VIRUS EN PRIMATES NO HUMANOS: ZOONOSIS, ANTROPONOSIS Y BIODIVERSIDAD

Flor H. Pujol

Flor H. Pujol. Licenciada en Biología, Universidad Simón Bolívar, Venezuela. M.Sc. y Ph.Sc. en Biología, Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas (IVIC). Investigador, IVIC, Venezuela. Dirección: Laboratorio de Virología Molecular, CMBC, IVIC, Apdo. 21827, Caracas 1020-A, Venezuela. e-mail: fpujol@ivic.ve

RESUMEN

Los primates no humanos son huéspedes de patógenos que pueden infectar al hombre por transmisión zoonótica. El mejor ejemplo de este riesgo es el origen de los virus de inmunodeficiencia humana 1 y 2. Muchos de los primates no humanos están en vías de extinción y a su vez a riesgo de adquirir enfermedades de humanos, como por ejemplo la infección por virus polio. Finalmente, existen diferencias interesantes en el grado de susceptibilidad a distintos agentes virales entre los primates del Nuevo Mundo y del Viejo Mundo. Por ejemplo, se han descrito 40 retrovirus de inmunodeficiencia simia que infectan simios del Viejo Mundo y ninguno que infecte a primates del Nuevo Mundo. El estudio de las infecciones virales en primates no humanos reviste importancia tanto para la preservación de la biodiversidad como para la prevención de epidemias de gran impacto en salud humana.

VIRUS IN NONHUMAN PRIMATES: ZOONOSIS, ANTHROPONOSIS AND BIODIVERSITY

SUMMARY

Nonhuman primates can harbour pathogens that might infect humans through zoonotic transmission. The best example of this threat is the origin of human immunodeficiency viruses 1 and 2. Several nonhuman primate species are endangered and might be in turn at risk of acquiring infection through human contacts, like poliovirus infection. Finally, interesting differences have been described in the degree of susceptibility to different viral agents between New World and Old World primates. For example, up to 40 different simian retroviruses have been identified infecting simians from the Old World but none has been found infecting New World primates. The study of viral infection in nonhuman primates is important for preserving biodiversity as well as to prevent epidemics with a significant impact on human health.

VIRUS EM PRIMATAS NÃO HUMANOS: ZOONOSES, ANTROPONOSES E BIODIVERSIDADE

RESUMO

Os primatas não humanos são hospedeiros de patógenos que podem infectar ao homem por transmissão zoonótica. O melhor exemplo deste risco é a origem dos vírus da imunodeficiência humana 1 e 2. Muitos dos primatas não humanos estão em vias de extinção e ao mesmo tempo sob risco de adquirir doenças dos humanos, como por exemplo, a infecção pelo vírus pólio. Finalmente, existem diferenças interessantes quanto ao grau de susceptibilidade a distintos agentes virais, entre os primatas do Novo Mundo e do Velho Mundo. Por exemplo, já foram descritos 40 retrovírus da imunodeficiência símia que infectam símios do Velho Mundo, sendo que nenhum destes têm a capacidade de infectar os primatas do Novo Mundo. O estudo das infecções virais em primatas não humanos é de grande importância para a preservação da biodiversidade assim como para a prevenção de epidemias de grande impacto na saúde humana.

Palabras Clave / Biodiversidad / Evolución / Simios / Virus / Zoonosis /

Recibido: 11/01/2006. Modificado: 01/03/2006. Aceptado: 10/04/2006.

Los virus son los biosistemas elementales con capacidad replicativa más pequeños de la naturaleza. Están agrupados en 60 familias, dependiendo de su estructura y organización genómica. Alrededor de unas 20 familias agrupan a los virus que infectan a primates (Sharp, 2002). Los primates no humanos son los mamíferos más cercanos al hombre (Figura 1). Constituyen igualmente un reservorio para enfermedades zoonóticas, bien sea por la transmisión accidental de un virus desde un huésped no humano a uno humano, así como para la aparición de nuevos virus, a través de un salto de especie (Ludwig et al., 2003). Estos aspectos son importantes al considerar a los primates no humanos para el xenotransplante, es decir, el transplante de órganos o tejidos entre individuos de especies distintas (Allan, 2003). Por otra parte, muchos de los primates no humanos están en riesgo de desaparición y a su vez a riesgo de adquirir enfermedades por transmisión antropozoonótica, es decir, la adquisición de enfermedades no naturales a los simios, a través del contacto con humanos, como por ejemplo la infección por virus polio.

Esta revisión pretende ilustrar con diversos ejemplos, la importancia de las zoonosis y antropozoonosis en la transmisión de virus que infectan primates no humanos. Asimismo, se mencionan interesantes ejemplos de diferencias entre susceptibilidad a distintos virus entre primates del Nuevo y Viejo Mundos. Finalmente, se describen ejemplos de la importancia que ha tenido la infección viral en primates no humanos para el estudio y el control de enfermedades humanas.

Zoonosis

Introducciones zoonóticas al origen de muchos virus humanos: caso VIH

Los contactos cercanos de humanos con primates no humanos, en ciertas comunidades rurales, así como en parques zoológicos, pueden originar un problema serio de salud pública. El mejor ejemplo para ilustrar este riesgo lo constituye la aparición de los virus de inmunodeficiencia humana, VIH-1 y VIH-2, los cuales se piensa fueron originados por diversas introducciones zoonóticas. Se propone denominar introducción zoonótica en esta revisión al salto de especie de un virus de inmunodeficiencia simia (VIS) para lograr la infección exitosa de un humano, con la aparición de un virus nuevo (Hahn et al., 2000). Cabe aclarar que no es totalmente correcta la denominación de zoonosis para describir el surgimiento de nuevos virus como los VIH-1 y 2. A diferencia de una zoonosis clásica, estos eventos traen como consecuencia la aparición de un nuevo virus, con una dotación genética distinta a la del virus antecesor. La introducción zoonótica implica el establecimiento del virus en la población humana de una forma que asegura la transmisión inter-humana.

Los estudios filogenéticos han proporcionado una fuerte evidencia de que los VIH-1 y 2 son derivados de VIS antecesores. Se han identificado VIS que infectan mangabeyes (Cercocebus atys) y están filogenéticamente muy relacionados con los VIH-2, mientras que se han identificado VIS que infectan chimpancés de la variedad Pan troglodites troglodites que están estrechamente relacionados con cada uno de los tres grupos de VIH-1, el M, N y O (Figura 2). Se ha propuesto que estos saltos de especies ocurrieron hace más de 60 años, en la región de Gabón y el Congo para el VIH-1 y entre Ghana y Sierra Leona para el VIH-2 (Sharp et al., 2001). Inicialmente se pensó que quizá el chimpancé no era el reservorio natural para el VIS que dio origen al VIH-1, sino que los chimpancés eran huéspedes accidentales de un virus cuyo reservorio natural era otro simio. Sin embargo, en los últimos años se ha acumulado una enorme información sobre la diversidad de los VIS y sus huéspedes (Sharp et al., 2005), y no se ha encontrado ningún huésped adicional al chimpancé para los VIS a partir de los cuales se originaron los 3 grupos de VIH-1 (Figura 2).

En este sentido cabe mencionar la denuncia de un periodista, Edward Hooper, quien ha acusado a Hilary Koprowsky de ser responsable de la introducción accidental del VIH-1 en humanos (Hooper, 1999). Koprowsky estuvo produciendo lotes de vacuna de polio en los años 50 en la República Democrática del Congo, cultivando el virus polio en células de riñón de macacos. La teoría de Hooper se basa en testimonios de congoleses que trabajaron con el Dr. Koprowsky y que afirman que se usaron para la elaboración de la vacuna células de riñón de chimpancés, que pudiesen haber estado infectados con el antecesor del VIH-1 (Hooper, 2001). A partir de la aplicación de esas dosis de vacunas, podría entonces haberse introducido el VIH-1 en la población humana. Esta teoría ha sido refutada en base a diferentes evidencias:

a- Los VIS que infectan los chimpancés de la región donde se elaboró la vacuna no son los antecesores del VIH-1 (Worobey et al., 2004)

b- En lotes archivados de la vacuna de polio de esa época, se encontró ADN mitocondrial de macaco (mono Rhesus) y no de chimpancé, como lo sostenía Koprowsky. La vacuna contenía igualmente ARN del virus de polio y no de VIH ni de VIS (Berry et al., 2005).

c- La evidencia de estudios de evolución del VIH apunta a que estas introducciones zoonóticas ocurrieron antes de la fecha en que se estuvo produciendo la vacuna de polio en el Congo, alrededor de los años 30 (Sharp et al., 2001).

Otros ejemplos de introduccioneszoonóticas

Son varios los ejemplos de virus que infectan humanos y que muy probablemente se derivan de un virus simio. Otros retrovirus lentivirus que infectan al hombre, como lo son los virus HTLV (virus linfotrópico humano de células T) 1 y 2, también parecen originarse de un virus simio (Courgnaud et al., 2004). Por otra parte, la epidemia de VIH/SIDA permitió identificar al agente etiológico del sarcoma de Kaposi. Se conocía la existencia de esta patología pero con la epidemia del SIDA los números de casos aumentaron en forma exponencial, lo cual permitió la identificación del herpes virus 8 como causante de ese sarcoma. Este a su vez también se deriva de un herpes virus simio (Lacoste et al., 2000).

Herpes virus B. El herpes virus B es altamente prevalente en macacos. Después de las infecciones bacterianas, es la enfermedad de mayor riesgo de adquisición por contacto con monos (por mordeduras, particularmente en niños). Más del 70% de las infecciones en humanos y primates no macacos pueden ser mortales si no son tratadas (Huff y Barry, 2003). Este es un clásico ejemplo de zoonosis, en el cual la infección viral es relativamente benigna en su huésped original, el macaco, pero que puede ser transmitida accidentalmente al hombre, con un alto riesgo de mortalidad.

SV40: zoonosis y cáncer. El poliomavirus SV40 fue descubierto en 1960. Este virus ha sido asociado a diversos tipos de cáncer en animales y existen evidencias moleculares de que este virus causa transformación in vitro. Poco después de su descubrimiento, se encontró que era un contaminante de las vacunas inyectadas de polio. En efecto, este virus se encontró en las células de riñones simios usadas para cultivar el virus polio contenido en la vacuna. Es importante destacar que entre 1955 y 1963 se aplicaron 98 millones de dosis solo en los EEUU (Shah, 2004). Por otra parte, más recientemente se ha reportado evidencia de exposición a este virus en personal de zoológicos (Engels et al., 2004). La evidencia de exposición a virus SV40 en este personal ilustra el hecho que la transmisión de virus de primates no humanos a humanos ocurre con cierta frecuencia a través del contacto de primates no humanos en cautiverio.

Estos hallazgos han generado una gran discusión sobre el riesgo de infección por virus SV40 y el potencial desarrollo de cáncer en humanos. Sin embargo, hasta la fecha no existe evidencia de que el virus pueda replicarse en humanos inmunocompetentes; la evidencia serológica de exposición no implica que se haya establecido una infección exitosa en el humano. Por otra parte, las asociaciones de ciertos tipos de cáncer en humanos con la supuesta infección por este virus no han sido confirmadas; muchos de los estudios realizados hasta la fecha no permiten discriminar entre la infección por SV40 y otros virus relacionados que sí infectan humanos, como los virus BK y JC y que pudiesen ser los agentes etiológicos causantes de las patologías observadas (Shah, 2004)

Viruela simia: un accidente en los monos

El virus de la viruela simia es un poxvirus descubierto en 1958. El primer reporte de casos en humanos fue en la República Democrática del Congo (antiguo Zaire) en 1970. El virus es endémico en los bosques lluviosos del África central y occidental y causa una enfermedad similar a la viruela, con una mortalidad cercana al 10%. Este virus es considerado como un arma biológica potencial. La mayor epidemia documentada ocurrió entre 1996 y 1997 en la República Democrática del Congo, con 419 casos, con una tasa de mortalidad del 1,5% (Di Giulio y Eckburg, 2004; Hutin et al., 2001; Meyer et al., 2002).

En el 2003 tuvo lugar un episodio de infección en humanos fuera del África, en EEUU. Se reportaron 81 casos en humanos que adquirieron la enfermedad por el contacto con pequeños roedores, llamados perros de pradera, que un comerciante de animales exóticos había a su vez puesto en contacto con roedores importados de África; en esa epidemia no se reportó ningún caso mortal (Reed et al., 2004).

Sin embargo, a pesar de su nombre y de que los simios puedan jugar un papel en la transmisión de esta enfermedad al humano, ellos no parecen ser el reservorio de la misma, sino más bien pequeños roedores como la ardilla (Di Giulio y Eckburg, 2004; McFadden, 2005).

Espumavirus: ¿una zoonosis mal conocida?

El espumavirus simio comprende un grupo de retrovirus que infectan a los primates no humanos, tanto del Nuevo Mundo como del Viejo Mundo. Estos virus no parecen causar ninguna patología en sus huéspedes naturales (Meiering y Linial, 2001). Un estudio reciente muestra cómo los espumavirus simios han evolucionado en forma paralela a la evolución de sus huéspedes simios (Switzer et al., 2005).

Se conoce que los espumavirus pueden infectar a humanos en el caso de exposición ocupacional, como la de personal de laboratorio y trabajadores de zoológicos. La infección por espumavirus en humanos se ha propuesto estar asociada a una serie de enfermedades, como la tiroiditis de Quervain, la enfermedad de Graves y la esclerosis múltiple; sin embargo, la evidencia que asocia la infección viral con estas enfermedades es pobre (Meiering y Linial, 2001). Más recientemente se describió la transmisión zoonótica natural de espumavirus simios a humanos en el Camerún, a través de un estudio de seroprevalencia. La caracterización molecular de los aislados virales en humanos permitió inferir que los huéspedes naturales de estos virus eran diversas especies simias: cercopitecos, mandriles y gorilas. La transmisión zoonótica de los espumavirus a humanos parece ser un evento relativamente frecuente y al parecer no estaría asociada a patología alguna (Wolfe et al., 2004).

La transmisión zoonótica de los espumavirus es otro ejemplo del riesgo de adquisición de nuevas infecciones a través de costumbres culturales, como es la caza de primates en África.

Los primates como reservorios de enfermedades virales de importancia en salud pública

Flavivirus

Los flavivirus pertenecen a la familia Flaviviridae e incluyen varios virus patógenos para el humano, como lo son el virus del dengue, de la fiebre amarilla y de las encefalitis japonesa, la de St. Louis y la transmitida por garrapatas. La mayoría de los miembros de esta familia son transmitidos por artrópodos (Monath y Tsai, 1997). Los primates no humanos son un reservorio importante para varias de estas especies virales alrededor del mundo; por ejemplo, en el Viejo Mundo, los primates no humanos son reservorio para virus de fiebre amarilla y dengue, mientras que en el Nuevo Mundo varias especies simias son reservorio de fiebre amarilla (Rodhain, 2001). Estos flavivirus presentan ciclos enzoóticos selváticos que involucran a especies de mosquitos aedinos y a primates no humanos. Se ha propuesto la ocurrencia, para el virus dengue, de ciclos selváticos en el Viejo Mundo, pero se desconoce la relevancia de estos ciclos como potenciales reservorios de la infección en humanos. En cambio, estos ciclos son críticos para la permanencia del virus y de la infección de humanos en el caso del virus de la fiebre amarilla. En particular en América tropical, el ciclo selvático es el único responsable, desde los años 50, de la permanencia del virus en la naturaleza y de todos los casos humanos, ya que el ciclo urbano de fiebre amarilla (que involucra al mosquito Stegomys aegypti y al hombre) no ocurre desde esa época (Burke y Monath, 2001). De hecho, en Venezuela la vigilancia epidemiológica de fiebre amarilla está basada principalmente en la evaluación de infección en monos araguatos, en senderos epidemiológicos, que son por donde tradicionalmente se ha propagado la enfermedad.

Si bien poco estudiada, no hay evidencias de transmisión a primates a partir de ciclos urbanos entre mosquitos y humanos; en apoyo a este hecho, al estudiar la exposición a virus dengue de primates no humanos de zoológicos venezolanos, no se encontró evidencia serológica de infección, a pesar de la condición hiperendémica que existe para esta enfermedad en el país (Zavala et al., 2006).

Virus Ébola y Marburg

Los virus Ébola y Marburg pertenecen a la familia Filoviridae y causan una fiebre hemorrágica severa en humanos y primates no humanos en África. La tasa de mortalidad puede llegar hasta 89%, no existiendo ninguna terapia efectiva para esta enfermedad (Peters et al. 1994). Debido a su alto grado de mortalidad y de transmisión entre humanos, estos virus son considerados como armas biológicas potenciales. Múltiples han sido las investigaciones en búsqueda del reservorio natural de este virus, que sigue siendo desconocido. Los primates no humanos no parecen ser el reservorio natural de la infección; éstos sufren la enfermedad con una patología similar a la del hombre y probablemente juegan un papel importante en la transmisión al humano. Rouquet et al. (2005) proponen de hecho un sistema de vigilancia de carcasas de chimpancés, gorilas y duiqueros azules (Cephalophus monticola) que podría ser efectiva para prevenir brotes de Ébola en África. Los investigadores han mostrado que los brotes de Ébola comienzan en simios semanas antes que el brote respectivo en humanos. Esta vigilancia permitiría tomar medidas sanitarias para prevenir la propagación en humanos.

En octubre de 1989 se transportaron 100 macacos provenientes de la isla Mindanao, Filipinas, a Reston, Virginia, EEUU. Al ocurrir una alta mortalidad entre los simios en cuarentena (mayor a la comúnmente ocurrida después de un traslado de animales) se realizaron autopsias. La histopatología reveló la presencia de un filovirus en los tejidos (Jahrling et al., 1990). Este nuevo virus fue bautizado con el nombre de virus Ébola Reston, por el lugar donde fue descubierto. Hasta la fecha, existe evidencia serológica de exposición de humanos al virus Ébola Reston pero ningún humano parece haber desarrollado enfermedad por el contacto con este virus (CDC, 1990). Desde entonces, se han reportado varios episodios de introducción del virus Ébola Reston a EEUU y a Italia, así como epidemias en Filipinas, país de origen de los simios importados (Miranda et al., 2002).

Se ha identificado un dominio tipo mucina en la glicoproteína del virus Ébola Zaire (variante patógena para el hombre) que provoca daño vascular cuando es expresado en tejido vascular humano, porcino o simio. Este dominio no se encuentra en la glicoproteína del virus Ébola Reston (Yang et al. 2000). Esta diferencia estructural podría estar relacionada con la aparente falta de patogenicidad del virus Ébola Reston en humanos. El conocimiento de la ecología de estos virus y de la prevalencia de exposición en primates no humanos podría ayudar a resolver el enigma sobre su reservorio, aún desconocido (McCormick, 2004).

Hepatitis A

El virus de hepatitis A (VHA), causante de hepatitis aguda y de transmisión entérica, es altamente endémico en países en vías de desarrollo. Este virus pertenece a la familia Picornaviridae. Existe un solo serotipo de este virus, por lo que la infección natural por el virus, o la vacuna monovalente, protegen contra cualquier infección por VHA. Se han descrito 7 genotipos del VHA, de los cuales 4 infectan al hombre y los otros 3 solo parecen infectar a monos del Viejo Mundo. Se ha descrito la infección por VHA en humanos en contacto con chimpancés jóvenes recién capturados, pero no en parques zoológicos. Asimismo, los simios podrían contraer la enfermedad a partir de humanos. Estudios de infección experimental de chimpancés con cepas simias del VHA sugieren que estos genotipos que no infectan al hombre podrían corresponder a virus atenuados, ya que la infección no estuvo asociada a hepatitis (inflamación y daño al hígado medida por elevación de las enzimas transaminasas). Esto podría explicar porqué no se han encontrado los genotipos simios circulando en humanos. Por otra parte, si bien existe un episodio documentado de infección por VHA en monos aulladores panameños en cautiverio, no se puede descartar que estos simios hayan sido infectados por contacto con los humanos (Robertson, 2001). Se desconoce si existe infección natural por VHA en monos del Nuevo Mundo.

Implicaciones para el xenotransplante

Las infecciones virales en primates no humanos son de suma importancia al momento de considerar a aquellos como candidatos para xenotransplante. Por su cercanía genética con el humano y por el tamaño de los órganos de algunas especies, los primates no humanos podrían ser considerados candidatos idóneos para el xenotransplante, exceptuando aquellas especies en peligro de extinción.

En 1995 se autorizó el transplante de células de médula ósea de un babuino a un paciente con SIDA avanzado. La hipótesis que sustentó esta estrategia radica en que las células del babuino no son susceptibles a la infección por VIH humano, por lo que ellas podrían reconstituir la inmunidad afectada en el paciente. El paciente ha sobrevivido, aunque las células simias no persistieron en su organismo (Michaels et al., 2004).

La existencia en simios de retrovirus exógenos integrados al genoma del simio, como los VIS involucrados en el origen de los VIH y de los retrovirus endógenos descritos anteriormente, ha limitado en alto grado el uso de órganos de primates no humanos para xenotransplante. Asimismo, varios herpes virus, como el citomegalovirus y el herpes virus B, además del poliomavirus SV40, son otros virus de muy graves implicaciones para el humano receptor. Todos estos aspectos hacen que los primates no humanos hayan sido prácticamente descartados como candidatos para el xenotransplante (Allan, 2003; Langat y Mwenda, 2000). Como se ha visto a lo largo de esta revisión, son muchos los casos de infecciones transmitidas al hombre a través del contacto con primates no humanos. Se desconoce además cuántos otros virus pudiesen estar presentes en los tejidos de primates no humanos, tanto bajo forma de infección activa o latente, que pudieran representar un riesgo para la salud del paciente transplantado en condición de inmunosuprimido.

Antroponosis vs. zoonosis

Poliovirus

La exposición accidental ha causado la infección por el virus polio de chimpancés, gorilas, orangutanes y monos colobos. Existen evidencias que sugieren que este virus podría también transmitirse entre simios y plantea la duda sobre si los primates no humanos pudiesen convertirse en un reservorio que podría interferir con los esfuerzos de erradicar esta enfermedad (Wolfe et al., 1998).

Hepatitis B

El virus de la hepatitis B (VHB) es el miembro prototipo de la familia Hepadnaviridae. Es un virus de transmisión parenteral que puede causar una enfermedad crónica con secuelas graves como cirrosis y cáncer de hígado (Zukerman, 1999). Además de los genotipos humanos, se han descrito (Norder et al., 2004) hepadnavirus que infectan a primates no humanos del Viejo Mundo (chimpancés, gorilas, orangutanes y gibones, entre otros) y un virus que infecta al mono lanudo del Nuevo Mundo (Figura 3).

Existe todavía incertidumbre sobre el origen de este virus; se piensa que podría haberse originado a través de una (o varias) introducción(es) zoonótica(s) a partir de los virus que infectan a primates no humanos, aunque no se ha podido precisar si este evento ocurrió en el Nuevo Mundo o en Asia (Figura 3). La búsqueda de VHB o hepadnavirus similares que infecten primates no humanos reviste así gran importancia para dilucidar esta cuestión. Una dificultad asociada a este tipo de estudios consiste en que los hepadnavirus pueden infectar de forma crónica o aguda a su huésped. En forma general, si la infección es adquirida en etapas adultas, hasta un 90% de los huéspedes infectados logran remitir de la infección, generándose inmunidad de por vida. Los agentes patógenos que causan infecciones agudas y que generan inmunidad a la reinfección requieren por lo general de un reservorio hospedero de mayor tamaño poblacional que los patógenos que ocasionan infección crónica. Tomando en cuenta que muchas de las especies de primates no humanos están en peligro de extinción, se podría plantear la hipótesis de que algunos virus simios, antecesores de infecciones en humanos, pudieron haberse extinguido al disminuir el tamaño poblacional de su especie hospedera.

En un intento por identificar nuevos hepadnavirus infectantes de primates no humanos, nuestro laboratorio ha estudiado la presencia de estos virus en el suero de primates no humanos de parques zoológicos venezolanos. Hasta la fecha, únicamente se ha encontrado infección por VHB humano y no por otras variantes simias. Se ha descrito también la infección de algunas especies simias por variantes humanas del VHB. Ésta se debe muy probablemente a una infección antropozoonótica, es decir la infección por un patógeno humano, adquirida a través del contacto con los hombres (Zavala et al., 2006). Esta situación ejemplifica cómo especies simias, algunas de ellas en vías de extinción, pueden estar en riesgo a su vez de adquirir enfermedades a partir del contacto con humanos, con secuelas que pueden llegar a ser graves, como en este caso son la cirrosis o el cáncer de hígado.

Nuevo mundo vs. Viejo mundo

Recientes estudios evolutivos sugieren que los primates del Nuevo Mundo podrían haber divergido de los del Viejo Mundo hace más de 60 millones de años (Satta et al., 2004). Existen interesantes diferencias en el grado de susceptibilidad a distintos agentes virales entre los primates del Nuevo Mundo y del Viejo Mundo.

Virus de inmunodeficiencia simia

Si bien ya se han identificado 40 virus de inmunodeficiencia simia (VIS), hasta la fecha no se ha identificado ningún VIS que infecte a monos del Nuevo Mundo. Existen distintas hipótesis para explicar la ausencia de VIS en el Nuevo Mundo:

- Los lentivirus, que agrupan a los virus de inmunodeficiencia simia, pudieron haber aparecido después de la separación de los primates del Nuevo y Viejo Mundo, así como ocurrió con ciertos grupos de retrovirus endógenos (Kim et al., 1999).

- Se han descrito recientemente factores de restricción especie específicos, que son capaces de impedir el éxito de una infección por VIS o VIH en un determinado huésped (Stremlau et al., 2004). La existencia de estos factores tanto en primates del Nuevo como del Viejo Mundo, podría sugerir que estos factores han sido efectivos en prevenir la implantación de una infección por VIS en primates no humanos del Nuevo Mundo. En particular, se ha descrito al factor de restricción Trim5a como un factor que no permite la infección productiva tanto de VIH-1 como de VIS en varios primates no humanos del Nuevo Mundo (Song et al., 2005).

Los factores de restricción habían sido descritos previamente para otros retrovirus (Nisole y Saib, 2004). El descubrimiento de los factores de restricción para los virus de inmunodeficiencia y en particular para el VIH abre una interesante puerta sobre nuevas oportunidades terapéuticas contra esta grave enfermedad.

La búsqueda de nuevos virus de hepatitis y los virus simios

Desde la identificación del virus de hepatitis C, en 1989, se generó gran interés por identificar nuevos agentes virales causantes de hepatitis post-transfusional. De esta forma se identificaron a los virus del grupo GBV y VTT. El virus GBV debe su nombre al hecho de que fue aislado de un paciente británico (GB) que padecía hepatitis. El nombre del VTT se debe a las iniciales del nombre del paciente japonés que padecía una hepatitis post-transfusional (virus TT).

Los virus GBV están agrupados dentro de la familia Flaviviridae y fueron originalmente identificados como posibles agentes etiológicos de hepatitis en humanos. En 1967, Friedrich Deinhart inoculó simios tamarín con el suero de un paciente británico (GB) que padecía una hepatitis post-transfusional del tipo no A, no B, no C. En 1995, al intentar identificar al virus humano inoculado y mantenido en tamarines, se identificaron por técnicas de biología molecular especies virales relacionadas que infectaban naturalmente a los monos tamarines. Estos virus fueron denominados GBV-A y GBV-B. Posteriormente se demostró que estos virus no estaban presentes en el inóculo original humano y que son virus que infectan al mono tamarín del Nuevo Mundo. Finalmente se identificó, al tercer intento, al GBV-C en los tamarines inoculados, que sí era un virus que infectaba al paciente GB. Sin embargo, se demostró posteriormente que el GBV-C no causaba hepatitis. Adicionalmente, se aisló un GBV-C en chimpancés pero no se han identificado GBV-A ni GBV-B en monos del Viejo Mundo (Robertson, 2001).

En 1997 se identificó un nuevo virus, el VTT, supuestamente responsable de hepatitis post-transfusional. De nuevo se demostró a posteriori que este grupo de virus no causa hepatitis y que en realidad se encuentran distribuidos ampliamente en distintas especies hospederas, mamíferos y aves. Sin embargo, si bien se encuentran especies de VTT infectando primates no humanos, la infección por este virus parece poco frecuente en primates del Nuevo Mundo (Pujol et al., 2005).

Rotavirus

Los rotavirus son la más frecuente causa de gastroenteritis viral en niños (Kapikian et al., 2002), con un estimado de 2 millones de hospitalizaciones y 400000 muertes al año. Se han descrito varios serotipos y genotipos de rotavirus. Dos de las cepas comúnmente usadas en los laboratorios fueron aislados de monos. Sin embargo, el rol de rotavirus como agente causante de diarrea en primates no humanos se desconoce. Estudios de seroprevalencia muestran una menor exposición a rotavirus en primates no humanos del Nuevo Mundo, comparado con los del Viejo Mundo (Zavala et al., 2006).

Fenómenos de coevolución

Durante el largo tiempo de coexistencia entre el huésped y el agente patógeno infectante, es frecuente que ocurra un fenómeno de coevolución, es decir los procesos de cambios evolutivos recíprocos entre dos organismos, debido a relaciones entre ellos, en este caso asociado a la relación hospedador-parásito. El advenimiento de la secuenciación genética ha permitido evaluar estos fenómenos de coevolución mediante comparación entre las relaciones filogenéticas de los virus con las de sus especies huésped. Existen varios ejemplos interesantes de coevolución en los virus, entre los cuales se encuentran los virus herpes. Los virus herpes pertenecen a la familia Herpesviridae y se dividen en 3 subfamilias: alfa, beta y gama herpesvirus. Cada una de estas subfamilias virales comprende virus que infectan a humanos, a primates no humanos del Viejo Mundo y del Nuevo Mundo. El virus humano se encuentra generalmente más estrechamente relacionado con el virus de primates del Viejo Mundo que con los virus del Nuevo Mundo (Figura 4). La hipótesis más probable para este tipo de divergencia consiste en que los virus herpes infectan a los mamíferos desde hace muchos años, antes de la diversificación de los primates, y por ende han ido evolucionando con su huésped específico (Sharp, 2002).

Es bien conocido que los virus de tipo ARN presentan una tasa de evolución mucho mayor que los virus ADN y que los organismos a los que infectan. Esto genera una disociación entre los tiempos de especiación de sus hospederos y los tiempos de evolución de los virus ARN (Holmes, 2003). Sin embargo, se han descrito fenómenos de coevolución entre virus ARN y sus hospederos mamíferos. Ésto plantea actualmente una contradicción, ya que según las estimaciones de historia evolutiva, los virus ARN habrían surgido mucho después de la especiación de sus hospederos. Los modelos evolutivos existentes no proveen de una respuesta clara por los momentos para esta contradicción (Holmes, 2003). Existe un caso, sin embargo, de coevolución entre un virus de tipo ARN, el espumavirus simio mencionado anteriormente y sus distintos hospederos primates. En este caso, se demostró que la tasa de evolución era excepcionalmente baja para estos virus, coincidiendo temporalmente las etapas de diversificación viral con las de especiación de los primates (Switzer et al., 2005).

Conclusiones

Los ejemplos descritos en esta revisión pretenden mostrar la importancia del estudio de virus en primates no humanos, para ilustrar cómo la transmisión zoonótica de patógenos que infectan a los mamíferos más cercanos al hombre ha constituido, y sigue siendo, un importante problema de salud pública y un peligro de adquisición de nuevas enfermedades. Este riesgo pudiera ser a menudo reducido a través de campañas de educación sanitaria. Este tipo de estudio ayuda igualmente a conocer el origen de muchos virus que infectan a humanos. El análisis del comportamiento de estas infecciones virales en huéspedes no humanos aporta también información sobre herramientas inmunológicas y moleculares para combatir estas enfermedades. El aporte de los primates no humanos como modelos animales de experimentación ha sido invalorable para el estudio de la patogénesis de enfermedades virales y para el desarrollo de nuevas drogas y de vacunas contra múltiples agentes virales, como el virus polio, de la fiebre amarilla, el virus de la hepatitis B y C, y más recientemente el VIH; sin embargo, es importante tomar en cuenta que estos modelos animales nunca reflejan exactamente lo que ocurre en el humano (Bukh, 2004; Friedrich y Watkins, 2005; Muchmore, 2001). Finalmente, es importante también estudiar los riesgos sanitarios a los que están expuestos los primates no humanos, muchos de ellos en peligro de extinción.

REFERENCIAS

1. Allan JS (2003) Understanding xenotransplantation risks from nonhuman primate retroviruses. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 278: 101-23.        [ Links ]

2. Berry N, Jenkins A, Martin J, Davis C, Wood D, Schild G, Bottiger M, Holmes H, Minor P, Almond N (2005) Mitochondrial DNA and retroviral RNA analyses of archival oral polio vaccine (OPV CHAT) materials: evidence of macaque nuclear sequences confirms substrate identity. Vaccine 23: 1639-1648.        [ Links ]

3. Bukh J (2004) A critical role for the chimpanzee model in the study of hepatitis C. Hepatology 39: 1469-1475.        [ Links ]

4. Burke DS, Monath TP (2001) Flaviviruses. En Knipe DM, Howley PM (Eds.). Fields Virology. Lippincott Williams & Wilkins. Filadelfia, PA, EEUU. pp 1043-1125.        [ Links ]

5. CDC (1990) Update: Filovirus Infection Associated with Contact with Nonhuman Primates or Their Tissues. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 39: 404-405.        [ Links ]

6. Courgnaud V, Van Dooren S, Liegeois F, Pourrut X, Abela B, Loul S, Mpoudi-Ngole E, Vandamme A, Delaporte E, Peeters M (2004) Simian T-cell leukemia virus (STLV) infection in wild primate populations in Cameroon: evidence for dual STLV type 1 and type 3 infection in agile mangabeys (Cercocebus agilis). J. Virol. 78: 4700-4709.        [ Links ]

7. Di Giulio DB, Eckburg PB (2004) Human monkeypox: an emerging zoonosis. Lancet Infect Dis. 4: 15-25.        [ Links ]

8. Engels EA, Switzer WM, Heneine W, Viscidi RP (2004) Serologic evidence for exposure to simian virus 40 in North American zoo workers. J Infect Dis. 190: 2065-2069.        [ Links ]

9. Friedrich TC, Watkins DI (2005) The role of the SIV model in AIDS vaccine research. IAVI Rep. 9: 6-8.        [ Links ]

10. Hahn BH, Shaw GM, De Cock KM, Sharp PM (2000) AIDS as a zoonosis: scientific and public health implications. Science 287: 607-614.        [ Links ]

11. Holmes EC (2003) Molecular clocks and the puzzle of RNA virus origins. J. Virol.77: 3893-3897.        [ Links ]

12. Hooper E (1999) The River: A Journey to the Source of HIV and AIDS. Penguin. Londres, RU. 1070 pp.        [ Links ]

13. Hooper E (2001) Experimental oral polio vaccines and acquired immune deficiency syndrome. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 356: 803-814.        [ Links ]

14. Huff JL, Barry PA (2003) B-virus (Cercopithecine herpesvirus 1) infection in humans and macaques: potential for zoonotic disease. Emerg. Infect. Dis. 9: 246-250.        [ Links ]

15. Hutin YJ, Williams RJ, Malfait P, Pebody R, Loparev VN, Ropp SL, Rodríguez M, Knight JC, Tshioko FK, Khan AS, Szczeniowski MV, Espósito JJ (2001) Outbreak of human monkeypox, Democratic Republic of Congo, 1996 to 1997. Emerg. Infect. Dis. 7: 434-438.        [ Links ]

16. Jahrling PB, Geisbert TW, Dalgard DW, Johnson ED, Ksiazek TG, Hall WC, Peters CJ (1990) Preliminary report: isolation of Ebola virus from monkeys imported to USA. Lancet 335: 502-505.        [ Links ]

17. Kapikian AZ, Hoshino Y, Chanock RM (2002) Rotavirus. En Fields BN, Knipe DM, Howley PM, Chanock RM, Monath TP, Melnick JL, Roizman B, Straus SE (Eds.) Fields Virology. Lippincott Williams & Wilkins. Filadelfia, PA, EEUU. pp 1787-1833.        [ Links ]

18. Kim HS, Takenaka O, Crow TJ (1999) Isolation and phylogeny of endogenous retrovirus sequences belonging to the HERV-W family in primates. J Gen Virol. 80: 2613-2619.        [ Links ]

19. Lacoste V, Mauclère P, Dubreuil P, Lewis J, Georges-Courbot MC, Gessain A (2000) KSHV-like herpesviruses in chimps and gorillas. Nature 407: 151-152.        [ Links ]

20. Langat DK, Mwenda JM (2000) Potential risks of viral infections in xenotransplantation. Acta Trop. 76: 147-158.        [ Links ]

21. Ludwig B, Kraus FB, Allwinn R, Doerr HW, Preiser W (2003) Viral zoonoses - a threat under control? Intervirology 46: 71-78.        [ Links ]

22. McCormick JB (2004) Ebola Virus Ecology. J. Infect. Dis. 190: 1893–1894.        [ Links ]

23. McFadden G (2005) Poxvirus tropism. Nat. Rev. Microbiol. 3: 201-213.        [ Links ]

24. Meiering CD, Linial ML (2001) Historical perspective of foamy virus epidemiology and infection. Clin. Microbiol. Rev. 14: 165-176.        [ Links ]

25. Meyer H, Perrichot M, Stemmler M, Emmerich P, Schmitz H, Varaine F, Shungu R, Tshioko F, Formenty P (2002) Outbreaks of disease suspected of being due to human monkeypox virus infection in the Democratic Republic of Congo in 2001. J. Clin. Microbiol. 40: 2919-2921.        [ Links ]

26. Michaels MG, Kaufman C, Volberding PA, Gupta P, Switzer WM, Heneine W, Sandstrom P, Kaplan L, Swift P, Damon L, Ildstad ST (2004) Baboon bone-marrow xenotransplant in a patient with advanced HIV disease: case report and 8-year follow-up. Transplantation 78: 1582-1589.        [ Links ]

27. Miranda ME, Yoshikawa Y, Manalo DL, Calaor AB, Miranda NL, Cho F, Ikegami T, Ksiazek TG (2002) Chronological and spatial analysis of the 1996 Ebola Reston virus outbreak in a monkey breeding facility in the Philippines. Exp. Anim. 51: 173-179.         [ Links ]

28. Monath TP, Tsai TF (1997) Flaviviruses. En Richman D, Whitley R, Hayden F (Eds) Clinical Virology. Churchill Livingstone. Nueva York, NY, EEUU. pp 1133-1181.         [ Links ]

29. Muchmore EA (2001) Chimpanzee models for human disease and immunobiology. Immunol. Rev. 183: 86-93.        [ Links ]

30. Nisole S, Saib A (2004) Early steps of retrovirus replicative cycle. Retrovirology 1: 9.        [ Links ]

31. Norder H, Couroucé A-M, Coursaget P, Echevarría JM, Lee S-D, Mushahwar IK, Robertson BH, Locarnini S, Magnius LO (2004) Genetic Diversity of Hepatitis B Virus Strains Derived Worldwide: Genotypes, Subgenotypes, and HBsAg Subtypes. Intervirology 47: 289-309.        [ Links ]

32. Peters CJ, Sánchez A, Feldman H, Rollin PE, Nichol ST, Ksiazek TG (1994) Filoviruses as emerging pathogens. Semin Virol. 5: 147-154.        [ Links ]

33. Pujol FH, Mejías E, Loureiro CL, Ludert JE, Liprandi F, Pernalete JM (2005) Infection with transfusion-transmitted virus (TTV) in humans and other primates in Venezuela. Ann. Trop. Med. Parasitol. 99: 173-180.        [ Links ]

34. Reed KD, Melski JW, Graham MB, Regnery RL, Sotir MJ, Wegner MV, Kazmierczak JJ, Stratman EJ, Li Y, Fairley JA, Swain GR, Olson VA, Sargent EK, Kehl SC, Frace MA, Kline R, Foldy SL, Davis JP, Damon IK (2004) The detection of monkeypox in humans in the Western Hemisphere. N. Engl. J. Med. 350: 342-350.        [ Links ]

35. Robertson BH (2001) Viral hepatitis and primates: historical and molecular analysis of human and nonhuman primate hepatitis A, B, and the GB-related viruses. J. Viral Hepatitis 8: 233-242.        [ Links ]

36. Rodhain F (2001) The role of monkeys in the biology of dengue and yellow fever. Comp. Immunol. Microbiol. Infect. Dis. 14: 9-19.        [ Links ]

37. Rouquet P, Froment JM, Bermejo M, Yaba P, Delicat A, Rollin PE, Leroy EM (2005) Wild animal mortality monitoring and human Ebola outbreaks, Gabon and Republic of Congo, 2001-2003. Emerg. Infect. Dis. 11: 283-290.        [ Links ]

38. Satta Y, Hickerson M, Watanabe H, O’hUigin C, Klein J (2004) Ancestral population sizes and species divergence times in the primate lineage on the basis of intron and BAC end sequences. J. Mol. Evol. 59: 478-487.        [ Links ]

39. Shah KV (2004) Simian Virus 40 and Human Disease. J. Infect. Dis. 190: 2061-2064.        [ Links ]

40. Sharp PM (2002) Origins of Human Virus Diversity. Cell 108: 305-312.        [ Links ]

41. Sharp PM, Bailes E, Chaudhuri RR, Rodenburg CM, Santiago MO, Hahn BH (2001) The origins of acquired immune deficiency syndrome viruses: where and when? Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 356: 867-876.        [ Links ]

42. Sharp PM, Shaw GM, Hahn BH (2005) Simian immunodeficiency virus infection of chimpanzees. J. Virol. 79: 3891-3902.        [ Links ]

43. Song B, Javanbakht H, Perron M, Park DH, Stremlau M, Sodroski J (2005) Retrovirus restriction by TRIM5alpha variants from Old World and New World primates. J. Virol. 79: 3930-3937.        [ Links ]

44. Stremlau M, Owens CM, Perron MJ, Kiessling, Autissier P, Sodroski J (2004) The cytoplasmic body component TRIM5 restricts human immunodeficiency virus (HIV-1) infection in Old World monkeys. Nature 427: 848-853.        [ Links ]

45. Switzer WM, Salemi M, Shanmugam V, Gao F, Cong ME, Kuiken C, Bhullar V, Beer BE, Vallet D, Gautier-Hion A, Tooze Z, Villinger F, Holmes EC, Heneine W (2005) Ancient co-speciation of simian foamy viruses and primates. Nature 434: 376-380.        [ Links ]

46. Wolfe ND, Escalante AA, Karesh WB, Kilbourn A, Spielman A, Lal AA (1998) Wild primate populations in emerging infectious disease research: the missing link? Emerg. Infect. Dis. 4: 149-158.        [ Links ]

47. Wolfe ND, Switzer WM, Carr JK, Bhullar VB, Shanmugam V, Tamoufe U, Prosser AT, Torimiro JN, Wright A, Mpoudi-Ngole E, McCutchan FE, Birx DL, Folks TM, Burke DS, Heneine W (2004) Naturally acquired simian retrovirus infections in central African hunters. Lancet 363: 932-937.        [ Links ]

48. Worobey M, Santiago ML, Keele BF, Ndjango JB, Joy JB, Labama BL, Dhed'A BD, Rambaut A, Sharp PM, Shaw GM, Hahn BH (2004) Origin of AIDS: contaminated polio vaccine theory refuted. Nature 428: 820.        [ Links ]

49. Yang ZY, Duckers HJ, Sullivan NJ, Sánchez A, Nabel EG, Nabel GJ (2000) Identification of the Ebola virus glycoprotein as the main viral determinant of vascular cell cytotoxicity and injury. Nat. Med. 6: 886-889.         [ Links ]

50. Zavala R, Devesa M, Loureiro CL, Pernalete JM, Henríquez A, Liprandi F, Pujol FH (2006) Seroprevalence of dengue virus, hepadnavirus and rotavirus in non human primates. Acta Cient. Venez. (En prensa).        [ Links ]

51. Zuckerman AJ (1999) More than a third of world's population has been infected with hepatitis B virus. Br. Med. J. 318: 1213.        [ Links ]