Levels of apoproteins B, A1 and CIII as markers for cardiovascular risk in lean and obese adolescents.

Abstract

    Cardiovascular disease is a significant health problem affecting the adult population. Because atherosclerosis may begin in childhood, the aim of the present study was to identify biochemical markers for cardiovascular risk at an early stage of life. We studied 79 adolescents (48 girls and 31 boys) whose ages ranged from 13 to 17 years. A medical history (including pubertal stage by Tanner) was obtained from each subject. Anthropometric assessment was established by height, weight, body mass index (BMI), waist and hip circumferences, skinfolds, centrality index and obesity index. After a 12-h fast, basal blood glucose levels, total cholesterol, triglycerides, LDL-C and HDL-C were determined by enzymatic methods, mean basal insulin levels by radio immunoassays and apo A1, B, CIII by turbidimetric immunoassays. According to the BMI and taking 25 Kg/m² as the cutoff value, 35% of the girls and 16% of the boys were obese. Eighty-five percent of the girls and 58% of the boys were hyperinsulinemic (basal insulin > 12uU/ml). Circumferences, skinfolds, centrality and obesity index were higher (p<0.05) in boys than in girls. In both, boys and girls, basal insulin levels were higher than the cutoff insulin value for our lab (>12 µU/ml), with the girls having higher insulin levels than the boys. Apo A1 was negatively associated with the obesity index and positively with HDL-C. Apo B was related to total cholesterol and LDL-C. Apo CIII was associated with basal insulin levels, triglycerides and VLDL-C. Our results suggest that apo CIII might be a good marker for higher insulin levels, insulin resintance and cardiovascular risk in adolescents. 

Key words:  Apolipoproteins, adolescents, obesity, insulin resistance. 

Recibido: 08-05-2003. Aceptado: 25-09-2003 

INTRODUCCIÓN 

    Las apoproteínas permiten el transporte de lípidos en el compartimiento intravascular y extravascular. Algunas de las principales apoproteínas tienen, además, funciones altamente especializadas como por ejemplo, la de estabilizar los componentes lipídicos y la de modular el metabolismo de las partículas, así como funcionar como ligandos para el receptor (mediado por endocitosis) de las lipoproteínas (1). 

    Dentro de los diferentes tipos de apoproteínas caben mencionar la apo B (B48 y B100), apo A1 y apo CIII. La apo B48 con un PM de 264.000 daltons se encuentra exclusivamente en los quilomicrones. La apo B100 tiene un PM de 549.000 daltons y forma parte de las VLDL, de las de densidad intermedia (IDL), y de las LDL. En la conversión de VLDL a LDL la apo B sufre un cambio conformacional que permite la unión de las LDL a su receptor y su salida de la circulación (2-4). Estudios metabólicos y epidemiológicos han demostrado que existen subespecies de estas lipoproteínas con distintas propiedades bioquímicas y metabólicas (4-6). Se ha descrito una subespecie de LDL de menor tamaño y más densa denominado fenotipo aterogénico o “patrón B” asociado con niveles elevados de triglicéridos (TG), VLDL y apo B, y niveles bajos de HDL₂ colesterol y apo A1. Todas ellas, por separado, han sido relacionados con la aparición precoz de enfermedad cardíaca coronaria (6-9). 

    Diferentes estudios epidemiológicos, clínicos y bioquímicos han demostrado una correlación negativa de los niveles del colesterol de la HDL con enfermedad cardíaca coronaria, mientras que otros informes sugieren que más importante que el nivel de colesterol de esta lipoproteína es su composición en el contenido de apoproteína A1 (10-15). 

    La capacidad de estimular el transporte de lípidos por parte de las HDL parece ser exclusiva de la apo A1(16). Este proceso permite a la HDL la remoción rápida y eficiente del exceso de colesterol y su almacenamiento como éster de colesterol. El transporte del colesterol por las HDL desde las células extrahepáticas hacia el hígado para ser excretado por la bilis, parece ser el mayor responsable del efecto protector de esta lipoproteína contra la aterosclerosis. (17, 18). 

    La apo CIII es una D glicoproteína con un PM de 8.800 dalton; se sintetiza en hígado e intestino y forma parte de los quilomicrones, VLDL, LDL y HDL. Esta apoproteína juega un papel importante en el control del metabolismo y en la concentración plasmática de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (VLDL y quilomicrones) y sus remanentes, debido a que inhibe la actividad de la lipoprotein lipasa (LPL) y la lipasa hepática. Los niveles plasmáticos de apo CIII han sido correlacionados negativamente con la actividad de la LPL, observándose que en estados de hipertrigliceridemia existe un aumento de la síntesis de la apo CIII (19, 20). 

    Recientemente se ha definido mejor el papel de la apo CIII en el catabolismo de los remanentes de la lipoproteinas ricas en TG. Se ha establecido que esta apoproteína parece cubrir el receptor para la apoproteína B/E y, por tanto, reduce la interacción entre los remanentes y la proteína relacionada al receptor de LDL (21-23). 

    La hipertrigliceridemia, junto con niveles bajos de HDL y la obesidad visceral, se considera altamente aterogénica, y se ha asociado con concentraciones elevadas de apo B y estados de hiperinsulinemia o insulino resistencia (9, 12, 24). 

    La obesidad se considera un factor independiente para enfermedad cardíaca coronaria; además, ha sido relacionada en adultos con el perfil lipoproteico aterogénico, esto es niveles elevados de TG y HDL-C bajo (23-27). 

    En niños y adolescentes obesos se ha reportado que, aun cuando los niveles de colesterol total se encontraron dentro de límites normales, las relaciones CT/HDL-C; LDL-C/HDL-C y apo B/apoA1, estuvieron elevados en los adolescentes obesos, indicando una relativa disminución de la masa de HDL (26). 

    Aún más, en adolescentes se han establecido alteraciones en el índice de masa corporal, tensión arterial, niveles de insulina y lípidos que pueden ser predictores de diabetes y enfermedad cardiovascular en su edad adulta (28-33). El objetivo de esta investigación fue la de cuantificar las apoproteínas: B, A1 y CIII en adolescentes y establecer su relación con el grado de adiposidad y concentraciones de insulina, para poder así determinar si pudieran ser marcadores de riesgo cardiovascular precoz para el individuo adulto. 

PACIENTES Y MÉTODOS 

    Se estudiaron 79 adolescentes (48 hembras y 31 varones) en edades comprendidas entre 13 y 17 años, provenientes de un Instituto de Educación Media ubicado en la ciudad de Maracaibo, Venezuela. 

    Todos los participantes, recibieron información verbal y escrita del propósito y contenido del estudio. Su participación fue voluntaria, con aprobación de su representante. 

    Los criterios de exclusión fueron: diagnóstico de enfermedades como diabetes mellitus, hipertensión arterial, hiper o hipotiroidismo, o toda aquella condición secundaria que modificara el perfil lípidico o la sensibilidad insulínica, así como aquellos adolescentes que recibían medicamentos que pudieran interferir con los niveles de lípidos. 

    A cada adolescente se le realizó una historia clínica donde se obtuvo información sobre su actividad física, habito tabáquico y alcohólico, historia de enfermedad crónica, medicación, antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus tipo 2 y obesidad. 

    Se evaluó el estado puberal de acuerdo a los criterios de Tanner (34), además se realizó la evaluación antropométrica a través del peso, talla, calculando el indice de masa corporal (IMC) o indice de Quetelet (kg/m²) y la medición de los pliegues subcutáneos tricipital (PT), bicipital (PB), subescapular (PSE), y suprailíaco (PSI). 

    La distribución de grasa corporal se evaluó empleando el índice de centralidad (PT/PSE) y el coeficiente cintura/cadera. La circunferencia de la cintura se midió a nivel del ombligo y la cadera a nivel del área más ancha de la misma. El índice de obesidad se calculó con la sumatoria de los pliegues (PB+PT+PSE). 

    A cada adolescente se le tomó una muestra de sangre venosa luego de un ayuno de por lo menos 12 horas. Se obtuvo el suero después de la centrifugación a 3000 rpm por 15 min y en él se determinaron las concentraciones de glicemia por el método de glucosa oxidasa(Glucose liquicolor, GOD-PAP Method, Human), colesterol total (CT) (Cholesterol liquicolor, CHOD-PAP Method, Human), triglicéridos (TG) (Triglycerides GPO liquicolor, GPO-PAP Method, Human), colesterol de las HDL (HDL) (HDL-Cholesterol, Human cholesterol liquicolor test Kit), colesterol de las LDL (LDL-C) (Cholesterol LDL, PVS method, Boehringer). El colesterol de las VLDL (VLDL-C) se calculó utilizando la siguiente ecuación: VLDL-C = CT – HDL-C – LDL-C. El coeficiente de variación intraensayo e interensayo fue de 4,32% y 19,94% respectivamente. 

    Las apoproteínas B, A1 y CIII se determinaron por inmunoturbimetría, empleando el test de Human (valores de referencia apo A1: 115-220 mg/dL; apoB: 60-138 mg/dL) y para la apo CIII (7,9 ± 2,3 mg/dL) por el test de Waco. Los niveles de insulina basal se determinaron por radioinmunoensayo (RIA) en fase sólida (Coat-A- Count Insulin, Diagnostic Products Corporation). La insulino resistencia se calculó por HOMA-IR (35). 

    Se consideraron obesos todos aquellos adolescentes que tenían un IMC ³ 25 kg/m² e hiperinsulinémicos aquellos que presentaron las concentraciones basales de insulina ³12mU/mL, fundamentado en el grupo normal del estudio de Molero-Conejo y col. (36). 

ANÁLISIS ESTADÍSTICO 

    Los datos son presentados como media ± desviación estándar o error estándar. La significancia estadística de los resultados se evaluó empleando el programa estadístico computarizado SAS. Se realizaron asociaciones entre las diferentes variables estudiadas utilizando correlación multiple. Se determinaron los cuartiles de IMC, Apo A1, B y CIII para definir los niveles de riesgo. La diferencia entre medias se determinó utilizando la t de Student. 

    Los niveles de apoproteína A1 estuvieron como era de esperarse, asociados positivamente con los niveles de HDL-C (Tabla IV). Los adolescentes ubicados en el cuarto cuartil de apo A1 presentaron niveles significativamente (p < 0,001) mayores de HDL-C, notándose que los adolescentes del primer cuartil, con cifras de apo A1 < 188 mg/dL, tenían valores de HDL inferiores a 35 mg/dL (valor de referencia). Los triglicéridos y el colesterol total no se asociaron significativamente con los valores de apo A1, la cual tampoco estuvo asociada con las concentraciones de insulina basal. 

    Los niveles de apo B se encontraron asociados con los niveles de colesterol total y de LDL-C en los adolescentes estudiados (Tabla V). Como se observa, a medida que aumentan los niveles de apo B se incrementan, en forma significativa (p < 0,05), los niveles de colesterol total y de LDL-C. Los adolescentes con apo B >156,4 mg/dL presentaron los valores más altos de colesterol y LDL-C. Los parámetros de cintura, cadera y pliegues no se asociaron con los niveles de apo B. Así mismo, los niveles de TG y de insulina basal no afectaron las concentraciones de apo B (Datos no mostrados). 

    En relación a la apoproteína CIII se observó una asociación positiva con las concentraciones de TG, VLDL-C y los niveles basales de insulina (Tabla VI). Se observa que a medida que aumentan los niveles de apo CIII se incrementan los valores de TG, VLDL-C e insulina basal. Los adolescentes ubicados en el cuarto cuartil, con apo CIII > 5,7mg/dL presentaron niveles significativamente (p < 0,05) más elevados de TG, VLDL-C y los mayores niveles de insulina basal (21,74 ± 2,64 mU/mL). 

    Cuando se clasificaron los adolescentes de acuerdo al IMC y a los niveles de insulina (Tabla VII), se obtuvieron tres grupos: Grupo A (normal): adolescentes delgados (IMC £ 25 kg/m²) con niveles de insulina £ 12 mU/mL. Grupo B (hiperinsulinémicos): adolescentes delgados con hiperinsulinemia (³12 mU/mL). Grupo C: adolescentes obesos con IMC>25 kg/m² con hiperinsulinismo y niveles elevados de triglicéridos. No se encontraron adolescentes obesos con niveles de insulina basales £ 12 mU/mL. 

    Los adolescentes del grupo B, aunque no obesos de acuerdo a su IMC, presentaron un IMC, cintura, pliegues, índice de obesidad y niveles de insulina basal significativamente superiores comparados con el grupo normal (grupo A). Se observó un incremento significativo de la apo B (p £ 0,005) en este grupo y un aumento de la Apo CIII, aunque no significativo, no observándose modificaciones en la Apo A1 a pesar de encontrarse una disminución de la HDL-C. 

    Los adolescentes del grupo C obesos (IMC>25 kg/m²) presentaron un incremento significativo de las circunferencias (cintura, cadera y relación cintura/cadera) de los pliegues, del índice de obesidad y niveles de insulina comparado con el grupo normal y con el grupo B. Los niveles de TG del grupo C fueron significativamente superiores al resto de los grupos, presentando una disminución significativa de HDL-C que se acompañó de un incremento significativo de la apo CIII comparado con el grupo A. Los adolescentes obesos presentaron los niveles más altos de presión sistólica y diastólica. 

DISCUSIÓN 

    De acuerdo a este estudio, no se observaron diferencias en cuanto al género en los valores de apo A1, B y CIII en los adolescentes de 13-17 años. 

    Existen controversias en cuanto a la relación entre sexo y niveles de apoproteínas. Svege y Fex (37) quienes estudiaron los niveles de apo A1 y B en individuos entre 16-19 años, encontraron niveles superiores de estas lipoproteínas en hembras comparadas con los varones. Bachorik y col. (38) en un estudio llevado a cabo en una población americana mayor de 4 años, que incluía mexicano-americanos y no hispanos (negros y blancos), reportaron que las concentraciones de apo B eran las mismas en hombres que en mujeres, mientras que la apo A1 fue mayor en las mujeres comparadas con los hombres adultos. En oposición a ésto último, Zunic y col. (39) en un estudio realizado en sujetos sanos entre 18-61 años encontraron valores superiores de apo B en hombres comparados con las mujeres, no observándose diferencias entre los sexos en cuanto a las cifras apo A1. 

    Según los resultados obtenidos, los niveles de apo A1 se asociaron negativamente con el índice de obesidad, un índice de alto riesgo cardiovascular, y positivamente con los niveles de HDL-C indicando un riesgo adicional para enfermedad cardiovascular. Moussa y col. (29) en un estudio realizado en niños ente 6-13 años, reportaron que las niñas obesas tenían niveles más bajos de apo A1 comparadas con las niñas controles, no encontrándose diferencias entre los niños obesos y sus controles. Asimismo, Ohta y col. (40) reportaron que los niños con HDL-C bajos mostraron un perfil aterogénico de lípidos y de los niveles de apolipoproteínas y de las características fisicoquímicas de las HDL-C, esto es apo A1 disminuida y una relación apoA1/apoB más baja. 

    Por otra parte, de acuerdo a lo observado en la Tabla II, un incremento de los TG de hasta 64% en el cuarto cuartil se acompañó con un descenso de un 17% de la HDL-C, sugiriendo que variaciones moderadas de TG provocan reducción de la HDL-C, similar a lo reportado por Lerauox y col. (41). La apo B se relacionó, positivamente, como era de esperarse, con los niveles de CT y LDL-C (Tabla V). 

    La apo CIII se asoció con los niveles de insulina basal, TG y VLDL-C, lo que pudiera significar que esta apoproteína sea un buen marcador de niveles elevados de insulina basal e insulina resistencia en los adolescentes entre 13-17 años. Se ha reportado que la apo CIII inhibe la activación de la enzima LPL dependiente de apo CII, de tal forma que tanto la inhibición de la LPL como una disminución del catabolismo de las VLDL y quilomicrones pudieran contribuir al aumento de los TG (21, 22, 42). Así mismo, diversos estudios prospectivos han demostrado que la elevación de los niveles de insulina predicen el desarrollo de hipertrigliceridemia en individuos adultos (24, 43). Morrison y col. (28) han reportado que la hiperinsulinemia y la insulino resistencia podrían ser la consecuencia más que la causa de los niveles elevados de TG. En nuestro estudio se observó que a medida que aumentaban los niveles de apo CIII se incrementaban los niveles de insulina basal acompañado de un incremento de los TG haciéndose más evidente en los adolescentes obesos. Este grupo también se caracterizó por tener los valores más elevados de insulina, triglicéridos, presión arterial sistólica y diastólica y niveles más bajos de HDL-C (Tabla VI y VII). Esto parece indicar que los niveles de apo CIII constituyen un mejor marcador de riesgo de síndrome metabólico. Este sindrome esta definido por un conjunto de características físicas y metabólicas, como son: obesidad abdominal, hipertensión arterial, hipertrigliceridemia y bajo nivel de HDL-C, ampliamente asociados con insulina resistencia (33, 44). 

    Existen controversias sobre si la hiperinsulinemia es el factor etiológico primario de la obesidad o es secundaria a ella. En un estudio realizado en Indios Pima, una población que tiende a la obesidad, se observó que éstos presentaron niveles de insulina elevados entre los 5-9 años de edad, lo cual fue predictivo de obesidad en la adolescencia (45). Así mismo, Caprio y col. (27) también observaron que la alteración en la acción de la insulina y la hipersecreción de la misma en preadolescentes obesos fue la misma que se observó tanto en adolescentes como en adultos con obesidad de larga data. 

    En los adolescentes de este estudio, el índice de masa corporal se asoció positivamente con los niveles de TG e insulina basal y negativamente con la concentración de HDL-C (Tabla II), no así con los niveles de colesterol total y LDL-C. Así, se encontró que los adolescentes obesos (grupo C) presentaron los niveles más altos de insulina basal, HOMA-IR, TG y los valores de HDL-C más bajos (Tabla VII). 

    Moussa y col. (46) reportaron una asociación positiva entre los niveles basales de insulina, TG y una asociación negativa con los niveles de HDL-C. Además, los niveles de insulina se asociaron con las fracciones de lipoproteínas en los niños obesos. Estos autores concluyeron que los niveles basales de insulina pueden ser un marcador para el desarrollo de obesidad asociada a desordenes metabólicos. Sin embargo, en este estudio se encontró un grupo de adolescentes que, siendo delgados (grupo B), presentaron niveles de insulina y de apo B más elevados que el grupo normal (grupo A). 

    Cuando se calculó la relación apo A1/apo B, un índice de riesgo para enfermedad cardiovascular, se encontró una disminución, aunque no significativa, de este índice en el grupo de adolescentes hiperinsulinémicos tanto delgados (grupo B) como obesos (grupo C) comparados con el grupo normal (1.57 vs 1.85). La relación LDL/apo B, la cual es un indicador indirecto de que no hay presencia de LDL pequeñas y densas o patrón B de LDL en esta población (47), fue similar en los tres grupos de adolescentes (Tabla VII). 

    Leroux y col. (41) reportaron que ligeros aumentos de las concentraciones de triglicéridos estaban asociados con una reducción de los índices de riesgo cardiovascular HDL/apoA1 y LDL/apoB. Estos autores sugirieron que incrementos moderados en los TG pueden alterar el contenido de colesterol de las partículas de HDL, tal como se observa en nuestros adolescentes. 

    Este estudio muestra la incidencia de adolescentes hiperinsulinémicos con un IMC tan bajo como 20,36 kg/m^2. La hiperinsulinemia y la obesidad coexistieron con alteraciones en la composición de las lipoproteínas, niveles de apo CIII, incrementando el riesgo para enfermedad cardiovascular y diabetes en este grupo. 

    Estos resultados sugieren que la apo CIII pareciera ser el mejor marcador de niveles elevados de insulina basal e insulina resistencia y, debido a su efecto sobre el incremento de los niveles de TG acompañado de un descenso de HDL-C, pudiera ser un marcador bioquímico de riesgo cardiovascular precoz. 

AGRADECIMIENTO 

    Este trabajo ha sido realizado con cofinanciamiento del FONACIT –Venezuela a través del Proyecto S1 2000000798 y Consejo de desarrollo Científico y Humanistico (CONDES) de la Universidad del Zulia. 

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