ONCOLOGÍA.

56.       MORBILIDAD Y MORTALIDAD POR CÁNCER EN VENEZUELA. J. M. Avilán Rovira.

La morbilidad por cáncer en Venezuela se obtiene del Registro Central de casos del Departamento de Oncología y de la información epidemiológica de la Dirección de Epidemiología, del Ministerio de Salud y Desarrollo Social. La mortalidad se obtiene de los Anuarios de Epidemiología y Estadística Vital hasta 1996 y de allí en adelante, de los Anuarios de Mortalidad, publicados por el mismo ministerio.

Según las últimas estadísticas disponibles, se registran anualmente unos 40 mil casos de neoplasias, en los últimos 5 años y en el año 2000, se registraron 15 211 defunciones por todo tipo de cáncer, lo cual representa el 14,4 % de la mortalidad general diagnosticada ese año en todo el país. Esto coloca al cáncer como la segunda causa de mortalidad en Venezuela, después de las enfermedades del corazón.

La tasa de mortalidad por cáncer ascendió entre 1940 y 1950, de 25 a 40 defunciones por cada cien mil habitantes. Para dar una idea de la validez de estas cifras, debemos recordar que en esos años se conocía la causa de muerte entre el 40 % y el 50 %, respectivamente, de las defunciones registradas. En los 30 años comprendidos entre 1955 y 1985, la tasa ascendió de 50 a 55 defunciones por cada cien mil habitantes. Ya para esos años el registro de mortalidad por cáncer es más confiable, pues se conocía la causa de muerte entre el 60 % y el 85 % de las muertes registradas. En los 15 años comprendidos entre 1985 y 2000, la tasa ascendió hasta 62,6 defunciones por cada cien mil habitantes. Esto significa que entre los años mencionados ha ocurrido un incremento de 5 a 7,6 defunciones por cada cien mil habitantes, lo cual representa un aumento relativo del 52 % de la tasa de mortalidad por cáncer. Cada vez el registro es más confiable, pues para el año 2000 el porcentaje de mortalidad desconocida es del 1 %.

De acuerdo a la contribución de las tasas específicas por grupos de edades a la tasa general de mortalidad por cáncer, se ha registrado en el último año disponible, un incremento de las correspondientes a las de mayores de 64 años, del 46 % al 50 %, entre 1980 y 2000. Esto significa que la muerte ocurre cada vez más tardíamente. Esto se refleja también en el orden de las principales causas de muerte, según se jerarquicen de acuerdo a su porcentaje sobre la mortalidad general diagnosticada o el porcentaje de años potenciales de vida perdidos. Según el primer criterio el cáncer ocupa el segundo lugar (como se mencionó al principio), pero sí se adopta el segundo, pasa al cuarto lugar, porque en los últimos años la muerte está ocurriendo en los grupos de mayor edad.

De acuerdo al promedio de muertes registradas, entre 1996 y 2000, en los hombres, la localización del cáncer ocurre en orden descendente en: tráquea, bronquios y pulmón; próstata; estómago; colon y recto; leucemias; hígado y vías biliares; páncreas; linfoma no Hodking y otros; laringe y labio, boca y faringe.

En las mujeres, las localizaciones en orden descendente son: útero; mama; tráquea, bronquios y pulmón; estómago; colon y recto; leucemias; hígado y vías biliares; ovario; páncreas; y linfoma no Hodking y otros.

57.       IMPORTANCIA Y DIFICULTADES DE UN REGISTRO NACIONAL DE CÁNCER. Luis G. Capote Negrín.

Los registros de enfermedades tienen antecedentes que datan de cerca de dos siglos en Europa y Norteamérica. En el caso del cáncer por tratarse de una patología de bastante complejidad y trascendencia social y sanitaria, se ha transitado un largo camino en el proceso de desarrollo de los registros.

El primer registro de cáncer poblacional de extensión nacional, se estableció en Dinamarca en 1942, por iniciativa de J. Clemmesen. En Venezuela, desde 1976, con el decreto de creación de la Dirección de Oncología, se consideró obligatorio la organización de un registro nacional de cáncer.

En el presente existe un registro central de cáncer que recopila en forma individualizada los casos de todos los tipos de cáncer que reciben atención médica (diagnóstico y tratamiento) en 11 centros: Institutos de Oncología "Luis Razetti" y "Miguel Pérez Carreño", de Caracas y Valencia, respectivamente; Maracay y San Cristóbal (Hospital Central), Mérida y Maracaibo (Hospital Universitario), Hospitales "Antonio María Pineda" (Barquisimeto), "Luis Razetti" (Barcelona), "Antonio Patricio Alcalá" (Cumaná), "Ruíz y Páez" (Ciudad Bolívar) y "Luis Ortega" (Porlamar).

Dadas las limitaciones actuales del Programa de control del cáncer del Ministerio de Salud y Desarrollo Social, la información recogida en la mayoría de estos centros, tiende a ser insuficiente por aumento del índice de subregistros u omisiones de casos.

El registro de casos de cáncer es una herramienta fundamental en epidemiología, para obtener información que permite valorar el riesgo de presentar cáncer en diferentes grupos de población, conocer cambios en la tendencia de sus diversas localizaciones y ofrecer el soporte para el desarrollo de hipótesis etiológicas.

La importancia del cáncer en Venezuela puede entenderse, al resumirse en un promedio de 100 casos y 45 muertes diarias y una de cada 4 personas, sí alcanza los 65 años, tendrá un diagnóstico de cáncer. El riesgo de morir por esta patología es casi del 11 % en los hombres y del 9 % en las mujeres.

No existen mayores dificultades para la organización y mantenimiento de un registro de cáncer, pues se dispone de manuales y programas de computación sin costo, a través de la Organización Mundial de la Salud y la Asociación Internacional de Registros de Cáncer. Los costos de recursos de personal no son onerosos.

El principal obstáculo es sin duda, la secundaria prioridad que se le otorga a estos registros dentro de las decisiones en política de salud, tanto para su establecimiento, como el soporte económico de mantenimiento. Esto es consecuencia de la falta de reconocimiento a su importancia desde el punto de vista epidemiológico y clínico, así como de sus significativas ventajas al hacer una evaluación de costo beneficio.

Otra limitación es la carencia de una legislación de acreditación institucional, que establezca dentro de los criterios necesarios para ser otorgada, la obligación de mantener un registro de cáncer, como ocurre en Europa y Estados Unidos.

Otro obstáculo es la falta de compromiso efectivo de los profesionales de las especialidades oncológicas, en especial de anatomía patológica, para impulsar y apoyar consistentemente las iniciativas de su organización y mantenimiento.

58.       RECONSTRUCCIÓN EPISTÉMICA PARA EL ESTUDIO DEL CÁNCER PULMONAR. Felipe Martín Piñate.

El presente trabajo tiene por objeto generar un modelo teórico que oriente la búsqueda de soluciones al gigantesco problema que representa la elevada mortalidad por cáncer pulmonar debido al progresivo incremento del hábito tabáquico tanto a nivel mundial como nacional.

Se describe un marco teórico sobre la base de hechos significativos que han sido observados y estudiados con la finalidad de presentar hipótesis probables que al ser sistematizadas y generalizadas se conviertan en piezas claves para la reconstrucción epistémica del cáncer pulmonar que tiene por objeto real, factible y transitorio cambiar la evolución futura de una enfermedad considerada hoy como una pandemia.

Se exponen los problemas nacionales e internacionales en cifras epidemiológicas y hechos clínicos que traducen la gravedad del estado del arte en cáncer pulmonar.

Las hipótesis contemplan ideas factibles de crear nuevas concepciones que dentro del marco de la complejidad actual de las ciencias llenen los requerimientos de la comunidad enferma, así como las expectativas de familiares y de la sociedad en general.

Se informa sobre el origen, evolución y estado actual del problema causal por medio de una revisión cronológica de acontecimientos, se presenta nuestra experiencia clínica así como revisión de la información internacional, destacándose en primer lugar factores de causalidad, indicando el grado de responsabilidad de cada uno de ellos. También se describen las formas clínicas dominantes, la interpretación de ellas a través de los diferentes procedimientos diagnósticos, ventajas y desventajas, incluyendo métodos invasivos y no invasivos. También se informa sobre las clasificaciones histológicas y por estadios clínicos, a objeto de presentar resultados terapéuticos según los diferentes esquemas empleados en la actualidad, relacionados con las variables costos-efectividad, factibilidades de aplicación nacional, regional y mundial, tomando en cuenta los diferentes intereses en juego, científicos, sociales, publicitarios, comerciales y éticos.

Finalmente se hacen consideraciones preliminares acordes con el propósito del trabajo, basadas en un acervo de datos, técnicas y teorías contenidas en un ámbito marcado por un paradigma que emerge de la crisis que caracteriza la complejidad médica actual. Como solución interdisciplinaria de las ciencias sociales y de la salud, se propone un proyecto mixto: Pedagogía – Medicina, en beneficio de la humanidad.

59.       INMUNOHISTOQUÍMICA. BREVE RECUENTO HISTÓRICO Y GENERALIDADES ACERCA DE SUS APLICACIONES PRÁCTICAS. Jesús Enrique González Alfonso.

En los comienzos del desarrollo de la inmunohistoquímica, durante el siglo pasado, se utilizaban anticuerpos fluorescentes contra proteínas y polisacáridos, lo cual hacía posible identificar estas sustancias en cortes histológicos improntas y extendidos. Ello a su vez permitía reconocer estirpes celulares, de acuerdo a la composición química de sus constituyentes. Por ejemplo, las citoqueratinas se encuentran principalmente, aun cuando no con carácter exclusivo en células epiteliales; la miosina en fibras musculares y las hormonas y sus precursores en células de las glándulas endocrinas. Al principio los anticuerpos eran obtenidos al inyectar en conejos, ratas o ratones, el antígeno que se deseaba investigar. Los anticuerpos así obtenidos eran policlonales, es decir, que reaccionaban contra epítopes de un mismo antígeno, por lo que tenían poca especificidad, debido a que podían presentar reactividad cruzada con epítopes de otros antígenos. Actualmente los anticuerpos son producidos para reaccionar contra moléculas o contra secuencias de ADN de esas moléculas, inyectando éstas en ratones no expuestos previamente a estimulación antigénica. Del bazo de esos ratones se aíslan clonas de células plasmáticas, a partir de las cuales se obtienen células híbridas ("hibridomas") que van a servir para la producción masiva de anticuerpos monoclonales.

Actualmente, las técnicas de inmunofluorescencia han sido sustituidas en gran parte por métodos como la peroxidasa-antiperoxidasa, relativamente más sencillos y que no requieren equipo de microscopia de fluorescencia, ya que se utiliza el microscopio convencional.

En la técnica de peroxidasa-antiperoxidasa, el tejido en el cual se desea investigar un antígeno determinado, suele ser tratado por diversos métodos (calor, digestión diastásica…), para exponer mejor los sitios antigénicos. Luego se añade un anticuerpo denominado primario que reacciona contra el antígeno en investigación. Después de lo cual se somete la preparación a un sistema de detección. Los sistemas de detección consisten en complejos enzimáticos, que permiten corroborar a través del microscopio de luz, la presencia del antígeno investigado, por la positividad obtenida con un cromógeno como la diaminobencidina o el aminoetil carbazol.

60.       MORFOMETRÍA MICROSCÓPICA – TELEPATOLOGÍA – BIOLOGÍA MOLECULAR. Aldo R. Reigosa Yániz.

Morfometría microscópica

Consiste en el análisis computarizado de imágenes microscópicas.

A través de este análisis se puede realizar:

- Recuento de objetos (número de células positivas a una tinción, reacción o inmunohistoquímica; relación o porcentaje entre varios tipos de células).

- Mediciones lineales (profundidad de invasión, microinvasión o invasión franca, nivel de Breslow en melanomas, tamaño exacto del componente invasor en cáncer de mama).

- Tamaño y forma (medidas exactas de tamaño y forma de los núcleos de una determinada población celular, sus variaciones).

- Densidad de objetos (intensidad del color del núcleo en relación con contenido cromosómico).

Equipos:

- Microscopio trinocular.

- Computadora.

- Cámara de video adaptada al microscopio.

- Tarjeta de captura.

- Programas (softwares) de análisis de imágenes.

Ventajas y utilidad:

- Medidas exactas, objetivas y reproducibles.

- Establecer características y parámetros para clasificar lesiones y neoplasias.

- Ayuda a patólogos no expertos en determinada área.

- Confirmación de diagnóstico, control de calidad.

- Base de datos con imágenes.

- Consulta y docencia.

Telepatología

- Transmisión de imágenes macro y / o microscópicas a distancia.

- Interconsultas en tiempo real o diferido.

- Docencia a distancia.

Biología molecular y patología

- Hibridación in situ: permite relacionar los hallazgos histológicos con los de la biología molecular en la misma lámina.

- Reacción en cadena de la polimerasa (PCR): alta sensibilidad y especificidad. Detección de células malignas aisladas en ganglios linfáticos, médula ósea o sangre. Cepas del virus papiloma humano (VPH) para determinar potencial oncogénico y riesgo de desarrollar cáncer.

61.       PROGRESOS EN ANATOMÍA PATOLÓGICA. Marleny Uribe.

Entre las técnicas de diagnóstico molecular nos referiremos a la hibridación in situ con sondas conjugadas a fluoresceína, FISH, por sus siglas en inglés. El análisis citogenético molecular mediante la FISH permite detectar aneuploidías, síndromes de microdelección, identificar marcadores cromosómicos, traslocaciones, doble minuto y mosaicismos.

El HER2 es un oncogén estrechamente vinculado con el factor de crecimiento epidérmico. Codifica una proteína que actúa como un receptor de membrana para la señalización de crecimiento celular. En condiciones fisiológicas el HER2 actúa en el ciclo celular como un gen controlador de la división y proliferación celular. Actúa como un freno y ayuda a la auto reparación del daño celular. Cuando la célula tiene más receptores de lo normal, procesa más señales para crecer y dividirse, es decir, pierde su función reguladora y no es capaz de auto repararse. En consecuencia el HER2 actúa a la inversa, es decir, como un acelerador, propiciando el crecimiento celular infinito y el mantenimiento del fenotipo maligno.

La sobre expresión de HER2 se ha encontrado en un 20 % a un 30 % de las pacientes con cáncer de mama y es un signo de mal pronóstico, en especial en los que tienen ganglio positivo. Indica rápido crecimiento, comportamiento agresivo con acortamiento de la sobrevida libre de enfermedad y resistencia al tratamiento.

La FISH se considera el gold estándar para la valoración de HER2 y es el que mejor se relaciona con la evolución y respuesta al tratamiento con trastuzumab.

El objetivo de la citogenética es hacer análisis de cromosomas usando diversas fuentes de aporte celular, como sangre periférica, médula ósea, ganglio linfático, piel y tejidos tumorales.

En una iniciativa interinstitucional pública y privada que incluyó investigadores de diferentes disciplinas del Hospital Universitario de Caracas (Dr. Hugo Dávila), Hospital Vargas (Dra. Aída Falcón de Vargas), Centro Médico de Caracas (Dr. Andrés Kanski) y Hospital de Clínicas Caracas (Dra. Marleny Uribe), se realizó un estudio en 10 pacientes con cáncer de próstata, utilizando la citogenética para evaluar factores pronósticos e identificación de factores de riesgo.

Las alteraciones citogenéticas se estudiaron en tejido tumoral y en sangre periférica y se relacionaron con otros factores pronósticos conocidos, como estadio clínico, Gleason, APE y citometría de flujo. Las técnicas citogenéticas incluyeron: 1. Cultivos de cromosomas en linfocitos en sangre periférica, alta resolución cromosómica y técnicas de bandaje. 2. Cultivos de cromosomas en tejidos sólidos tumorales.

Se definió una alteración cromosómica como anormal y clonal por la presencia de un defecto idéntico, numérico o estructural en dos o más metafases.

Se observaron alteraciones cromosómicas estructurales o numéricas, clonales o no y otras consideradas por sí solas, premalignas o malignas. Según esos criterios los pacientes fueron agrupados en tres categorías: alteraciones leves, moderadas y severas, según una clasificación diseñada por los autores. Se demostraron alteraciones citogenéticas clonales y no clonales.

A pesar de la casuística limitada se obtuvo crecimiento de los cultivos de tejido tumoral en el 100 % de los casos (se espera un crecimiento adecuado del 50 %). Se halló la ploidía del cromosoma Y y ganancias y pérdidas en los cromosomas 7 y 10 (coincidente con la literatura mundial en cáncer de próstata). Hubo coincidencia entre la citogenética y los otros factores pronósticos. Los cambios severos en sangre periférica se observaron en pacientes con peor pronóstico o que fallecieron.

62.       TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA. Abraham Sumoza.

Anualmente miles de pacientes con diagnósticos de leucemias agudas, crónicas, linfomas no-Hodgkin y mieloma múltiple, reciben un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. Se trata de un procedimiento con riesgo por sus múltiples complicaciones, con una mortalidad aproximada del 2 % durante los primeros 100 días postrasplante. Ocurre cuando están presentes varios factores, entre ellos, la conocida enfermedad del injerto versus huésped, neumonía, infecciones y en ocasiones la falla del injerto. Sin embargo, puede ser curativo en un importante número de patologías malignas y no malignas, no curables por métodos convencionales. Aproximadamente el 30 % de las muertes ocurren porque el trasplante no pudo erradicar la enfermedad.

Otras enfermedades susceptibles de ser tratadas por este tipo de trasplante son las hemopatías no malignas (anemia aplásica, drepanocitosis, talasemias), inmunodeficiencias severas y tumores sólidos (mama, ovario, tumor de células germinales).

En la actualidad las células para trasplante son obtenidas de la médula ósea o sangre periférica. Existen varios tipos de trasplante, entre ellos: el alogénico relacionado y el no relacionado, el haploidéntico, autólogo, el singénico y el no mieloablativo o de intensidad reducida. Las indicaciones difieren según el tipo de patología. Este trasplante está considerado como el tratamiento estándar de los pacientes con mieloma múltiple, enfermedad incurable con terapia convencional. El del cordón umbilical es muy útil cuando se hace difícil la búsqueda de un donante adulto no relacionado familiar.

Experiencia en Valencia

El primer programa de trasplante de médula ósea en Venezuela, fue iniciado por nosotros en octubre de 1987 y los resultados son reportados al Registro Internacional de Trasplante de Médula Ósea. Hasta ahora hemos realizado un total de 145 trasplantes en 141 pacientes, 40 autólogos (con células del mismo paciente) y 105 alogénicos (células de un familiar idéntico total o parcial, o no familiar pero compatible), incluyendo 2 no relacionados de cordón umbilical y 3 no-mieloablativos (con dosis bajas de quimioterapia / radioterapia se intenta crear un estado de inmunosupresión en el receptor que permita el injerto de células del donante).

La edad mediana fue de 29 años, 73 femeninos y 72 masculinos. Con leucemia mieloide crónica 44, con leucemia mieloide aguda 30, con linfoma o Hodking 16, con enfermedad de Hodking 9, con mieloma múltiple 12, con mieloplasias 20, con leucemia mielomonocítica crónica 1, con aplasia medular severa 5, con anemia de Diamond Blacfan 2 y con drepanocitosis 1.

Con una mediana de seguimiento de 494 días (6-5607), la sobrevida global es de 64,5 %, 91 pacientes están vivos y 50 fallecieron. El número de recaídas fue de 22 en 145 trasplantes (15,2 %). Tres pacientes presentaron segunda malignidad postrasplante.

Las causas de muerte han sido: recaídas 13, infecciones 10, enfermedad del injerto versus huésped crónica 9 y aguda 6, enfermedad veno-oclusiva hepática sola 5 y combinada con enfermedad del injerto versus huésped aguda 1, hemorragias 2, cardiotoxicidad 2 y segunda malignidad 2.

El tratamiento de acondicionamiento pre-trasplante fue con la combinación busulfan y ciclofostamida, para la mayoría de los que recibieron trasplantes alogénicos, BCNU / Etoposido / Ara-C / Melphalam (BEAM) para los que lo recibieron autólogo y melphalan 200 mg para los pacientes con mieloma múltiple.

63.       PROGRESOS RECIENTES Y EXPECTATIVAS FUTURAS EN RADIOTERAPIA ONCOLÓGICA. Nelson Urdaneta.

El desarrollo de la radioterapia como rama de la radiología y de la oncología ha sido continuo, hasta el punto que en la actualidad es una de las tres armas fundamentales en el tratamiento de las enfermedades malignas.

De acuerdo con las cifras del Banco Nacional del Colegio Americano de Cirujanos, en el 33 % de los casos nuevos de cáncer se utiliza radioterapia como tratamiento inicial. Del 15 % a 25 % de los pacientes van a recibir tratamiento radiante durante el curso de la enfermedad.

La radioterapia oncológica está sustentada por tres pilares fundamentales: la clínica oncológica, la física de radiaciones y la radiobiología, la cual ha permitido desarrollar los conocimientos relativos al mecanismo de acción de las radiaciones y ha orientado la realización de diversos estudios clínicos, por lo que se espera que los progresos en base a esta disciplina sean muy importantes en el futuro.

El efecto biológico de las radiaciones no es selectivo en el tejido tumoral. La dosis de radiación que pueda administrarse a un determinado tumor está limitada por la posibilidad de complicaciones severas a nivel de los tejidos normales. Por tanto, al seleccionar la dosis tumoral se debe tener siempre en cuenta la probabilidad relativa de control tumoral y de complicaciones a nivel de los tejidos normales. Esta situación se expresa con el concepto de relación terapéutica. A mayor relación terapéutica las probabilidades de control y de curación del tumor mejoran.

Entre las diversas modalidades que pueden aplicarse para mejorar la relación terapéutica, desde el punto de vista de la física de las radiaciones, está el tratamiento con partículas, como los protones y electrones, muy útiles en el tratamiento de tumores de la piel, los linfomas cutáneos, en tumores de cabeza y cuello, en el carcinoma de la mama para el tratamiento de la pared costal y en tumores de partes blandas.

Más recientemente se aplican nuevas técnicas como la radioterapia conformada con planificación 3D (tridimensional), que permite la administración de una alta dosis de radiación en el volumen tumoral con un alto gradiente negativo, o caída brusca de la dosis, hacia los tejidos sanos peritumorales. Es de gran utilidad en el tratamiento de tumores del sistema nervioso central, tumores de cabeza y cuello, carcinoma de pulmón, tumores abdominales y en particular, con beneficios significativos, en el carcinoma de la próstata.

Otra de estas técnicas es la radioterapia con intensidad modulada, que permite la modificación de la intensidad de los elementos integrantes de un haz de radiación, denominados "haces elementales", para administrar una alta dosis al tumor y proteger al máximo los tejidos sanos. Se le utiliza en carcinomas de cabeza y cuello, como el de la nasofaringe y del sistema nervioso central, igualmente en el carcinoma de próstata y tumores pediátricos.

La braquiterapia utiliza isótopos radiactivos colocados a corta distancia del tumor o dentro del mismo, utilizando aplicadores intracavitarios, intersticiales o de superficie. Se utiliza en tumores de cabeza y cuello, esófago, bronquios, cuello uterino, etc.

La radiocirugía es un tratamiento destinado a la obliteración del tumor utilizando una sola dosis alta de radiación a través de un haz colimado de radiación dirigido estereotáxicamente. Es un procedimiento ambulatorio y se emplea en malformaciones ateriovenosas, schawnomas vestibulares, meningiomas, adenomas hipofisarios, metástasis cerebrales y el tratamiento de la neuralgia del trigémino.

Igualmente se puede modular la respuesta a las radiaciones por medio de cambios en el fraccionamiento del tratamiento radiante, el empleo de radiosensibilizadores y radiorreceptores y los modificadores de la respuesta biológica.