Efecto de los polimorfismos Gly972Arg del gen IRS1, SNP43 del gen CAPN10 y Pro12Ala del gen PPARG2 sobre la falla secundaria a sulfonilureas y metformina en pacientes con diabetes tipo 2 de Yucatán, México. 

María Guadalupe García-Escalante¹, Víctor Manuel Suárez-Solís², María Teresa de Jesús López-Ávila¹, Doris del Carmen Pinto-Escalante¹ y Hugo Laviada-Molina³.

¹Departamento de Salud Reproductiva y Genética, Centro de Investigaciones Regionales “Dr. Hideyo Noguchi”, ²Departamento de Patología Tropical, ³Departamento de Nutrición Humana y Trastornos del Metabolismo, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Yucatán, México. 

Autor de correspondencia: María Guadalupe García Escalante. Laboratorio de Genética, Departamento de Salud Reproductiva y Genética, Centro de Investigaciones Regionales “Dr. Hideyo Noguchi”, Universidad Autónoma de Yucatán. Avenida Itzáes Nº 490 por calle 59. C.P. 97000, Mérida Yucatán, México. Correo electrónico: gescalan@uady.mx. Tel: 55 (999) 9245755 ext 124.

Resumen. La diabetes tipo 2 (DT2) es elevada en Yucatán; 52% de los afectados presentan falla al tratamiento con sulfonilureas y metformina. Una posible explicación es por polimorfismos en los genes IRS1, CAPN10, PPARG2, involucrados en la disfunción de la célula β pancreática y respuesta baja a la acción de insulina. Se determinó la asociación de los polimorfismos Gly972Arg, SNP43 y Pro12Ala con el riesgo a la falla al tratamiento con sulfonilurea y metformina, en pacientes con DT2 de Yucatán, México. Se estudiaron ciento treinta y dos pacientes, clasificados con base al control de la hiperglucemia con sulfonilureas y metformina, en grupos de respondedores (HbA1c<8%) y no respondedores (HbA1c > 8%) al tratamiento. De cada sujeto, se obtuvieron datos demográficos, antropométricos, clínicos y metabólicos. Los polimorfismos se identificaron mediante el análisis del ADN por PCR/RFLP y PCR/OAL. Se calcularon las frecuencias genotípicas y alélicas y el equilibrio de Hardy-Weinberg. Se analizó estadísticamente con X² y regresión logística múltiple (Epi-Info 2000 y SPSS versión 12). Se observó diferencia significativa (p = 0,027) en el riesgo a la falla al tratamiento 4,69 veces mayor en sujetos obesos con genotipo AA SNP43, comparado con sujetos con genotipo GA: X² (OR= 4,69, IC: 1,15-20,59) y regresión logística múltiple, p= 0,048, (OR= 3,72, IC: 1,009-13,718). Se identificó interacción entre el genotipo AA y el IMC>27 (p=0,009). Los hallazgos sugieren que el polimorfismo SNP43 podría influir en la respuesta al tratamiento con sulfonilureas y metformina, con expresión dependiente de obesidad.

Effect of the Gly972Arg, SNP43 and Pro12Ala polymorphisms of the genes IRS1, CAPN10 and PPARG2 on secondary failure to sulphonylurea and metformin in patients with type 2 diabetes in Yucatán, México.

Abstract. In Yucatán, 52% of patients with type 2 diabetes (DT2) present secondary failure to treatment associated with sulphonylurea and metformin. A possible explanation may be due to polymorphisms in the genes IRS1, CAPN10, PPARG2, which are involved in pancreatic β cell dysfunction and a poor response to the action of insulin. The association of the polymorphisms Gly972Arg, SNP43, and Pro12Ala, of the genes IRS1, CAPN10, PPARG2, with the risk of failure to sulphonylurea and metformin therapies was determinated in patients with DT2 in Yucatán, México. One hundred and thirty and two subjects with DT2 were classified in groups of responders (HbA1c< 8%) and non-responders (HbA1c> 8%) to the treatment, according to the control of hyperglucemia with sulphonylurea and metformin. Demographic, anthropometric and metabolic data were obtained from each subject. The polymorphisms were identified by means of DNA analysis by PCR/RFLP and PCR/OAL. Genotypic and allelic frequencies and the Hardy-Weinberg equilibrium were determined. Statistical analyses consisted of X² and multiple logistic regression tests (Epi-Info 2000 and SPSS version 12). Obese subjects carrying the genotype AA SNP43 showed 4.69 times more risk of failure to respond to treatment (p=0.027), when compared with subjects sharing GA genotype: X² (OR= 4.69, IC: 1.15-20.59) and multiple logistic regression, p= 0.048, (OR= 3.72, IC: 1.009-13.718). The interaction between genotype AA and the BMI> 27 showed also a significant difference (p=0.009). The findings suggest the fact that polymorphism SNP43 may influence the response to treatment with sulphonylurea and metformin, the expression being dependent on obesity.

Recibido: 11-04-2008. Aceptado: 11-09-2008. 

INTRODUCCIÓN 

La Diabetes Tipo 2 (DT2) es una enfermedad sistémica producida por la interacción de factores genéticos y ambientales. Desarrolla complicaciones micro y macrovasculares prevenibles con control glucémico. El tratamiento se basa en dieta e ingesta de hipoglucemiantes orales, tales como las sulfonilureas y metformina. Una respuesta exitosa inicial, determinada por valores sanguíneos de HbA1c < 8%; posteriormente, puede fallar (falla secundaria, HbA1c >8%) y requerir la adición de insulina u otro hipoglucemiante (1). Los factores de riesgo para la falla secundaria, son edad joven al diagnóstico, incremento en el peso, mal control metabólico y disminución de la función de la célula β. A pesar de tener buen control en la dieta y apego a tratamiento, se estima que cada año del 5 al 7% de los afectados requieren insulina debido a falla secundaria del tratamiento con sulfonilureas y metformina, lo que pudiera tener explicación por factores genéticos (2, 3). 

Los genes candidatos de riesgo para tener DT2, el substrato del receptor de insulina 1 (IRS1), calpaína 10 (CAPN10) y el receptor activado de proliferación de los peroxisoma gamma 2 (PPARG2), están involucrados en disfunción de la célula β pancreática productora de insulina y respuesta baja a la acción de esta hormona en distintos órganos y tejidos, principalmente hígado y músculo. 

IRS1 es polimórfico; la variante más común Gly972Arg, es la prevalente en sujetos con resistencia a la insulina y con DT2 en algunas poblaciones (4-6). Afecta el control glicémico y la regulación de la función de las células β (7, 8). Adicionalmente, puede alterar la secreción de insulina en respuesta a sulfonilureas (9, 10). La resistencia a la insulina mejora con metformina, mediante la inducción de la fosforilación de la subunidad beta del receptor de insulina y de la IRS (11), lo que apoya que variantes en el gen podrían modular la respuesta a metformina. La asociación entre este polimorfismo y falla secundaria a sulfonilureas y metformina (2) se ha estimado con un OR de 2 (95% IC: 1,38-3,86). 

El gen CAPN10 codifica una proteasa de cisteína no lisosómica, que participa en la fisiopatología de la DT2. (12-16). Presenta un polimorfismo SNP43 GA, está asociado con DT2 (17, 19). El genotipo GG se asocia con disminución del RNAm en el músculo, resistencia a la insulina y disminución de la secreción de insulina (20, 21), aunque aún está en controversia (22). No hay evidencia de la repercusión de este polimorfismo, con la respuesta al tratamiento con sulfonilureas y a metformina. Sin embargo, in vitro la expresión disminuida del gen puede reducir la secreción de la insulina pancreática (14), además de incrementar el número de células apoptóticas (13). 

PPARG2 es miembro de la familia de receptores nucleares ligados a factores de actividad transcripcional. El polimorfismo Pro12Ala en el gen, causa pérdida parcial de su función por medio de disminuir el RNAm, la afinidad de unión al ADN y la actividad transcripcional (23, 24). El alelo Ala se asocia con disminución en el riesgo de padecer DT2 en población general (25, 26). En pacientes con DT2 y el alelo Ala, se ha detectado disminución de la secreción de la insulina en asociación con incremento de colesterol total, de glucosa en ayuno y de HbA1c y por tanto, con severidad de la enfermedad (27). Las sulfonilureas actúan en el canal de K, y en la unión y activación de PPARG2; mejorando la sensibilidad de la insulina (28, 29). Así mismo, polimorfismos en el gen, aumentan la posibilidad de influir en la respuesta al tratamiento con sulfonilureas. 

Yucatán, México, es una población con prevalencia elevada de DT2 (11,8%) (30), de acuerdo a los registros del Centro de referencia en Diabetes del Estado de Yucatán. El 52% de los pacientes tienen falla secundaria a sulfonilureas y a metformina (Comunicación personal Dr. H. Laviada Molina). El presente trabajo analiza los tres polimorfismos descritos en pacientes con DT2 para determinar la asociación con la falla secundaria a sulfonilureas y metformina en la población de yucatecos de México. 

MATERIAL Y MÉTODOS 

Sujetos de estudio 

El presente estudio se llevó a cabo en individuos que pertenecen al Departamento de Salud de la Universidad Autónoma de Yucatán. Este departamento provee atención a 11,890 derechohabientes, ofrece servicios de laboratorio clínico y proporciona medicamentos a los beneficiarios. Todos los individuos poseen un número de registro, con la cual se identifica la historia clínica con datos generales del sujeto y los motivos de consulta, incluyendo la nutriológica; contiene también información de los resultados de los análisis de laboratorio realizados y de los medicamentos utilizados, así como su periodicidad. 

Se incluyeron 132 individuos, hombres y mujeres, con diagnóstico médico de diabetes tipo2 (1), con un rango en la edad al diagnóstico mayor 35 a 65 años, quienes cumplieron con los criterios de selección. Se clasificaron en dos grupos: casos (no respondedores) y controles (respondedores). El parámetro de respuesta al tratamiento fue el control de la hiperglucemia, con base en los valores de hemoglobina glucosilada (HbA1c), de acuerdo a la Norma Oficial Mexicana para la prevención, tratamiento y control de la diabetes vigente (1). Se consideraron no respondedores a 71 pacientes (22 masculinos y 49 femeninos) con inadecuado control de la glucosa (HbA1c >8%) después de 6 años de tratamiento con sulfonilurea y metformina, a pesar de recibir dosis máximas tolerables de sulfonilureas (glibenclamida: 20mg/día), metformina (2550mg/día) y combinaciones de metformina y sulfonilurea (2000/20 mg/día), así como seguir una dieta adecuada, valorado con el registro de su asistencia a consulta especializada de nutrición, por lo menos en 6 ocasiones en un período de 6 meses consecutivos, en el último año. Los pacientes con falla secundaria requirieron insulina u otros hipoglucemiantes para el control de su glucemia (1-3). Se consideraron respondedores a 61 pacientes (23 masculinos y 38 femeninos) con adecuado control de la glucosa (HbA1c £ 8%), tratados por al menos 10 años. 

Se excluyeron a los pacientes con diabetes tipo 1, así como aquellos que presentaron algún síndrome genético reconocido de resistencia a la insulina, embarazo, enfermedades gastrointestinales crónicas asociadas a mala absorción, como pancreatitis crónica, historia de alcohol o abuso de drogas, enfermedades de riñón o de hígado, enfermedades de tiroides, y tratamiento con corticoesteroides o estrógenos. 

Del expediente clínico se obtuvieron datos demográficos, clínicos, metabólicos, régimen dietético, tratamiento y datos de laboratorio (sexo, edad actual, edad al diagnóstico, IMC: peso en kilogramos dividido entre la talla en metros cuadrados, años con DM2, tensión arterial, glucosa en ayuno, HbA1c, colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL, triglicéridos). Se obtuvo una muestra de sangre de cada individuo, para analizar polimorfismos genéticos. 

A todos los participantes se le informó acerca del objetivo del estudio, así como los procedimientos a realizar y se obtuvo el consentimiento de participación voluntaria, de acuerdo a las recomendaciones de la Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial en su versión adoptada en la LII Asamblea General de Edimburgo del año 2000. 

Genotipificación del ADN 

Los polimorfismos genéticos se analizaron de ADN extraído de linfocitos en sangre, de acuerdo con procedimientos estandarizados (31). Los polimorfismos Gly972Arg/BstO1 del gen IRS1 y Pro12Ala/MvaI del gen PPARG2 se identificaron empleando las secuencias de oligonucleótidos y las condiciones de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para amplificar el fragmento de interés (5, 23). El producto de la PCR, se sometió a digestión usando enzimas de restricción correspondientes (RFLP restriction fragmet length polymorphisms) y los fragmentos generados se resolvieron mediante la electroforesis en geles de poliacrilamida, teñidos con nitrato de plata. Para el polimorfismo Gly972Arg se identificaron los genotipos silvestre (GG), heterocigoto (GA) y mutado (AA) y para Pro12Ala se identificaron los genotipos (CC), (CG) y (GG) silvestre, heterocigoto y mutado, respectivamente. 

La identificación del polimorfismo SNP43 en el gen CAPN10 se llevó a cabo mediante la PCR oligo alelo específica (OAL), de acuerdo a los métodos descritos que involucran dos PCR separadas y simultáneas, con un iniciador sentido común para las dos reacciones y un iniciador antisentido específico para el alelo G y otro específico para el alelo A. Se identificaron los genotipos silvestre (GG), heterocigoto (GA) y mutado (AA) (19). 

Análisis estadístico 

Se verificó la distribución normal de las variables en estudio y se llevó a cabo la transformación logarítmica en caso necesario. Se obtuvo la media y la desviación estándar de las variables obtenidas y se aplicó la prueba de t de Student o ANOVA para establecer la diferencia entre los grupos. Para el sexo se usó X². Se determinaron las frecuencias genotípicas y alélicas de cada polimorfismo en los sujetos de estudio por conteo, se calcularon los porcentajes y se compararon entre los grupos de estudio para determinar asociación de cada polimorfismo con la falla secundaria a sulfonilureas y metformina mediante la prueba de X² o Fisher. Se calculó el riesgo que representa cada polimorfismo mediante la razón de momios (OR) con intervalo de confianza de 95%, usando el programa Epi Info 2000. El análisis de las interacciones de los genes con las características metabólicas para la falla secundaria a sulfonilureas y metformina se realizó por medio de regresión logística multivariado con el programa SPSS versión 12. En todos los análisis se consideró el valor de p < 0,05 como estadísticamente significativo y el intervalo de confianza respectivo. 

RESULTADOS 

Las características demográficas, antropométricas, clínicas y metabólicas, de los grupos de estudio, se presentan en la Tabla I. Los datos de control de las características metabólicas fueron similares para ambos grupos. Las diferencias significativas se observan en el colesterol total, los triglicéridos, la glucemia, HbA1c con mayor promedio en el grupo de los no respondedores.

La frecuencia de obesidad (IMC > 27), fue de 70,5% y de 64,8% para los grupos de respondedores y no respondedores, respectivamente (p=0,65), la frecuencia de hipertensión (³130/85 mm/Hg) fue de 46,7% y 42,3% (p=0,69), de colesterol total elevado (>200mg/dL) fue de 35% y de 47% (p= 0,28), de colesterol HDL bajo (<40) fue de 29,4% y 32,7% (p=0,73) y de hipertrigliceridemia (> 200mg/dL) fue de 23% y de 33,8% (p=0,29), para cada grupo, respectivamente. 

Frecuencia de los polimorfismos Gly972Arg, SNP43 y Pro12Ala 

Las frecuencias genotípicas y alélicas de cada polimorfismo se encontraron en equilibrio de Hardy-Weinberg. Para el polimorfismo Gly972Arg, las frecuencias genotípicas observadas en respondedores y no respondedores, fueron: Para GG 57 (93,4%) y 65 (91,5%), para GA 4 (6,6%) y 6 (8,5%), para el alelo G fueron de 118 (97,0) y 136 (95,7) y para el alelo A de 4 (3,0) y de 6 (4,3), respectivamente. Las frecuencias genotípicas del polimorfismo SNP43, observadas en respondedores y no respondedores, fueron: Para GG 18 (29,5%) y 22 (31%), para GA 33 (54,1%) y 34 (47,9%), para AA 10 (16,4%) y 15 (21,1%) y para el alelo G fueron de 69 (56,6%) y 78 (55%) y para el alelo A 53 (43,4%), 64(45%), respectivamente. 

Para el polimorfismo Pro12Ala, las frecuencias genotípicas observadas en respondedores y no respondedores, fueron: Para CC 54 (88,5%) y 61 (85,9%), para CG 7 (11,5%) y 10 (14,1%) y para el alelo C fueron de 115 (94,3) y 132 (93) y para el alelo G 7 (5,7%) y 10 (7%), respectivamente. 

No fue significativa la diferencia en la frecuencia de cada polimorfismo entre los grupos estudiados (p > 0,05), por lo que no pueden considerarse como factor de riesgo independiente de la falla al tratamiento. 

Frecuencia de cada polimorfismo agrupados de acuerdo a la presencia o ausencia de las obesidad, hipertensión, colesterol total elevado, colesterol HDL bajo e hipertrigliceridemia y a la respuesta al tratamiento, en los sujetos de estudio 

La obesidad (IMC > 27) representó un riesgo 3,84 veces mayor para la falla secundaria al tratamiento en los sujetos con genotipo AA del polimorfismo SNP43, comparado con sujetos con al menos un alelo G (genotipo GG o GA), p=0,04 (OR= 3,84, IC: 1,02-15,59). El riesgo se incrementó a 4,69 en sujetos con genotipo AA comparado con sujetos con genotipo GA, p=0,01 (OR= 4,69, IC: 1,15-20,59) mediante X² (Tabla II). Estos resultados permanecieron significativos cuando se analizaron mediante la regresión logística múltiple. Se identificó diferencias en cuanto al genotipo AA, p= 0,048 (OR= 3,72 IC: 1,009-13,71). El IMC>27 resultó significativo con p=0,036 y de riesgo para la falla al tratamiento (OR 8,250, IC: 1,15-59,00), además se observó interacción entre el genotipo AA del polimorfismo SNP43 con IMC>27 con p=0,009.

No se encontró diferencias significativas cuando se comparó las frecuencias genotípicas de los polimorfismos Gly972Arg y Pro12Ala en sujetos en presencia o ausencia de la obesidad, hipertensión, colesterol total elevado, colesterol HDL bajo e hipertrigliceridemia, entre ambos grupos. 

Interacciones entre genes y con las características antropométricas, clínicas y metabólicas 

Se obtuvo diferencia significativa entre ambos grupos de estudio en las combinaciones donde estuvo presente el genotipo mutado del polimorfismo SNP43, los genotipos silvestres en los polimorfismos Gly972Arg y Pro12Ala y la covariable de IMC>27. 

La combinación GG/AA/CC correspondiente a los polimorfismos Gly972Arg/ SNP43/Pro12Ala, fue significativa, p= 0,047 (OR= 3,603 IC: 1,020-12,735), cuando se analizó con el IMC. En la combinación GG/AA (Gly972Arg /SNP43), se obtuvo un valor de p= 0,048 (OR 3,721 IC: 1,009-13,718). El IMC>27 resultó de riesgo con p= 0,036 OR 8,250 IC: 1,154-59. La interacción entre ambos factores para el riesgo fue significativa con p=0,009. La combinación SNP43/Pro12Ala, con el genotipo AA/CC, fue significativa con p= 0,023 e incrementó el riesgo (OR 4,58 IC: 1,235- 17,008) cuando se analizó con la covariable IMC, siendo la interacción entre ambos factores para el riesgo significativa (p=0,017). 

DISCUSIÓN 

En las patologías producidas por interacción genético-ambiental resulta complejo identificar los genes que desempeñan un factor primordial para su manifestación, en particular si se consideran los diferentes procesos del curso de la enfermedad en los que puede haber variación debida a los genes participantes en cada paso, y las variaciones originadas por combinaciones múltiples de los polimorfismos de los diferentes genes. En el presente estudio se trató de encontrar una explicación a la diferencia en respuesta al tratamiento oral con sulfonilurea y metformina. Los polimorfismos analizados están relacionados de alguna forma con la acción del metabolismo de la insulina, por lo que es razonable considerar que las variantes de los genes que controlan estas funciones sean capaces de afectar la respuesta al tratamiento. Los hallazgos resultantes no apoyan la participación individual de ninguno de los polimorfismos como causantes de la falla al tratamiento, a pesar de que estudios in-vivo e in-vitro apoyan la asociación de los polimorfismos estudiados en los genes IRS1 y PPARG2 (2), con la falla a sulfonilureas y metformina. No obstante, se sugiere riesgo para la falla, en el análisis de asociación del polimorfismo SNP43 del gen CAPN10 y la obesidad, una asociación no descrita previamente. 

Las alteraciones funcionales descritas para el polimorfismo SNP43, incluyen niveles alterados de expresión de la calpaína (20). Se sabe que la disminución de los mensajeros para CAPN10 se relaciona con estados de resistencia a la insulina y disminución de la secreción de insulina en células β del páncreas (14, 21). Adicionalmente, puede alterar la secreción de insulina por alteraciones en la fusión de membranas de los gránulos. Existe controversia acerca de cuál de los genotipos de este gen es de riesgo para DT2, relacionado con la disminución de ARNm de CAPN10, se ha descrito como GG (23), GA o AA (21, 22). 

Los hallazgos del presente estudio apoyan el hecho de que el genotipo AA es de riesgo probable para la población estudiada, al encontrar asociación significativa del genotipo AA en pacientes obesos con la falla a tratamiento. En relación con la obesidad, el genotipo GG se ha encontrado asociado con disminución del ARNm de CAPN10 y con relación inversa entre el tejido adiposo y la expresión del gen; a mayor adiposidad menor expresión del mensajero (32). Así mismo, la interacción entre el genotipo AA SNP43 con IMC y obesidad abdominal en sujetos masculinos, se ha descrito para parientes de primer grado de pacientes con DT2 (33). Esta aparente controversia es semejante a los hallazgos en otro polimorfismo de riesgo para DT2, Pro12Ala del gen PPARG2, el alelo de Ala (AA) es de protección en sujetos delgados y de riesgo en sujetos obesos (34, 35). Estos hallazgos concuerdan con los obtenidos en los pacientes del presente estudio con riesgo a la falla al tratamiento, conferido por el genotipo AA SNP43 en pacientes con obesidad (32). 

La interacción de los polimorfismos Gly972Arg/SNP43/Pro12Ala resultó significativa cuando incluyó el genotipo mutante para SNP43 y silvestre para los otros polimorfismos; esto es, GG/AA/CC, además de obesidad. En población Mexicana, polimorfismos en estos tres genes, se han asociado con DT2, (SNP 43, SNP 44 del mismo gen, Gly972Arg y Pro12Ala), (genes CAPN10, ISR1, PPARG2 respectivamente), refiriéndose de riesgo los haplotipos como GG-CT- GlyArg-ProPro y GA-CT-GlyGly-ProPro y una combinación presente únicamente en pacientes con DT2 que es AA-TT-GlyGly-AlaAla. En este estudio se observó la presencia de las combinaciones de riesgo descritas por García Fajardo y col. (36), pero no se consideraron de riesgo para la falla secundaria al tratamiento. 

En otra población mestiza de la ciudad de México y de Orizaba, México, se estudio la asociación de cuatro polimorfismos del gen CAPN10 con el riesgo para DT2, encontraron asociación con el polimorfismo SNP44, implicando la participación del gen en Diabéticos Mexicanos. Sin embargo, no se encontró asociación de la combinación 112/121 de los polimorfismos SNP43, SNP19, SNP63 descritos para riesgo en México-Americanos (37). Estas diferencias entre los polimorfismos de riesgo en diferentes poblaciones refuerza el concepto de que las variaciones en la composición de las poblaciones les confieren frecuencias génicas variables, que pueden responder de forma diferente en presencia de los componentes genéticos adicionales y ante medios ambientes también variables, por lo que se resalta la importancia de que en cada población se conozca su composición genética y los riesgos que para ésta implica. 

Debido a que la información de las características demográficas, antropométricas, clínicas y metabólicas se obtuvo del registro de datos clínicos de los pacientes en forma transversal, durante 2006, se usó la definición vigente ese año para determinar la falla secundaria a sulfonilurea y metformina: pacientes con niveles de HbA1c>8% de mal control hiperglucémico para cambio de terapia (1-3). Actualmente, los individuos que tienen HbA1c>7% son los indicados para cambio en el tratamiento farmacológico, para alcanzar las metas señaladas por la Asociación Americana de Diabetes (ADA) en el 2008 (38). Probablemente se obtendrían resultados diferentes si se considerara este criterio actualizado como determinación de falla secundaria a tratamiento. Otro punto es la evidencia que indica que la adherencia al tratamiento y a la dieta, que influyen en el desarrollo de la falla secundaria (39). Los parámetros utilizados fueron obtenidos de los registros de los pacientes, aquellos que acudieron regularmente a consulta nutriológica especializada, con evidencia de que recibieron el medicamento indicado en el último año. No permitió la medición cuantitativa de la adherencia, como sería con un recordatorio de 24 horas, en un estudio prospectivo. Finalmente, el efecto del polimorfismo SNP43 y la obesidad, sobre la falla al tratamiento, fue modesto. Un estudio longitudinal con mayor número de pacientes podría determinar la validez de los resultados obtenidos. En base a evidencias previas que apoyan que los polimorfismos de genes pueden influir en la variabilidad de la respuesta a sulfonilureas y a metformina en pacientes con DT2 (2, 3, 40), el resultado que se obtuvo para el genotipo AA del polimorfismo SNP43, podría considerarse válido para esta población Mexicana, con variación en la respuesta al tratamiento con sulfonilureas y metformina en pacientes obesos. 

AGRADECIMIENTO 

Este trabajo fue realizado bajo el apoyo financiero del Programa de Impulso a la Orientación a la Investigación (PRIORI) de la Universidad Autónoma de Yucatán, Clave PRIORI-CIRB-05-017. 

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