Resistencia a la clindamicina inducida por eritromicina en cepas de Staphylococcus aureus de origen clínico

Clindamycin Resistance Induced by Erythromycin in Strains of Staphylococcus Aureus of Clinical Origin

Castellano González Maribel J.¹*, Perozo Mena Armindo J.², Molero Cubillán Mariheddy de J.¹, Montero Araujo Sinead del C.¹, Primera Rodríguez Francisco J.

¹ Cátedra de Bacteriología General, Escuela de Bioanálisis, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia. * mjcastellanog@gmail.com

² Cátedra de Práctica Profesional de Bacteriología, Escuela de Bioanálisis, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia.

Resumen

Staphylococcus aureus es un importante patógeno involucrado en una serie de infecciones cuyo impacto se incrementa por sus múltiples factores de virulencia y su resistencia a los antimicrobianos. La resistencia a clindamicina inducida por eritromicina constituye un problema creciente en diversas partes del mundo. Este estudio fue de tipo retrospectivo y se analizó el comportamiento frente a los antimicrobianos de 4307 cepas de Staphylococcus aureus aisladas en un hospital de la ciudad de Maracaibo entre enero 2006 y diciembre de 2013. Se determinó la frecuencia de resistencia a clindamicina inducida por eritromicina, su asociación con la resistencia a oxacilina y el origen biológico de las muestras a partir de las cuales se aisló el microorganismo. La susceptibilidad a oxacilina se comprobó mediante el método de difusión con discos en agar y la resistencia inducida a clindamicina usando la prueba D-test. Se detectaron 60 cepas D-Test positivo (1,39%), de las cuales 38(63,33%) fueron sensibles a meticilina y 22 cepas fueron resistentes (36,67%). La resistencia total a clindamicina (constitutiva e inducida) representó el 31,43% (1354) del total de cepas evaluadas. La frecuencia de resistencia inducida a clindamicina en cepas de Staphylococcus aureus en la localidad es aún baja tanto en cepas sensibles como resistentes a meticilina.

Palabras clave: Clindamicina, resistencia inducible, eritromicina, Staphylococcus aureus.

Abstract

Staphylococcus aureus is an important pathogen involved in a series of infections whose impact is increased by its multiple factors of virulence and antimicrobial resistance. Erythromycin-induced clindamycin resistance is a growing problem in various parts of the world. This study was retrospective and analyzed the behavior in response to antimicrobials of 4307 strains of Staphylococcus aureus isolated in a hospital in the city of Maracaibo between January 2006 and December 2013. The frequency of erythromycin-induced clindamycin resistance, its association with resistance to oxacillin and the biological origin of the samples from which the microorganism was isolated were determined. Susceptibility to oxacillin was checked by diffusion method with disk agar and the induced clindamycin resistance was evaluated using the D-test. 60 D-Test positive strains were detected (1.39%), of which 38 (63.33%) were sensitive to methicillin and 22 strains were resistant (36.67%. The total resistance to clindamycin (constitutive and induced) represented 31.43% (1354) of the total number of strains tested. The frequency of induced resistance to clindamycin in Staphylococcus aureus strains in the locality is still low for both methicillin sensitive and resistant strains.

Keywords: Clindamycin, inducible resistance, erythromycin,Staphylococcus aureus.

Recibido: 10-02-15 / Aceptado: 02-05-15

Introducción

Staphylococcus aureus (S. aureus) es un patógeno humano versátil que se adapta a los antimicrobianos, siendo capaz de generar múltiples mecanismos de resistencia (1,2). Entre estos, existen 3 mecanismos para los macrólidos, lincosamidas y estreptograminas B (MLSB): modificación del sitio de acción (codificado por el gen erm), bomba de eflujo (codificado por el gen msrA) e inactivación (codificado por los genes mph y lnuA) (3-5).

La mayor parte de las cepas de S. aureus que son resistentes a la eritromicina lo son también a las lincosamidas. Esto es codificado por el gen erm que induce la metilación de la subunidad 23S ribosomal lo que conlleva a la modificación del sitio de unión de estos antibióticos. Estas cepas se han dividido en dos clases fenotípicas mayores: a) Cepas con resistencia constitutiva, las cuales pueden crecer en presencia de altas concentraciones de antimicrobianos MLSB sin requerir inducción previa (MLSBc) y; b) Cepas con resistencia inducible, cuya resistencia a los antimicrobianos MLSB pude ser inducida por concentraciones sub-inhibitorias (0,01 a 0,1 µg/mL) de eritromicina (MLSBi) (5).

La resistencia inducible para macrólidos, lincosamidas y estreptograminas B no se detecta usando los test de susceptibilidad antimicrobiana estándar, lo que puede conducir a falla del tratamiento con clindamicina, como ha sido reportado desde el año 1968 por Mc Gehee y col (6), por lo que se ha desestimado su uso por parte del clínico. Por otra parte, si se considera como clindamicina resistente a toda cepa de S. aureus eritromicina resistente, se rechazaría la posibilidad de utilizar la clindamicina para el tratamiento de las infecciones por este microorganismo que suelen ser susceptibles a este antimicrobiano (7-10).

Para identificar in vitro las cepas de S. aureus que poseen una resistencia inducible a la clindamicina, existe un método de laboratorio conocido como test de difusión de doble disco (D-test) (11). Este método consiste en colocar en un cultivo de S. aureus, un disco de clindamicina y uno de eritromicina a una distancia de 15 mm. Aquellas cepas con resistencia inducible a clindamicina forman una letra D en la zona circular de inhibición alrededor del disco de clindamicina hacia el lado que enfrenta al disco de eritromicina. El D-test es un método que ha demostrado una sensibilidad y especificidad cercana al 100% al ser comparado con el estudio de genotipificación, el cual constituye el estándar de oro para la identificación de las cepas que presentan resistencia inducible a clindamicina (11).

El aumento de la frecuencia de las infecciones por S. aureus resistente a meticilina (SAMR) y los cambios en patrones de resistencia antimicrobiana ha renovado el interés en el uso de nuevos antibióticos (12, 13). La clindamicina surgió como una alternativa atractiva dado que es un tratamiento efectivo en infecciones músculo-esqueléticas, piel y tejidos blandos, neumonía por aspiración, sepsis intra-abdominal e infecciones ginecológicas como la Enfermedad Inflamatoria Pélvica. Además, su uso puede ser endovenoso y oral con una biodisponibilidad del 90%, más económico que otras alternativas antibióticas y podría ser beneficioso en inhibir la producción de ciertas toxinas y factores de virulencia de S. aureus (13).

Por lo tanto, la importancia radica en que la clindamicina podría constituir una alternativa antibiótica para SAMR tanto de la comunidad como del hospital considerando que la técnica del D-test, para detectar la resistencia inducible, es un examen sencillo de realizar, de bajo costo, con alta sensibilidad y especificidad, y que la información que entrega es importante para la decisión terapéutica que debe adoptar el clínico, esta técnica se debería implementar en todos los laboratorios de microbiología para su uso de rutina (14). Por lo anterior, los objetivos principales de esta investigación fueron: determinar la resistencia a clindamicina inducida por eritromicina en cepas clínicas de S. aureus, identificando sus fenotipos, asociando la resistencia a oxacilina y el origen biológico de las muestras de las cuales se aislaron las cepas y determinar su tendencia a lo largo del periodo de estudio, para definir la situación actual de los mecanismos de resistencia y la frecuencia con la cual se presentan en la localidad.

Material y Método

Población de estudio. Criterios de inclusión y exclusión

Se realizó un estudio retrospectivo de tipo descriptivo y longitudinal. Se revisaron los resultados de los diferentes cultivos realizados a niños y adultos, en un hospital universitario ubicado en el estado Zulia-Venezuela durante el período enero de 2006 a diciembre de 2013. Los cultivos múltiples correspondientes a un mismo paciente y positivos para S. aureus, fueron incluidos si correspondían a episodios diferentes o poseían distinto patrón de susceptibilidad a los antimicrobianos.

Tanto la población, representada por todas las cepas de estafilococos aisladas durante el período en estudio (8777 cepas), y la muestra (4307 cepas de S. aureus) fueron obtenidas de una base de datos, a través del programa Whonet^TM versión 5,6.

El Comité de Ética del hospital, determinó que por las características de este trabajo no correspondía solicitar consentimiento informado.

Identificación microbiana y pruebas de susceptibilidad

Para la identificación bioquímica, se utilizó tanto métodos convencionales (15) como automatizados (VITEK 2, BioMérieux^®). Para la detección de la susceptibilidad y resistencia a los antimicrobianos, se utilizó el método de difusión con discos descrito por Bauer y Kirby (16), que permitió la detección de la resistencia inducible a clindamicina y la resistencia o sensibilidad a la oxacilina, según los lineamentos del Instituto para la Estandarización de Laboratorios Clínicos (CLSI, 2014) (11).

Determinación de la resistencia a clindamicina inducida por eritromicina

Se empleó la prueba D o prueba de difusión de doble disco (D-test), de acuerdo a las recomendaciones (CLSI) (11). Para ello, a partir de colonias de S. aureus creciendo en agar sangre humana, se realizó una suspensión en solución salina fisiológica (0,85%) comparable con el estándar 0,5 de McFarland. A partir de esta suspensión se sembró una placa de agar Müeller-Hinton (OXOID^®), a la cual le fueron colocados los discos de eritromicina (15 µg) y otro de clindamicina (2 µg) separados por una distancia de 15 mm de borde a borde. Después de 18 horas de incubación a 35°C, la presencia de un halo en forma de letra D en la zona del disco de clindamicina, próxima al de eritromicina (efecto zona D), fue considerado un fenotipo de resistencia inducible a clindamicina. Se identificaron las diversas manifestaciones fenotípicas de la resistencia al antimicrobiano de acuerdo a los parámetros establecidos, indicados por Steward y col (17).

Determinación de la resistencia a oxacilina

Se empleó el método de difusión con discos en agar de acuerdo a las recomendaciones del CLSI (11). En una placa de agar Müeller-Hinton (OXOID^®), previamente inoculada con la suspensión de S. aureus comparable con el estándar 0,5 de McFarland, se colocó un disco de cefoxitin (30 µg). Después de 24 horas de incubación a 35°C, la presencia de un halo de inhibición £ 21 mm fue considerado indicativo de resistencia a oxacilina.

Control de calidad

Como es rutina en el hospital, para el control de calidad de los procedimientos realizados se empleó la cepa de Staphylococcus aureus ATCC 25922^® (sensible a todos los antibióticos) y 43300^® (resistente a meticilina), los resultados fueron interpretados de acuerdo a las consideraciones establecidas por CLSI (11).

Análisis estadístico

Para el análisis estadístico se usó el programa SPSS versión 21, software de estadística descriptiva. Las asociaciones entre variables cualitativas se determinaron utilizando el método estadístico chi cuadrado (c²) con una significancia del 95% (a=0,05).

Resultados

La resistencia a clindamicina (constitutiva e inducida) representa el 31,43% (1354 cepas). Al analizar la data, se observa que del total de cepas de S. aureus evaluadas (4307), 60 (1,39%) mostraron resistencia inducible a clindamicina. El análisis de los fenotipos de resistencia a eritromicina y clindamicina en las cepas analizadas permitió la detección de cinco patrones de susceptibilidad y/o resistencia, clasificados como: sensible a eritromicina y clindamicina (S-E/S-CC), resistente a eritromicina y clindamicina (R-E/R-CC), resistente a eritromicina y sensible a clindamicina, resistencia por mecanismo de eflujo (R-E/S-CCe), resistente a eritromicina y con resistencia inducible a clindamicina (R-E/ R-CCi) y, finalmente, sensible a eritromicina y resistente a clindamicina (S-E/ R-CC) (Tabla 1).

Tabla 1. Fenotipos de resistencia a eritromicina y clindamicina en cepas de S. aureus de origen clínico (n=4307).

Al determinar la relación entre la resistencia a oxacilina y los patrones de resistencia a eritromicina y clindamicina, se evidenció que del total de cepas evaluadas, 1626 (37,75%) resultaron sensibles a oxacilina y 2681 (62,25%) se mostraron resistentes. De las cepas D-test positivo, 22 (36,67%) demostraron conjuntamente resistencia a oxacilina (Tabla 2). El análisis estadístico mediante chi-cuadrado muestra que existe asociación entre la resistencia encontrada a oxacilina y los patrones de resistencia a eritromicina y clindamicina (p = 0,01).

Tabla 2. Fenotipos de resistencia a eritromicina y clindamicina y su asociación con la resistencia a oxacilina (n=4307).

La relación entre los fenotipos de susceptibilidad a eritromicina y clindamicina y el origen biológico de las muestras se presenta en la Tabla 3, evidenciándose en la mayoría, el predominio del fenotipo S-E/S-CC, seguido del fenotipo R-E/R-CC. En tercer lugar, el fenotipo R-E/S-CCe se presentó en muestras provenientes de líquido pleural, cabeza, uretra, oído medio y externo, mano y médula ósea; mientras que el mecanismo inducible se evidenció en cepas aisladas de abscesos (12/501), secreciones (9/905), sangre (6/489) y faringe (6/31), principalmente. En un porcentaje bajo de cepas, se detectó el fenotipo S-E/R-CC, reafirmando que éste no es frecuente en S. aureus. Al aplicar el estadístico chi cuadrado se demostró que existe relación entre los fenotipos de susceptibilidad a eritromicina y clindamicina y el origen biológico de la muestra a partir de la cual se aisló el microorganismo (p = 0,01).

Tabla 3. Fenotipos de susceptibilidad a eritromicina y clindamicina y su relación con el origen biológico de las cepas muestras (n=4307).

Al analizar la tendencia de la frecuencia de aparición de cada uno de los fenotipos de susceptibilidad y/o resistencia a eritromicina y clindamicina, se observa que el fenotipo predominante todos los años estudiados fue el S-E/S-CC, con picos durante los años 2006, 2007, 2008 y 2009, seguido de un brusco descenso para los años 2011 y 2012; nuevamente se observa una tendencia al alza para 2013. Por su parte, el fenotipo R-E/ R-CC presentó un patrón de evolución similar en el tiempo aunque con menor frecuencia. El fenotipo R-E/S-CCe mostró un patrón diferente tendiendo hacia la estabilidad aunque con un pico máximo para el año 2009. El fenotipo R-E/R-CCi se mostró con una baja frecuencia y con tendencia hacia la estabilidad y el fenotipo S-E/CC-R se presentó como el más raro y difícil de encontrar (Figura 1).

Discusión

La creciente prevalencia de infecciones por SARM, especialmente con la diseminación de cepas resistentes en la comunidad, plantea un reto a los médicos en cuanto a la utilización de agentes antibióticos alternativos. Aunque la clindamicina se ha considerado una opción aceptable para los pacientes con infecciones por SARM adquiridas en la comunidad, informes sobre las altas tasas de cepas resistentes a clindamicina limitan su uso (18).

Puesto que el mecanismo de resistencia inducible no es reconocido utilizando los métodos de susceptibilidad estándar, aunado a que su prevalencia varía según la ubicación geográfica, el D-test se convierte en una parte imprescindible de la prueba de susceptibilidad antimicrobiana rutinaria para todos los aislados clínicos de S. aureus, debido a que la no detección de esta resistencia puede conducir a que la terapia con clindamicina sea un fracaso clínico (19-23).

En este estudio, se encontró una baja tasa de resistencia inducible a clindamicina (1,39%); observándose además, una mayor frecuencia de esta resistencia en las cepas sensibles a oxacilina (63,33%); estas observaciones se contraponen a lo reportado por otros autores (24-32), según los cuales existe una alta prevalencia de cepas con resistencia inducible a clindamicina, particularmente en las cepas SAMR.

Como es habitual, las cepas SAMR presentan co-resistencia a otras familias de antibióticos (macrólidos, lincosamidas, tetraciclinas, fenicoles, aminoglicósidos e incluso, quinolonas) ya que en S. aureus, el SCCmec (staphylococcal cassette chromosome mec), al integrarse al cromosoma bacteriano puede transportar en forma variable genes de resistencia a otros antibióticos (33,343). Sin embargo, los resultados de Tamariz y col. (35), son semejantes a la presente investigación, al encontrar bajos porcentajes (4,8%) de cepas D-test positivo con predominio de las cepas sensibles a meticilina (3,3%) en comparación a las cepas meticilino resistentes (1,5%). Los resultados aquí presentados se encuentran por debajo del rango reportado en estos estudios (35), mostrando que la resistencia MLSBi aún no representa un problema de mayor magnitud en la localidad.

Es importante considerar que el fenotipo de resistencia MLSBi, tiene la particularidad de aparecer de manera súbita y puede extenderse muy rápidamente, lo cual deja abierta la posibilidad que el fenómeno pueda incrementar sus niveles de manera repentina en la localidad, ello amerita la implementación de programas de vigilancia a fin de detectar oportunamente el problema (36).

La manifestación conjunta de resistencia inducida a clindamicina y resistencia a meticilina en S. aureus, constituye una preocupación actual en diversos lugares (34,35); en este caso, la frecuencia de resistencia inducible a clindamicina fue considerablemente mayor en cepas susceptibles a meticilina (63,33%), ya que sólo 22 cepas (36,67%) del total de cepas evaluadas en el estudio, resultaron SAMR y MLSBi a la vez. De ello se deriva que, tal como lo refiere Tamariz y col (35) la resistencia MLSBi, no representa, un problema significativo para el empleo de clindamicina como alternativa terapéutica en infecciones producidas por SAMR a nivel regional.

La resistencia MLSBi es conferida por la presencia de cualquiera de los genes erm A, B y C. Un transposón, el Tn554, porta el gen ermA y generalmente está ausente de las cepas SAMR de tipo comunitario, lo que probablemente pudiese explicar la baja prevalencia de MLSBi en este estudio; ya que según investigaciones previas en el área, en el hospital circulan cepas portadoras del SCCmec tipo IV considerado de origen comunitario (36). Se ha observado que la prevalencia de MLSBi entre aislamientos de SAMR en una población, disminuye con el tiempo y, probablemente representa una expansión de clones SAMR que carecen de los genes MLSBi (37,38).

En un estudio realizado por Tekin y col (38), el fenotipo de mayor prevalencia fue el de resistencia constitutiva a clindamicina (39,4%, n = 100), pero la prevalencia de resistencia inducible a clindamicina fue menor (3,9%, n = 10) tal cual ocurrió en este trabajo. Este estudio demostró que la resistencia constitutiva a clindamicina era el mecanismo más importante en las cepas aisladas en el hospital. De igual manera, la resistencia constitutiva es la causa más frecuente de resistencia a clindamicina en diversos estudios (23, 30, 40). Por otro lado, el 100% de los aislamientos resistentes a eritromicina, clindamicina sensibles exhibieron igual que aquí, un fenotipo de resistencia inducible a clindamicina (D-test positivo) (38).

Al comparar la frecuencia de aislamiento de las cepas con resistencia MLSBi en las cepas probadas y los reportes de la literatura se evidencia que, este mecanismo se presenta en igual porcentaje en los reportes de Tekin y col (38), quienes expresan 20% de cepas con resistencia inducible a clindamicina en muestras de pus proveniente de abscesos, líquido articular, líquido cefalorraquídeo, biopsia tisular, y esputo, respectivamente. Los resultados obtenidos muestran 60 cepas con resistencia inducible a clindamicina de las cuales, 12 (20%) provenían de muestras de pus; 15% de secreciones; 10% de faringe e igual porcentaje de los hemocultivos.

Por su parte, Montoya y col. (1) indican un 35,70% de resistencia inducible a clindamicina en cepas provenientes de secreciones traqueales; 28,57% de secreciones bronquiales; 14,28% de muestras de piel y 7,14% para cada uno de los siguientes tipos de especímenes: catéter central, líquido cefalorraquídeo y sangre.

El aislamiento de las cepas de S. aureus, incluyendo aquellas con fenotipo inducible de resistencia a clindamicina, a partir de muestras biológicas diferentes confirma que los estafilococos forman parte de la biota normal del cuerpo humano y, aprovechando las condiciones críticas de los pacientes hospitalizados, ocasionan infecciones en estos sitios (36).

El predominio del patrón S-E/S-CC destaca que éste no representa un riesgo terapéutico en las infecciones por S. aureus; es decir, el tratamiento con eritromicina y/o clindamicina es recomendable para las cepas que expresan dicho fenotipo.

En un porcentaje bajo de cepas, se detectó el fenotipo S-E/R-CC, lo cual es congruente con los conocimientos existentes en relación a que este mecanismo de resistencia se presenta raramente y es debido a inactivación de la lincosamida por modificación química mediado por genes lnuA y no es frecuente en S. aureus sino en otras especies del género (4).

El análisis de la Figura 1 permite observar que los tres primeros fenotipos de resistencia muestran tendencia a continuar aumentando su frecuencia; mientras que los dos últimos, tienden a la estabilidad y a mantenerse en valores bajos de frecuencia. Cabe destacar que la escasa frecuencia observada para todos los fenotipos estudiados en los años 2010 y 2011 obedecieron a problemas con la infraestructura del hospital que impidieron el funcionamiento del laboratorio de bacteriología durante ese período.

Debido al restringido rango de antibióticos disponible para el tratamiento de infecciones por SARM, la clindamicina debe considerarse como parte del régimen de tratamiento para el manejo de las infecciones graves de tejidos blandos. La resistencia inducible a clindamicina es un problema significativo en aislados de S. aureus, particularmente en las cepas SAMR. Aislamientos resistentes a eritromicina pero susceptibles a clindamicina no deben ser reportados a menos que se haya probado la resistencia inducible in vitro. Sin embargo, la prueba de difusión de doble disco (D-test) debe ser aplicada en los laboratorios clínicos rutinarios para discriminar entre resistencia inducible a clindamicina y susceptibilidad a clindamicina. El D-test puede utilizarse como un método simple, confiable y auxiliar para delinear la resistencia inducible y constitutiva a clindamicina en laboratorios clínicos rutinarios y ayuda a los médicos con el tratamiento de los pacientes sin fracaso terapéutico.

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