Papel del receptor para compuestos de glicosilación avanzada (RAGE) en la inflamación.

Jesús A Mosquera.

Sección de Inmunología y Biología Celular, Instituto de Investigaciones Clínicas “Dr. Américo Negrette”, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela.

Autor de correspondencia: Jesús Mosquera. Sección de Inmunología y Biología Celular, Instituto de Investigaciones Clínicas “Dr. Américo Negrette”, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela. Correo electrónico: mosquera99ve@yahoo.com.

Resumen. Los receptores para los compuestos de glicosilación avanzada (RAGE) son moléculas ubicadas en la superficie celular (transmembrana), que interactúan con patrones moleculares tridimensionales, más que con secuencia de aminoácidos, lo que los hace adecuados para unirse a varios ligandos. Estos receptores representan un elemento importante en la inmunidad innata contra patógenos, pero también interactúan con ligandos endógenos originando inflamación crónica. Esta característica los hace potenciales inductores de enfermedades asociadas a la inflamación crónica como la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, artritis, ateroesclerosis y trastornos degenerativos relacionados con la vejez. Los principales ligandos de RAGE aparte de los compuestos de glicosilación, son las proteínas de alta movilidad del grupo de caja 1 (HMGB1; llamada también Anfoterina), las proteínas del grupo S100 que fijan calcio, también llamadas calgranulinas, los péptidos amiloides β y el Mac-1, una beta-2 integrina (CD11b/CD18). La unión de RAGE con su ligando en la superficie celular induce la activación de varias vías de señalización intracelular que llevan como punto central, a la translocación del factor de transcripcion NF-κB del citoplasma al núcleo, éste al actuar sobre el ADN, induce la producción de moléculas de adhesión, citocinas, quimiocinas y estrés oxidativo, entre otros efectos. Además de inducir las señalizaciones, la molécula per se es capaz de actuar como un receptor de otras moléculas en el endotelio y permitir la extravasación y la infiltración de leucocitos a los tejidos, aumentando el fenómeno inflamatorio. Estudios recientes demuestran que RAGE es un blanco terapéutico importante para el tratamiento de las enfermedades asociadas a su activación.

Palabras clave: receptor, compuestos glicosilados, inflamación, enfermedad crónica.

Role of the receptor for advanced glycation end products (RAGE) in inflammation.

Abstract. The receptor for advanced glycation end products (RAGE) is a transmembrane protein on the cellular surface that recognizes tridimensional molecules, instead of aminoacid sequences, making this molecule capable of interacting with diverse ligands. RAGE represents an important factor in innate immunity against pathogens, but it also interacts with endogenous ligands, resulting in chronic inflammation. RAGE signaling has been implicated in multiple human illnesses, including diabetes, atherosclerosis, arthritis, Alzheimer’s disease, atherosclerosis and aging associated diseases. In addition to advanced glycation end products (AGE), RAGE has other important ligands such as: high mobility group box 1 protein (HMGB1, also termed amphoterin), the group of calcium binding cellular factors S100 (also termed calgranulin), amiloid beta peptides and Mac-1, a beta-2 integrin (CD11b/CD18). Ligation of RAGE on the cellular surface triggers a series of cellular signaling events, including the activation and translocation to the nucleus of transcription factor NF-κB, leading to the production of pro-inflammatory cytokines, chemokines, adhesion molecules and oxidative stress and causing inflammation. More recent work has revealed the role of RAGE in inflammatory cell recruitment and extravasation of leukocytes across the endothelial barrier with further inflammatory events. Recent therapeutic strategies show that RAGE is an important target to treat RAGE activation-associated diseases.

INTRODUCCIÓN

El receptor para los compuestos de glicosilación avanzada (RAGE) es un receptor multiligandos que interactúa con estructuras tridimensionales más que con secuencias de aminoácidos, por ende interactúa más con patrones moleculares que con un ligando especifico, esto lo hace capaz de unirse a varios ligandos de carácter tanto exógeno como endógeno (1-6). Desde su descubrimiento y determinación de su estructura a principios de la década de los años 90 (3, 4), este receptor ha sido involucrado en procesos inflamatorios tanto agudos como crónicos. Es sabido que los procesos inflamatorios agudos están relacionados con la eliminación de patógenos promoviendo la reparación del tejido, sin embargo, el proceso inflamatorio crónico lleva a la remodelación y daño del tejido. Inicialmente RAGE fue estudiado como el receptor para productos de glicosilación no enzimática avanzada y de oxidación en proteínas, lípidos y polinucleótidos (CGA), sin embargo, estudios ulteriores demostraron que RAGE puede interactuar con diversos ligandos, varios de ellos de origen endógeno. Los principales ligandos de RAGE, aparte de los CGA, son las proteínas de alta movilidad del grupo de caja 1 (HMGB1; llamada también Anfoterina), las proteínas del grupo S100 que fijan calcio, también llamadas calgranulinas, los peptidos amiloides b y el Mac-1, una beta-2 integrina (CD11b/ CD18) (1, 2, 5, 6). La unión de RAGE con sus ligandos activa una serie de eventos intracelulares que incluyen la activación del factor de transcripcion NF-kB llevando a la producción de citocinas proinflamatorias entre otros eventos; de allí la importancia del RAGE en el proceso inflamatorio. La activación de RAGE fue inicialmente demostrada en enfermedades como la diabetes, pero se ha demostrado su papel en enfermedades como la artritis, la enfermedad de Alzheimer, la arteriosclerosis y en general en los procesos degenerativos inherentes a la edad (7, 8). 

ESTRUCTURA DEL RAGE 

RAGE pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas (4). El RAGE es una proteína tipo I de ubicación transmembrana y compuesta por tres dominios a semejanza de las inmunoglobulinas. Presenta una estructura helicoidal en su porción transmembrana y un parte terminal C citosólico, altamente acídica, mediante la cual se hace la transducción de la señal al interior de la célula (9). En la parte extracelular mas distal se encuentra un dominio variable (región V) mediante el cual se une a los ligandos, seguido de dos dominios constantes (región C1 y C2) de los cuales no se tiene claro sus funciones, pero se ha reportado que C1 adyacente a la región V, puede participar en la unión a los ligandos (10) (Fig. 1). La expresión de RAGE es codificada por el gen AGER, que se encuentra en el locus del complejo de histocompatibilidad mayor en la region de Clase III, en el cromosoma 6 del humano y en el 7 del ratón (11).

INTERACCIÓN DE RAGE CON SUS LIGANDOS 

RAGE no es el único receptor que interacciona con los CGA, los monocitos-macrofagos poseen receptores recolectores (scavenger) que interaccionan con CGA (12, 13); sin embargo, la unión de los CGA con los receptores en los monocitos induce endocitosis y extracción de estos compuestos del medio donde se encuentren. En el caso de RAGE esta interacción induce señalizaciones que originan alteraciones celulares que llevan a la inflamación (8). Esta propiedad, junto con los diversos ligandos endógenos, hace de RAGE un importante factor en el desarrollo y progreso de las enfermedades inflamatorias y las asociadas a la vejez. 

A semejanza de los receptores parecidos a Toll (TLR: Toll like receptors), cuando RAGE es activado por alguno de sus ligandos en la superficie celular, induce una serie de señalizaciones que involucran al factor de transcripción NF-kB, éste a su vez induce una serie de eventos pro-inflamatorios. Esto implica el paso de este factor de transcripción del citoplasma donde se encuentra retenido, al núcleo donde ejerce su función. Entre las vías que pueden ser activadas para la translocación del factor NF-kB al núcleo se encuentran las cinasas del fosfoinositide-3 o protein cinasa -B (PI3K) y la vía de las protein cinasas activadas por mitógenos (MAPKs) (14, 15). En este último grupo se encuentran la cinasa terminal Jun-N (JNK), p38 y las cinasas reguladas por signos extracelulares (ERK) (16, 17). Estas vías de señalización frecuentemente hacen redes de señalización para regular de manera general a las células en respuesta a varios estimulos (18). 

Debido a que la expresión de RAGE es tambien controlada por NF-kB, la activación de RAGE y la señalización de NF-kB incrementan la expresión de RAGE en la superficie celular, con posterior aumento del proceso inflamatorio (19, 20). La clave de la activación de NF-kB es la fosforilización de su inhibidor (IkB), que mantiene retenido al NF-kB en el citoplasma. IkB es fosforilado por el complejo de cinasas llamadas IKK signalsomal (21) y después de fosforilado el inhibidor es degradado por un proteosoma (22). Aunque los estímulos para RAGE pueden ser variables, todos convergen en el IKK que sirve como unión común para activar al NF-kB (23) (Fig. 2).

RAGE comparte ciertos ligandos con los TLRs como las HMGB1, pero a diferencia de ellos, no se ha reportado en los TLRs interacción con otros ligandos de RAGE como los CGA, S100 y los péptidos amiloides b. La interacción de RAGE con sus ligandos puede inducir señalización por diferentes vías. Así, por ejemplo, en la interaccion con las proteínas S100B o S100A6, una puede activar la vía de la cinasa PI3/AKT y la otra la via de JNK, a pesar de que los ligandos pertenecen a la misma familia y son estructuralmente idénticos (14). Tambien se ha demostrado que RAGE y TLRs tienen diferente afinidad por un ligando común. Los ligandos endógenos pueden tener una constante de disociación mas baja cuando interaccionan con RAGE que cuando lo hacen con los TLRs, sin embargo los ligandos originados por patógenos, se unen mas estrechamente a TLRs que a RAGE. Esta afinidad entre ligando y receptor puede determinar la fuerza de la señal y la vía de señalización (24). Aunado a esto, las citocinas como la IL-4 y la 13 pueden influenciar la especificidad de las señalizaciones celulares al formar diversos complejos de señalización con diversos ligandos (24). A diferencia de los TLRs, RAGE posee en su estructura un dominio citosólico que no tiene homología con los de los TLRs, lo que podría generar distintas vías de señalización y de regulación. 

No se sabe cómo las señalizaciones originadas en RAGE pueden originar un estado de inflamación aguda o crónica. Al respecto existen dos hipotesis: 1) Los ligandos de RAGE deben estar polimerizados (oligomerizados) para tener una adecuada interacción con RAGE. Se ha determinado que la forma tetramérica de la S100B es mas efectiva en generar sobrevivencia celular que las formas diméricas (25). Adionalmente se ha demostrado que solo las formas multiméricas de la familia de las S100 pueden activar señalizaciones de RAGE y eventos celulares (26, 27). Sin embargo, estos experimentos no se han realizado para determinar la diferencia entre inflamación aguda y crónica. 2) Alternativamente, el origen de los ligandos pudiese estar relacionado con la inducción de la inflamación aguda o crónica. A este respecto, se ha reportado que RAGE y los TLRs se pueden combinar para generar una respuesta inflamatoria aguda en respuesta a patógenos (28); sin embargo, los ligandos de origen endógeno con una constante de disociación baja, pueden originar inflamación crónica. Se requieren estudios de la cinética de interacción de RAGE y sus ligandos y la duración de las señalizaciones para poder sustentar estas dos hipótesis y entender los mecanismos regulatorios críticos. 

La evidencia experimental sugiere que la señalización inducida por RAGE resulta en inflamación (29, 30); sin embargo, y a diferencia de los TLR, la señalización generada por RAGE es también importante para la maduración de los osteoblastos y para el desarrollo pulmonar (31, 32). 

PAPEL DE RAGE EN LA INFILTRACIÓN LEUCOCITARIA 

Ademas de los efectos producidos por la activación de RAGE, esta molécula puede actuar como un receptor de adhesión en los leucocitos y permitir la extravasación de estas células cruzando la barrera endotelial (5, 6). Experimentos en ratones AGER -/- muestran que la infiltracion leucocitaria está disminuída al estímulo inflamatorio, efecto que es revertido al inducir la expresion de RAGE (5). Estos experimentos sugieren la importancia de RAGE en la infiltracion tisular por los leucocitos. El reclutamiento y la infiltración de leucocitos a través del endotelio es un proceso primario en la inflamación y también uno de los pasos tempranos de la aterogénesis (33). Experimentos in vitro han demostrado que RAGE se une a las células del endotelio mediante la interacción con la beta integrina Mac-1, acción que es aumentada por el ligando de RAGE S100B. De esta manera RAGE representa una alternativa para moléculas como la molécula de adhesión intercelular -1 (ICAM-1) en la infiltración leucocitaria (34). Estudios in vivo han demostrado que la administración de HMGB1 induce adhesión de neutrófilos al endotelio, dependiente de ICAM-1 o fibrinógeno (6). Aunque S100B y HMGB-1 promueven interacciones entre RAGE y Mac-1, para que S100B induzca reclutamiento de leucocitos se requiere de la expresión de RAGE en la célula endotelial (Trans dimerización de RAGE y Mac-1 entre la célula endotelial y el leucocito). En el caso de HMGB1, se requiere la expresión de RAGE y Mac-1 en el neutrófilo, pero no en la célula endotelial (Cis dimerización de RAGE y Mac-1 en el leucocito) (5, 6). Los mecanismos de esta estrategia de unión, no están claros. Al parecer HMGB1 forma un puente entre RAGE y Mac-1 para la unión a la célula endotelial, además de la simple activación de RAGE, que si bien puede aumentar la expresión de ésta, RAGE no puede aumentar la interacción Trans entre RAGE y Mac-1 (5). También es posible que HMGB1 pueda aumentar el proceso inflamatorio vía la activación de los TLRs 2 y 4 induciendo la expresión de moleculas de adhesión en leucocitos y endotelio (35, 36). 

RELACIÓN DE RAGE CON LAS ENFERMEDADES ARTERIALES Y EL ENVEJECIMIENTO 

Estudios tanto en humanos como en animales han demostrado la asociación entre alteraciones arteriales y CGA (37-39). Se ha reportado que la pared arterial durante la vejez tiene un perfil proinflamatorio con elevación de proteínas de la matriz extracelular y aumento de quimiocinas como la proteína quimiotáctica para monocitos-1 (MCP-1) (40). El aumento de estas proteínas puede conducir a la enfermedad cardiovascular. Tanto RAGE como sus ligandos pueden contribuir a este proceso. HMGB1, además de interactuar con RAGE para inducir un proceso proinflamatorio, tiene actividad quimiotáctica facilitando el paso de leucocitos a los tejidos (41, 42). Es probable que la activación de RAGE, además de inducir inflamación, intervenga en la remodelación de los tejidos, eventos que pueden inducir proliferación anormal de celulas vasculares y formación de placas ateroescleróticas con el consecuente aumento del grosor de las arterias y la enfermedad arterial (41, 43-45). Por otro lado, los CGA pueden adherirse a la matriz extracelular, y ser estos puntos lugares de interacción con las células que expresan RAGE, lo que llevaría a la alteración de la integridad estructural de la pared vascular y de la membrana basal (29). 

Existen varios hallazgos experimentales que relacionan a la expresión de RAGE con eventos inflamatorios pro arterioescleróticos. En ratones diabéticos, deficientes de apolipoproteína E, la señalización de RAGE media la inflamación vascular aumentando la expresión de la molécula de adhesión vascular celular-1 (VCAM-1) y de factores tisulares. Además, en estos ratones, el bloqueo de RAGE estabiliza la placa ateroesclerótica (46, 47). Por otro lado, ademas de la señalizacion de RAGE, la capacidad de este receptor de interactuar con las moléculas de adhesión, facilita el infiltrado de leucocitos al tejido vascular y el consecuente daño y remodelación (5, 6, 33, 34). 

La señalización de RAGE puede estar conectada a otras señalizaciones que pueden influir en la inflamación vascular. A este respecto, tanto el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) y el 17b-estradiol pueden aumentar la expresión de RAGE en la célula endotelial humana, probablemente activando al NF-kB (48). Los CGA también pueden inducir la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en el endotelio, induciendo eventos de señalización adicionales inductores de angiogénesis in vivo (49). La utilización del fármaco Alagebrium (ALT7-11), que rompe los enlaces en los CGA, mejora tanto la función ventricular como la arterial en humanos y animales. Aunado a esto, este fármaco reduce la expresión de RAGE y la acumulación de colágeno en el tejido arterial (50, 51). Recientemente se ha demostrado que la utilización de Alagebrium mejora la función endotelial en pacientes con hipertensión sistólica, efecto que está relacionado a una disminución de marcadores de inflamación (52). 

RAGE SOLUBLE 

El gen AGER codificar para varias isoformas de RAGE. Se ha determinado que los ARNm codifican tanto para las formas truncadas N- y C-terminal de RAGE en células endoteliales, pericitos y pulmón (53, 54). La forma N-terminal del RAGE truncado, pierde el dominio V en su porción extracelular, por lo tanto no puede unirse a los CGA, lo que trae como consecuencia el retardo en la migración de las células endoteliales que lo sobre-expresen (54). La forma truncada C-terminal, referida como RAGE endógeno secretorio, no contiene la porción transmembrana y por lo tanto es secretado al espacio extracelular como una proteína soluble. Ademas de la forma secretoria de RAGE, este puede ser cortado de la superficie celular por proteolisis y se llama RAGE soluble (55). Estas dos formas de RAGE (endógeno secretorio y soluble) son los que forman en el plasma el llamado RAGE soluble. No se tiene claro cuales son los procesos ligados a un aumento de estas formas de RAGE en el plasma. Estos pueden estar ligados a la estructura genómica del AGER o ser influenciados por otros factores. Al respecto, se ha determinado en ratas, que la inhibición de la enzima convertasa de angiotensina incrementa el RAGE soluble en el riñón, lo que está asociado a una expresión renal de RAGE disminuida (56). El incremento del RAGE soluble puede ser de importancia como maniobra terapéutica en el caso de las enfermedades mediadas por RAGE. Al respecto se ha demostrado que el RAGE soluble tiene la capacidad de unirse a los CGA evitando las señalizaciones generadas por el RAGE en la superficie celular, siendo por ende, un potencial instrumento terapéutico para las enfermedades inflamatorias como diabetes y enfermedades cardiovasculares (57, 58). En ratones diabéticos, la administración de RAGE soluble (RAGEs) suprime la formación de placas arterioescleróticas en aorta (58). Así mismo, la administración de RAGEs tambien previene eventos inflamatorios vasculares como la expresión de VCAM-1, el factor tisular y las metaloproteinasas de la matrix (59). RAGEs tambien estabiliza las placas ateroescleróticas ya formadas en ratones apopE -/- diabéticos y no diabéticos (47). Se han realizado varios estudios clínicos para definir si los niveles de RAGEs están asociados a enfermedades cardiovasculares o metabólicas. En general se encuentran niveles bajos de RAGEs en el plasma de pacientes con hipertensión arterial, ateroesclerosis, enfermedades cardiovasculares y enfermedad renal terminal (60). Estas observaciones sugieren que el RAGEs puede ser un marcador para estas enfermedades y que puede tener un papel terapéutico o modulador de las complicaciones inflamatorias. Los niveles plasmáticos de RAGEs parecen tambien tener efecto en la longevidad humana. Se han asociado altos niveles de RAGEs con la alta longevidad, sugiriendo un papel anti-vejez para este receptor soluble (61). No se conoce cuales son las isoformas de RAGEs responsables de estos efectos, ya que en estos estudios se analizó el RAGEs total, no descriminando las isoformas. 

CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS 

Desde su descubrimiento y debido a su carácter de perpetuar la inflamación, RAGE se ha relacionado con enfermedades que tienen como etiología común la inflamación crónica. Si bien RAGE puede considerarse como un receptor de patrones moleculares al igual que los TLRs y actuar como un miembro del sistema inmunitario innato, este receptor, al responder a ligandos endógenos, puede generar daño y estrés llevando a la inflamación crónica. Esta inflamación crónica puede estar relacionada con la enfermedad arterioesclerótica y la vejez. Más recientemente, se ha descubierto el papel de RAGE en el reclutamiento y extravasación de leucocitos a traves del endotelio, lo que le ha dado un papel importante en las complicaciones vasculares. La importancia del RAGE en varias patologías lo define como un blanco importante a modular en las estrategias terapéuticas. 

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