutáneo), de manera independiente para las tres determinaciones: en ayunas, a la 1 hora y a las 2 horas de la prueba ³¹. Los valores de glucosa que presentaron una RP de 1,75 para los tres resultados adversos en cada determinación se consideraron como variable resultante. Los valores de glucosa plasmática venosa establecidos fueron iguales o mayores a 92 mg/dL (5,1 mmol/L) en ayunas, iguales o mayores a 180 mg/dL (10 mmol/L) en la primera hora e iguales o mayores a 153 mg/dL (8,5 mmol/L) en la segunda hora, entre 24 y 28 semanas de gestación; era necesario superar al menos uno de los valores establecidos para diagnosticar la DMG ^32,33. Estos criterios fueron aprobados por la OMS en 2013 ³⁴ y actualmente son utilizados por la mayoría de las recomendaciones de diferentes países, debido a su sólida base de evidencia basada en los resultados del embarazo ^13,14.

Cribado selectivo o universal.

Existen factores de riesgo asociados al aumento de la probabilidad de desarrollar DMG. Las razones de probabilidad (RP) para DMG son 8,42 para pacientes con antecedentes de DMG, 4,41 para macrosomía fetal, 3,27 para un IMC mayor o igual a 25 kg/m², 2,77 para diabetes mellitus en familiares de primer grado, 2,33 para antecedentes de síndrome de ovario poliquístico y 2,17 para una edad igual o mayor a 25 años ³⁵. Esto ha llevado a algunas sociedades a introducir la estrategia de cribado selectivo. Según algunas directrices, deberían someterse a cribado las embarazadas que presenten al menos uno de los siguientes factores de riesgo: DMG en un embarazo previo, IMC igual o mayor a 30 kg/m² en la primera visita prenatal, macrosomía fetal en un embarazo previo (igual o mayor a 4500 gramos), familiares de primer grado con diabetes, antecedentes de muerte fetal intrauterina inexplicada y síndrome de ovario poliquístico ¹⁵.

En el cribado selectivo, utilizando estos criterios, entre el 10 % y el 62 % de los casos de DMG pueden no ser diagnosticados ^{36,37,38,39,40}. Un análisis retrospectivo descubrió que más del 12 % de los casos fueron diagnosticados con DMG mediante el cribado universal según los criterios de la IADPSG. La aplicación del cribado selectivo habría resultado en la realización de una prueba de PTO a la glucosa en el 50,3 % de las embarazadas, y solo se habría detectado la DMG en el 8,4 % de las embarazadas. El uso de criterios más estrictos como factores de riesgo, como la edad igual o mayor de 25 años y un IMC igual o mayor de 25 kg/m², habría reducido el número de casos no diagnosticados al 18 %, aunque la mayoría de las mujeres (70 %) habrían necesitado la realización de la PTO a la glucosa ⁴¹.

Otra investigación comparó a embarazadas con factores de riesgo que fueron sometidas a una PTO de 3 horas con 100 gramos de glucosa sin prueba de screening previa contra un grupo de cribado universal utilizando el esquema de dos etapas. En el grupo de cribado universal, se diagnosticó DMG en el 2,7 % de los casos, en comparación con el 1,4 % en el grupo con factores de riesgo. Las embarazadas del grupo de cribado universal fueron diagnosticadas antes que las del grupo de factores de riesgo. Además, el grupo de cribado universal presentó una tasa más elevada de partos espontáneos a término por vía vaginal y una menor frecuencia de macrosomía fetal, cesáreas, prematuridad, preeclampsia e ingreso en la unidad de cuidados intensivos neonatales, debido a la detección más temprana de la DMG ⁴².

Un análisis retrospectivo comparó los períodos de cribado selectivo y universal. Durante ambos períodos, el diagnóstico de DMG se realizó utilizando los criterios modificados de la OMS, con concentraciones de glucosa en ayunas igual o superior a 110 mg/dL (6,1 mmol/L) y/o igual o superior a 140 mg/dL (7,8 mmol/L) a las 2 horas. El cribado universal incrementó la detección de mujeres con DMG. Por otra parte, el cribado universal se asoció a una mayor tasa de inducción del parto en la cohorte global y en las pacientes con DMG. Las tasas de cesáreas, macrosomía fetal y mortalidad perinatal mostraron una disminución en el grupo de DMG dentro del grupo de cribado universal ⁴³. Sin embargo, otra investigación demostró que las embarazadas diagnosticadas con DMG, pero sin factores de riesgo, tenían una tasa de complicaciones perinatales similar a la de embarazadas sanas ³⁶. Finalmente, otro estudio evidenció que las embarazadas con hiperglucemia y sin factores de riesgo tienen menos probabilidades de presentar complicaciones en comparación con aquellas que tienen DMG y factores de riesgo (8,6 % comparado con 17,1 %). Además, la frecuencia de complicaciones en embarazadas sin hiperglucemia, pero con factores de riesgo para DMG, fue del 13,2 % ⁴⁴.

Una revisión sistemática demostró que el cribado selectivo basado en factores de riesgo es un predictor deficiente de DMG. Para lograr una alta sensibilidad en la detección, es necesario realizar el cribado en la mayoría de las embarazadas, lo que se traduce en una baja especificidad, lo cual no aporta ventajas sobre el cribado universal ⁴⁵. Además, es importante señalar que existen diferentes asociaciones entre los factores de riesgo y la DMG cuando se han utilizado distintos criterios diagnósticos en diversas poblaciones ^46,47,48.

Utilidad de la prueba de sobrecarga de glucosa

La Asociación Americana de Diabetes recomienda un enfoque en dos pasos que utiliza una PSG y, posteriormente, una PTO de 3 horas con 100 gramos de glucosa ¹³. Otras sociedades proponen una PTO de 2 horas con 75 gramos de glucosa ¹⁴. La ventaja de la PSG es la posibilidad de evitar la PTO a la glucosa en más del 75 % de los casos ⁴⁹. Una revisión sistemática indicó que la PSG, con un valor límite igual o mayor a 130 mg/dL (7,2 mmol/L), cuando se utiliza junto con una PTO de 3 horas con 100 gramos de glucosa y los criterios de CC, presenta una sensibilidad del 99 % y una especificidad del 77 %. Con un valor límite igual o mayor a 140 mg/dL (7,8 mmol/L), la sensibilidad y la especificidad son de 85 % y 86 %, respectivamente ⁵⁰.

Sin embargo, un estudio posterior mostró que la PSG tenía una sensibilidad del 59,6 % con el valor límite de 140 mg/dL (7,8 mmol/L) cuando se utilizó junto con los criterios de la IADPSG / OMS de 2013, mientras que el valor de 130 mg/dL (7,2 mmol/L) aumentaba la sensibilidad hasta el 70 % ⁵¹. Una investigación posterior demostró que el uso de la PTO de 2 horas con 75 gramos de glucosa en embarazadas con valores normales en la PSG (menores de 130 mg/dL) pero con al menos uno de tres factores de riesgo (obesidad, origen étnico y antecedentes de DMG) podía aumentar la sensibilidad al 82 %, con una especificidad del 57 %. De esta manera, utilizando una combinación de la PSG y los factores de riesgo, el 52 % de las embarazadas podría evitar la PTO a la glucosa ⁵². Finalmente, otro estudio que utilizó los criterios de la IADPSG demostró que la sensibilidad y la especificidad de la PSG fueron del 47 % y 84 % con el valor límite de 130 mg/dL (7,2 mmol/L), y del 32 % y 95 %, respectivamente, con el valor límite de 145 mg/dL (8,0 mmol/L) ⁵³. La combinación de los resultados de la PSG con los criterios de la IADPSG se asocia con una baja sensibilidad diagnóstica.

Dos estudios que evaluaron la eficacia de la PSG junto con la PTO de 2 horas con 75 gramos de glucosa, utilizando los criterios de la OMS de 1999, encontraron que la sensibilidad y especificidad fueron del 70 % y 89 % con el valor límite de 140 mg/dL (7,8 mmol/L) ⁵⁴. La otra investigación demostró un valor de sensibilidad del 78 % y de especificidad del 41 % con un valor límite de 130 mg/dL (7,2 mmol/L) ⁵⁵.

Controversias entre criterios diagnósticos.

Los criterios de diagnóstico de la DMG según la Asociación Americana de Diabetes son los siguientes ⁵⁶:

Los criterios diagnósticos para DMG recomendados por los protocolos nacionales de atención obstétrica de emergencia y cuidados prenatales del Ministerio del Poder Popular para la Salud de Venezuela se basan en las directrices proporcionadas por la OMS, con adaptaciones realizadas por la Asociación Latinoamericana de Diabetes ⁵⁷. Se realiza el diagnóstico cuando la gestante presenta dos o más concentraciones plasmáticas de glucemia en ayunas que son mayores o iguales a 100 mg/dL (5,5 mmol/L). Asimismo, este diagnóstico se establece si, en una prueba de tolerancia oral a la glucosa, la glucemia a las 2 horas después de la carga oral de 75 gramos de glucosa es igual o mayor a 140 mg/dL (7,8 mmol/L). Si, en cambio, el resultado es menor a 100 mg/dL (5,5 mmol/L), se efectúa una nueva determinación a las 4 semanas; si este segundo resultado también es inferior a 100 mg/dL (5,5 mmol/L), se considera normal. En los casos en los que persista la sospecha clínica, se solicita realizar la PTO entre las semanas 24 y 28, utilizando una carga oral de 75 gramos de glucosa. Si la glucemia 2 horas después de la carga es igual o mayor a 140 mg/dL (7,8 mmol/L), se confirma el diagnóstico de DMG; si el resultado es inferior a este valor, la prueba se considera normal.

Mientras que los criterios de la ADA son más rigurosos, los criterios diagnósticos de los protocolos nacionales ofrecen una estrategia más accesible para la detección de la DMG. Sin embargo, la implementación de criterios más laxos debe considerar el riesgo de incrementar la carga sobre el sistema de salud debido al manejo de pacientes diagnosticadas erróneamente.

Un estudio demostró que la PSG puede asociarse a un elevado número de resultados falsos positivos (76 %), por lo que el tiempo entre la PSG y la PTO debe ser de 3 semanas ⁵⁸. El uso del enfoque de un solo paso evita varios aspectos negativos, permitiendo que la DMG se pueda diagnosticar hasta 3 semanas antes en comparación con el enfoque de dos pasos ⁵⁹. Un metaanálisis reveló que incluso un valor anormal en la PTO de 3 horas con 100 gramos de glucosa estaba asociado a complicaciones del embarazo comparables a las observadas en la DMG ⁶⁰. El enfoque de un solo paso con criterios de la IADPSG se asocia con un aumento de 2 a 5 veces en las posibilidades diagnósticas de DMG en comparación con el enfoque de dos pasos basado en criterios de CC ^61,62. Las embarazadas que cumplen con los criterios de la IADPSG, pero no con los criterios de CC tienen un mayor riesgo de preeclampsia, macrosomía fetal e hipoglucemia neonatal en comparación con aquellas sin DMG ⁶³.

Las embarazadas con PSG negativa o PTO de 3 horas con 100 gramos de glucosa negativa según los criterios de CC tienen un mayor riesgo de macrosomía fetal en comparación con las embarazadas que no cumplen con los criterios de la IADPSG. Por otro lado, aquellas con PSG positiva, pero PTO de 3 horas con 100 gramos de glucosa negativa tienen un mayor riesgo de preeclampsia frente a las embarazadas que no cumplen con los criterios de la IADPSG ⁶⁴.

No obstante, otros estudios no encontraron diferencias significativas en la reducción del riesgo de resultados adversos en embarazadas con DMG ^65,66, ni después de la adopción de los criterios de la IADPSG ^67,68. Esto puede deberse al tamaño muestral y a los criterios de selección de cada estudio. Una investigación encontró un aumento significativo en las tasas de cesárea tanto en el grupo con DMG como en la cohorte global tras el uso de los criterios de la IADPSG, sin cambios significativos en la incidencia de macrosomía fetal ⁶¹. Sin embargo, otro estudio demostró que la introducción de los criterios de la IADPSG se asoció a una disminución de la frecuencia de macrosomía fetal, la parálisis de Erb e hipertensión durante el embarazo ⁶⁹. Otros estudios también han informado sobre una reducción de las complicaciones del embarazo tras la implementación de los criterios de la IADPSG ^62,70,71.

Una revisión sistemática encontró una asociación más fuerte y significativa entre la DMG y la frecuencia de preeclampsia, cesárea y macrosomía fetal cuando se utilizó el enfoque de dos pasos con criterios CC en comparación con la DMG diagnosticada con criterios de la IADPSG ⁷². Otros dos metaanálisis mostraron que las embarazadas sometidas a cribado en una sola fase tenían un menor riesgo de ingreso en la unidad de cuidados intensivos, hipoglucemia neonatal, parto pretérmino, cesárea y macrosomía fetal en comparación con las embarazadas incluidas en el cribado en dos fases ^73,74. Sin embargo, el menor peso al nacer fue más frecuente en el cribado en una fase (73). Otra revisión sistemática encontró una mayor incidencia futura de diabetes mellitus tipo 2 entre las embarazadas diagnosticadas según los criterios CC (43 casos por 1000 pacientes al año) en comparación con los criterios de la IADPSG (7 casos por 1000 pacientes al año) ⁷⁵.

Al utilizar los criterios de la OMS de 1999, la incidencia de DMG fue del 11 %, lo que representó una disminución del 72 % en comparación con los criterios de la IADPSG (9, 37). Solo el 0,8 % - 2 % de los casos de DMG fueron diagnosticados con concentraciones elevadas de glucosa en ayunas, por lo que el valor límite de igual o mayor a 126 mg/dL (7,0 mmol/L) puede ser demasiado alto ^76,77. Las embarazadas diagnosticadas con DMG según los criterios de la IADPSG, pero que no cumplen los criterios de la OMS de 1999, tienen un mayor riesgo de macrosomía fetal en comparación con los recién nacidos de madres con criterios positivos de la OMS de 1999 pero negativos para la IADPSG ⁷⁸. En un estudio de cohortes retrospectivo, las embarazadas no tratadas con glucosa en ayunas igual o mayor a 92 mg/dL (5,1 mmol/L), menor a 126 mg/dL (7,0 mmol/L) y menor a 140 mg/dL (7,8 mmol/L) a las 2 horas de la PTO a la glucosa (DMG según los criterios de la IADPSG) tenían más probabilidades de experimentar cesárea, parto pretérmino, macrosomía fetal y una puntuación de Apgar menor de 7 a los 5 minutos en comparación con el grupo de control. Por otra parte, las embarazadas con DMG según los criterios de la OMS de 1999 presentaban una mayor incidencia de distocia de hombro ⁷⁹.

Otro estudio retrospectivo mostró que las embarazadas reclasificadas como DMG según los criterios de la OMS de 2013, pero no tratadas, tenían un mayor riesgo de ictericia neonatal que requería fototerapia en comparación con aquellas sin DMG. De igual forma, las embarazadas reclasificadas con DMG según los mismos criterios tenían un mayor riesgo de parto pretérmino, ictericia neonatal que requiere fototerapia, hipoglucemia neonatal y mayor probabilidad de intolerancia a la glucosa 4-5 años después del parto en comparación con las mujeres sin DMG ⁸⁰. Dos estudios adicionales no encontraron diferencias significativas entre las complicaciones del embarazo en gestantes con DMG diagnosticadas según los criterios de la OMS de 1999 o de la IADPSG ^78,81, pero la necesidad de insulinoterapia fue mayor en el grupo diagnosticado con DMG según los criterios de la OMS de 1999 ⁷⁸. No se han realizado revisiones sistemáticas que comparen las complicaciones en embarazadas con DMG utilizando los criterios de la OMS de 1999 y de la OMS de 2013.