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INTRODUCCIÓN
La hemofilia es una enfermedad hemorrágica de naturaleza congénita ocasionada por la deficiencia del factor VIII de la coagulación en el caso de la hemofilia A (HA) o del factor IX denominada hemofilia B (HB), ambas formas indistinguibles clínicamente. Es un trastorno de origen genético resultante de variantes patológicas en los genes del F8 o del F9 de la coagulación respectivamente. Ambos genes son pronos a nuevas mutaciones, lo cual puede explicar que el 30-50% de los casos no tengan historia familiar de hemofilia y sean el resultado de variantes genéticas espontáneas 1.
Se transmite de forma recesiva ligada al cromosoma X, afectando mayoritariamente a varones quienes heredan un cromosoma X materno con la mutación. Las mujeres con hemofilia (FVIII o FIX < 40 UI/dL), son muy poco frecuentes y pueden ser el resultado de afectación de ambos cromosomas X o de la herencia de un cromosoma afectado con el otro cromosoma inactivo.
Las alteraciones moleculares condicionan los niveles de factor en el plasma y por ende la gravedad de la enfermedad. Ambos tipos de hemofilia según el nivel de factor circulante en plasma y se subdividen en severa o grave (<1 UI/dL), moderada (1 -5 UI/dL) o leve (5 - 40 UI/dL) 2. La manifestación clínica más frecuentes es la hemartrosis (70-80% de los sangrados), seguida del sangrado muscular o en espacios cerrados como el sistema nervioso central progresando a la artropatía, la discapacidad o la muerte, en caso de no recibir el tratamiento adecuado en forma temprana 3.
Las mejores estimaciones sobre la prevalencia de la hemofilia a nivel mundial se basan en los datos aportados por los registros nacionales y en las encuestas anuales recopiladas por la Federación Mundial de la Hemofilia (FMH). La HA representa el 80-85% de los casos, siendo su prevalencia estimada 24,6 casos de todas las formas clínicas de HA por 100 000 nacimientos varones (9,5 casos de HA severa) y para la HB es 5 por 100 000 nacimientos varones (1,5 casos de HB severa) 4.
La principal complicación del tratamiento es el desarrollo de inhibidores que, en el contexto de la hemofilia, se definen como alloanticuerpos de tipo IgG que neutralizan el factor infundido. Se observa con mayor frecuencia en la HA severa, alcanzando una incidencia acumulativa de ~30% entre los pacientes con HA que no han sido tratados previamente o PUPs (Previously Untreated Patients). En el 79% de los casos ocurre en los primeros 20 DE (día de tratamiento o exposición al factor carente) y el resto antes de los 75 DE 5.
En HA leve o moderada la incidencia de inhibidores es menor, situándose entre 5 a 10%. En esta población de pacientes, los anticuerpos se desarrollan más tardíamente, a menudo luego de tratamientos intensivos y generalmente se manifiesta con cambios en el patrón se sangrados, similar al observado en la hemofilia adquirida, debido a reacción cruzada de los anticuerpos con el FVIII endógeno 6. En pacientes con HB severa se observan con menor frecuencia, con incidencia acumulativa que alcanza 9,3 % a los 75 DE, describiéndose en algunos pacientes reacciones alérgicas y/o anafilácticas con la exposición al FIX 7.
En relación con la etiopatogenia, se han implicado factores de riesgo genéticos y no genéticos o ambientales. En el primer grupo, los principales son el tipo de hemofilia, tipo de mutación del gen, la historia familiar de inhibidores, la raza o etnia y los polimorfismos en genes de respuesta inmune. Entre los factores no genéticos o potencialmente modificables, se destacan los relacionados al tratamiento, como la intensidad y duración del primer tratamiento y la clase de concentrado de factor de coagulación (CFC) utilizado 8.
En la HA, uno de los aspectos más controversiales se refiere a las diferencias en la inmunogenicidad entre los dos tipos de CFC, de origen plasmático o recombinante. En este sentido los resultados del primer estudio aleatorizado (SIPPET), realizado en pacientes previamente no tratados o mínimamente tratados, reportó una incidencia de inhibidor del 26,8% (IC95%: 18,4-35,2) con los CFC plasmáticos que contienen FVIII con FvW (Factor von Willebrand) y del 44,5% (IC 95%: 34,7-54,3) con diferentes productos recombinantes 9.
En este sentido, el análisis de la evolución de 154 PUPs-HA con FVIII< 2UI/dL, evaluados entre 2000-2013, en el Centro Nacional de Hemofilia del Banco Municipal de Caracas (CNH-BMS), confirma el hallazgo de alta frecuencia de inhibidores persistentes en nuestra población (45%), siendo de alto título el 28,5%. Las variables estadísticamente significativas resultaron ser la historia familiar de inhibidores, la edad y la intensidad del primer tratamiento. No se encontraron diferencias relacionadas al tipo de producto utilizado, CFC plasma derivado con bajo contenido de FVW o CFC recombinante de segunda generación 10.
La inmunogenicidad de los nuevos CFC de FVIII (CFC-FVIII) está por definirse. Para la fecha solo se tienen resultados parciales derivados del análisis preliminar de los estudios con Simoctocog alfa 11 y Ef Moroctocog alfa 12, ambas moléculas producidas por células embrionarias de riñón humano (HEK293) transfectados con rFVIII. Teóricamente estas moléculas tienen la ventaja de asegurar modificaciones post-tranlacionales similares a la del factor VIII humano. La relevancia del tipo de línea celular usado para producción de CFC recombinantes, ha sido discutido previamente a la luz de diferencias en inmunogenicidad de los concentrados de FVIII recombinantes de segunda y tercera generación 13.
Aun cuando se considera que no hay una evidencia clara y consistente sobre una diferencia en la incidencia de inhibidores entre las dos clases de productos, para la mayoría de los hematólogos tratantes de hemofilia, este es un aspecto para considerar en forma individualizada, al momento de iniciar la profilaxis en niños con HA severa.
Para definir el tratamiento a utilizar en el paciente con inhibidores se recomienda su detección temprana y su cuantificación en Unidades Bethesda (UB), por el método Bethesda o su modificación de Nijmegen 3, estudio que debe realizarse con mayor frecuencia en etapas iniciales del tratamiento, antes de procedimientos invasivos o cuando hay sospecha clínica. Según su valor se clasifican en inhibidor de bajo título, si no se eleva a > 5 UB aun después de exposición al factor o de alto título >5 UB, lo cual generalmente hace inefectivo el tratamiento de remplazo. Los pacientes con inhibidores persistentes tienen mayor tendencia a la artropatía, al desarrollo de complicaciones derivadas de las hemorragias y mayor mortalidad.
El manejo de una condición tan compleja como la hemofilia ha evolucionado significativamente, pero especialmente en las dos últimas décadas cuando el progreso terapéutico ha cambiado de manera radical el manejo de esta patología. Todos estos avances y sus potenciales limitaciones serán revisados a continuación.
Bases del tratamiento actual de la hemofilia
La visión moderna del tratamiento de la hemofilia y sus complicaciones parte del establecimiento de principios o recomendaciones definidas inicialmente por la Federación Mundial de la Hemofilia (FMH) y por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1990 14, posteriormente ampliadas y actualizadas por diversos organismos regionales y sociedades científicas con el interés de aplicar las mismas en otras poblaciones 15,16. En la Tabla I, se señalan los principios fundamentales necesarios para garantizar la atención integral de la persona con hemofilia (PCH).
TABLA I PRINCIPIOS FUNDAMENTALES PARA LA ATENCIÓN INTEGRAL DE LAS PCH 3.
| 1. Establecimiento de un programa nacional de atención al PCH integrado al sistema de salud: Contempla la atención por equipo multidisciplinar, el establecimiento de red de centros de tratamiento, el diagnóstico de laboratorio, registro de pacientes y sus complicaciones y la disponibilidad de tratamiento seguro y efectivo. |
| 2. Acceso a tratamiento con concentrados de factores de la coagulación, incluyendo los agentes tipo baipás para tratamiento de pacientes con inhibidores y posibilidad de acceso a terapias emergentes. |
| 3. Servicio de laboratorio especializado: Clasificación del tipo y severidad de la hemofilia, diagnóstico y cuantificación de inhibidores, diagnóstico genético del paciente y portadoras potenciales. |
| 4. Educación y entrenamiento de personal especializado: Capacitación de personal del equipo de salud multidisciplinar, colaboración entre centros de tratamiento. |
| 5. Desarrollo de la investigación clínica y epidemiológica. |
| 6. Tratamiento de las emergencias: Capacitación del paciente, su núcleo familiar y el personal de salud sobre el manejo de las emergencias y su tratamiento adecuado. |
| 7. Atención integral por equipo multidisciplinar y participación en organizaciones y empoderamiento sobre su condición. |
| 8. Terapia de reemplazo administrada en forma regular (Profilaxis): En pacientes con hemofilia severa o moderada e iniciada antes de los 3 años, para prevenir complicaciones musculoesqueléticas. |
| 9. Tratamiento de pacientes con inhibidores: Vigilancia sistemática de la complicación, erradicación de los inhibidores mediante ITI |
| 10. Tratamiento de las complicaciones musculoesqueléticas: Prevención y tratamiento de complicaciones musculoesqueléticas. Participación en actividades deportivas. |
| 11. Manejo de condiciones específicas y comorbilidades. Diagnóstico y atención de portadoras de hemofilia. Prevención y tratamiento de comorbilidades. |
| 12. Evaluación de desenlaces: Evaluación de impacto de la condición y sus complicaciones, efectividad de la terapia hemostática. Calidad de vida y aspectos económicos. |
PCH: Personas con hemofilia. ITI: Terapia de inducción de la inmunotolerancia.
De lo antes expuesto, podemos inferir que el tratamiento moderno de la hemofilia se basa en dos aspectos fundamentales, el primero es el manejo del paciente por un equipo multidisciplinario, lo cual fomenta la salud integral a la vez que disminuye la morbilidad y mortalidad de esta población. En segundo lugar, la disponibilidad de tratamiento, generalmente con CFC seguros, que permitan el tratamiento oportuno en el hogar y especialmente la administración profiláctica, regular y prolongada, a fin de prevenir el sangrado y el desarrollo de la artropatía hemofílica.
Con los avances conseguidos en las técnicas de seguridad de los concentrados utilizados, el interés de la comunidad de hemofilia se ha dirigido a optimizar el tratamiento para evitar las complicaciones, iniciar la profilaxis en forma temprana, personalizar o individualizar los esquemas de profilaxis utilizando datos de farmacocinética (PK) y/o desenlaces clínicos, generalmente medidos como tasa anualizada de sangrado (ABR, annualized bleeding rate), y en mejorar la calidad de vida de las PCH 17.
La profilaxis en hemofilia consiste en la administración regular de productos terapéuticos con el objetivo de prevenir el sangrado, especialmente el articular, como potencial causa de artropatía y discapacidad. Se considera el tratamiento de elección para pacientes con fenotipo severo, lo cual incluye la hemofilia severa y algunas formas de hemofilia moderada con fenotipo severo. En este grupo de pacientes, no se recomienda el tratamiento episódico (al momento del sangrado) ya que esta modalidad, aun en dosis altas de factor, no altera la historia natural de la hemofilia, llevando al daño musculoesquelético y a otras complicaciones derivadas del sangrado 18.
La profilaxis con CFC, debe ser individualizada, tomando en consideración la frecuencia de sangrados, el daño articular existente y el comportamiento farmacocinético individual, especialmente en población pediátrica 19-21. Se recomienda sea iniciada tempranamente, antes de los 3 años y antes de producirse el daño articular, cuando se define como profilaxis primaria. Las dosis y frecuencia recomendadas pueden variar según el fenotipo del paciente, el tipo de agente hemostático a utilizar y a la posibilidad de acceso al tratamiento 22,23.
Durante la profilaxis, aun es motivo de debate, el nivel valle óptimo o nivel mínimo de factor circulante alcanzado después de administrar una dosis de factor. Un nivel valle de 1% pudiera no ser suficiente para prevenir sangrados en pacientes con estilo de vida activo o en quienes ya presentan artropatía. Evaluaciones realizadas a largo plazo, más de 20 años en pacientes tratados con profilaxis primaria aun en altas dosis, ha permitido identificar cierto grado de artropatía, generalmente localizada en tobillos, en una minoría de pacientes 24. Basado en estos hallazgos se ha sugerido mantener un nivel valle superior, cercano al 12% de actividad de factor. Sin embargo, con los CFC disponibles, la frecuencia y la dosis utilizada serían significativamente mayores, limitando su aplicación por fallas en la adherencia y el elevado costo del tratamiento.
La adherencia al tratamiento profiláctico y su eficacia pueden ser afectados o limitados por el hecho de que los productos disponibles, plasma derivados o recombinantes, comparten propiedades farmacocinéticas similares, tienen una vida media (t½) biológica corta y deben ser administrados por infusiones intravenosas frecuentes y en ocasiones mediante el uso de accesos venosos centrales con todas las complicaciones que esto implica 25.
En los últimos 20 años, la posibilidad de tratamiento de la PCH se ha ampliado de manera significativa con la incorporación al arsenal terapéutico de diferentes tipos de CFC, la mayoría de origen recombinante, obtenidos en nuevas líneas celulares o modificados, con el fin de extender la vida media del FVIII o del FIX y por el desarrollo de otros agentes hemostáticos diferentes a la terapia de remplazo.
Estos avances llevan a redefinir la profilaxis como la administración regular (vía endovenosa, subcutánea u otra por definirse) de un agente/agentes con el objetivo de mejorar el proceso de la hemostasia y efectivamente prevenir sangrados en PCH, permitiéndoles llevar una vida activa con calidad de vida comparable a la de una persona sin hemofilia 26.
Concentrados de factores de coagulación con vida media extendida o con modificaciones en su estructura
En la Tabla II, se señalan las diferentes tecnologías utilizadas para mejorar las propiedades farmacocinéticas de los CFC necesarios para el tratamiento de ambos tipos de hemofilia 27. Los mayores avances se centran en el desarrollo de concentrados de vida media extendida (CFC-EHL por sus siglas en inglés), basados en la tecnología de fusiòn con el fragmento Fc de la IgG1 o con albúmina recombinante y en el uso de Polietilenglicol. (Tablas III y IV). Para la monitorización en el laboratorio de la terapia de remplazo con CFC-EHL se recomienda el uso de ensayos validados para cada caso en particular debido a que los resultados de laboratorio pueden variar según se utilicen diferentes metodologías y reactivos 3.
TABLA II ESTRATEGIAS PARA DESARROLLAR NUEVOS TRATAMIENTOS EN HEMOFILIA.
| Tecnología | Mecanismo de acción |
|---|---|
|
Pegilación Unión covalente a moléculas pegiladas |
Aumento de masa/peso molecular. Modificaciones que reducen la filtración glomerular, degradación proteolítica y aclaramiento por receptores específicos, todo lo cual resulta en prolongación de la vida media terminal de la proteína. |
| Fusión del dominio Fc de la IgG o de la albúmina a proteínas | Unión al receptor Fc neonatal (FcRn) que se ubica en las células endoteliales y facilita el reciclaje de la proteína a la superficie celular para ser liberada a la circulación. |
| Polisialilación. Conjugación de polímeros lineales de N-acetilneuramínico | Método alterno a pegilación. Mejora estabilidad enzimática y disminuye la excreción renal por aumentar la masa molecular |
| Polímero de proteínas XTEN | Incorpora polipéptido no estructurado para extender la vida media. Utilizada para FVIII. |
| Péptido carboxi-terminal | Fusión de péptido C-ter de gonadotrofina coriónica a proteínas |
| Modificación de secuencia de aminoácidos | Mejora estabilidad. Usada en diseño de FVIII recombinante de una cadena |
| Aptámeros o anticuerpos específicos dirigidos a inhibidores naturales de la coagulación (antitrombina, inhibidor de la vía del factor tisular). | Mejorar generación de trombina por supresión de anticoagulación |
| ARN de interferencia | Reducir producción de antitrombina |
| Anticuerpos biespecíficos a FIXa y FX | Mimetiza acción de FVIIIa. Uso en pacientes con o sin inhibidores. |
Modificado de Peyvandi F, Garagiola I. 25.
TABLA III CARACTERÍSTICAS DE LOS CONCENTRADOS DE FACTOR VIII MODIFICADOS O CON VIDA MEDIA EXTENDIDA APROBADOS PARA USO CLÍNICO
| Concentrado Nombre genérico |
Vida Media horas | Línea celular | Tecnología | Estudios clínicos |
|---|---|---|---|---|
| Elocta®/Eloctate® Efmorocotocog alfa | 19 | HEK 293 | rFVIII-Fc (FVIII-BDD) Fusión al fragento Fc de la IgG1 | A-LONG 29
Kid-A-Long* 30 ASPIRE 31 |
| Adynovi®/Adynovate® Rurioctocog alfa pegol | 14,3-16 | CHO | FVIII cadena completa Pegilación 20kDa | PROLONG-ATE 42 Estudio pediátrico* 43 |
|
Jivi Damoctocog alfa pegol |
18,7 | BHK | FVIII-BDD-Pegilación específica PEG 60kDa en dominio A3 | PROTECT 44
Estudio pediátrico* 50 |
|
Esperoct® Turoctocog alfa pegol |
19 | CHO | FVIII-BDD Pegilación específica PEG 40kDa | PATHFINDER 46,47 Estudio pediátrico* 48 |
| MODIFICADOS | ||||
|
Afstyla® Lonoctocog alfa |
14,5 | CHO | FVIII-BDD de una sola cadena con unión covalente de cadena pesada y liviana y mayor afinidad por FVW | AFFINITY 56
Estudio pediátrico* 57 |
|
Nuwiq® Simoctocog alfa |
14,7-17 | HEK 293 | FVIII-BDD con modificaciones en el patrón de glicosilación y sulfatación. Mayor afinidad por FVW | GENA 54
Nupreviq * 55 Nu-protect en PUPs 11 |
FVIII-BDD: Factor VIII depletado del dominio B; FVW: Factor von Willebrand; HEK: Human Embrionic Kidney;CHO: Chinese Hamster Ovary; BHK Baby Hamster Kidney
*Estudios pediátricos realizados en población de pacientes previamente tratados < 12 años; PUPs: Pacientes previamente no tratados con HA.
TABLA IV CARACTERÍSTICAS DE LOS CONCENTRADOS DE FACTOR IX CON VIDA MEDIA EXTENDIDA APROBADOS PARA USO CLÍNICO.
| Concentrado Nombre genérico |
Vida media horas | Línea celular | Mecanismo | Estudios clínicos |
|---|---|---|---|---|
| Alprolix®-rFIX-Fc Eftrenonacog alfa | 82,1 | HEK | rFIX- Fc (Fusión al fragento Fc de la IgG1 | B-LONG 31 Kids-B-Long población pediátrica 32. B-Yond 33 |
| Ildevion®Albutrepenacog alfa | 102 | CHO | rFIX unido a albúmina recombinante | PROLONG 9FP 39 PROLONG 9FP em población pediátrica 40,41 |
| Refixia®Nonacog β pegol | 70-93 | CHO | rFIX pegilado | PARADIGM 49,50 Población pediátrica 51 |
HEK: Human Embrionic Kidney; CHO: Chinese Hamster Ovary.
CFC con proteína de fusión-Fc
La capacidad funcional del receptor Fc neonatal (FcRn) en prolongar la vida media de la IgG, orientó a la producción por bioingeniería de nuevas proteínas mediante fusión a la región fragmento cristalizable (Fc) de la IgG. La presencia del dominio Fc incrementa significativamente la vida media plasmática de la proteína fusión y prolonga su actividad terapéutica por interacción con el receptor neonatal FcRn. Las proteínas que son internalizadas por las células endoteliales se unen al receptor Fc presente en el endosoma acidificado y son recicladas a la superficie a un pH neutral, evitando la degradación lisosomal de la IgG y de la proteína.
La fusión de una forma monomérica de IgG1-Fc al FIX, o al FVIII dominio B truncado, con excreción como forma dimérica de una molécula de Fc y una de la proteína coagulante, aumenta la t½ plasmática. Otras ventajas son la mejor solubilidad y estabilidad de la molécula acompañante y el facilitar los procesos de purificación 28.
Por esta técnica se desarrollaron los factores rFVIIIFc y rFIXFc, cuya seguridad y eficacia ha sido demostrada en varios estudios clínicos realizados en pacientes adultos y niños previamente tratados (PPT) con más de 50 DE 29-31.
Nuestra experiencia en el Centro Nacional de Hemofilia del Banco Municipal de Sangre de Caracas (CNH-BMS) con el uso de estos CFC-EHL ha sido excelente. El primer análisis fue realizado en PPT, 221 con HA y 78 con HB, en rango de edades de 1-79 años, quienes recibieron rFVIIIFc o rFIXFc como tratamiento episódico, en profilaxis, para la terapia de inducción de la inmunotolerancia (ITI) en HA o en cirugías, con excelentes resultados en cuanto eficacia y seguridad. El 90 % de los pacientes con HA en profilaxis recibió la infusión una a dos veces a la semana mientras que en HB el régimen de profilaxis fue una infusión cada 7 a 10 días 32.
La eficacia de rFVIIIFc en ITI es actualmente evaluada en tres estudios, orientados a definir su eficacia como terapia de inicio, en un segundo intento de ITI o combinada con uso semanal de emicizumab. En PUPs mayores de 4 meses de edad, se evaluará la eficacia y seguridad de rFVIIIFc en profilaxis comparando con emicizumab semanal con el estudio NCT04303559 33.
En general para profilaxis en HB, con los CFC-IX-EHL, la dosis varía de 20 UI/kg/ semanal, cada 10 días a 40 UI/kg, o cada 2 semanas a 100 UI/kg, suficiente para mantener nivel de FIX de 1 UI/dl en la mayoría de los pacientes adultos con HB 34. En niños con HB, la dosis más utilizada es 50-60 UI/ kg una vez por semana 35. La eficacia y seguridad de su uso luego de un mínimo de 5 años de tratamiento fue confirmada en el estudio B-YOND realizado en adultos y niños mayores de 12 años 36.
Recientemente se culminaron los estudios en PUPs, el PUPs A-Long en HA 12 y PUPs B-Long en HB 37. En el primero, el 31,1% de los PUPs desarrollaron un inhibidor, siendo en el 15,6% de alto título. Esta tasa de inhibidores se considera dentro del rango esperado para esta población de pacientes. Otro aspecto de gran interés, actualmente en estudio, es la posibilidad de su efecto inmunomodulador o a largo plazo en la salud ósea/ articular, mediante propiedades antiinflamatorias, aún por confirmar 38.
CFC con fusión con albumina
La albumina es una molécula estable y con vida media prolongada y mediante procesos de asociación, conjugación o fusión genética a diferentes proteínas se ha utilizado para extender la vida media de las mismas. Este efecto es debido a su interacción con el receptor neonatal Fc, mecanismo similar al descrito para IgG. Esta metodología se usó para la producción del FIX-FP, Albutrepenonacog alfa, aprobado para uso clínico en pacientes con HB, con excelentes resultados en cuanto a eficacia y seguridad tanto en adultos como en niños y con seguimiento por más de 5 años. Las dosis recomendadas varían entre 35 a 50 UI/kg semanal a 75 UI/kg cada 10 a 14 días 39-41.
CFC pegilados
La unión covalente de proteínas a polímeros de polietilenglicol (PEG) se realiza mediante diferentes procesos: al azar por unión a grupos épsilon amino de los residuos de lisina, específica por unión a residuos libres de cisteína o por bioingeniería. Las moléculas utilizadas varían en tamaño desde 20kDa a 60kDa. Esta técnica se ha utilizado para desarrollar CFC-rFVIII y CFC-rFIX 42-51.
Un aspecto aún por definirse es la potencial toxicidad de las moléculas pegiladas cuando son utilizadas a largo plazo, como sería la situación para la hemofilia. Con otras moléculas pegiladas, a nivel experimental en animales, se ha descrito toxicidad renal y formación de anticuerpos anti-PEG. En este sentido, en el estudio PROTECT VIII-Kids, ocho niños PPT < 12 años, desarrollaron anticuerpos contra PEG y fueron retirados del estudio 52. A diferencia de la Food Drug Administration (FDA), en Europa la EMA ha restringido el uso de CFC pegilados para PPT mayores de 12 años.
Otros concentrados recombinantes de FVIII con modificaciones en su estructura molecular
Simoctocog alfa
Es un CFC-rFVIII producido en línea celular HEK sin fusión a otras proteínas humanas y utilizando medios de cultivo libre de proteínas humanas o de origen animal. Se describe, mayor sulfatación en el amino ácido (a.a.) Tirosina 1680 para facilitar su unión al FVW y otras modificaciones post-traslacionales que aseguran un patrón de glicosilación óptimo, similar al FVIII nativo. Estos cambios lo hacen diferente y potencialmente menos inmunogénico que los CFC producidos en otras líneas celulares (BHK o CHO) 53. En el estudio Nu-Protect, un total de 28 PUPs de 105 (26,7%) desarrollaron inhibidores, siendo en 11 (10,5%) de bajo título y en 17 (16,2) de alto título 11,54,55. Estos resultados sugieren baja inmunogenicidad, similar a FVIII plasmático, este aspecto está por definirse posteriormente.
Lonoctocog alfa
Es FrVIII-BDD recombinante de una sola cadena, la cadena pesada y liviana están unidas en forma covalente para mejorar la estabilidad intrínseca y su afinidad por FVW. Se produce en células de CHO y su uso está aprobado para el tratamiento de PPT con HA 56,57.
Comentarios
En el caso de los CFC-EHL de FIX se ha logrado extender la vida media entre 3 a 5 veces la de los FIX convencionales. En la práctica, esto se refleja en una menor frecuencia de tratamiento profiláctico, a una infusión endovenosa cada 7 a 21 días para pacientes con HB. Algunos de estos concentrados muestran mayor recuperación in vivo por menor distribución al espacio extravascular que el FIX estándar y por ende las dosis necesarias para profilaxis pueden ser menores. La eficacia global en la prevención del sangrado se ubica entre 96,7 a 97,2 %.
En los pacientes con HA, debido a que el FVIII circula unido al FVW y su aclaramiento es determinado por el nivel de este factor, con todos los CFC-EHL o modificados, el t½ del factor infundido varía entre 18 a 19 horas, es decir ~1,5 veces el valor del FVIIIr estándar, con recuperación in vivo similar, esto se refleja en la práctica en una disminución limitada en la frecuencia de las infusiones para el tratamiento profiláctico, en la mayoría de los pacientes solo a dos veces por semana o cada 5 días.
Concentrados de FVIII en desarrollo
Para obviar la limitación observada en HA, actualmente está en fase de desarrollo un tipo de CFC-EHL producido mediante fusión de proteínas utilizando la tecnología XTEN. La misma consiste en la inserción de un polipéptido no estructurado (polímero de proteína XTEN), para estabilizar el FVIII sin necesidad de unión al FVW circulante endógeno 58.
El producto más avanzado es rFVIIIFc-VWF-XTEN (BIVV001), proteína de fusión que consiste en el dominio D´D3 del FVW fusionado a rFVIIIFC y un polipéptido XTEN, que en esta molécula específica son dos, uno de 288 a. a. entre dominio A2 y A3 del FVIII y otro de 144 a.a entre dominio D´D3 y el Fc, confiriéndole a la molécula mejor solubilidad y reduciendo su depuración.
En los estudios de fase 1 y 2, en PPT con HA, mayores de 18 años, se observó prolongación de vida media del FVIII a ~ 40 horas según la dosis administrada, es decir 3-4 veces la vida media del FVIII plasmático, lo cual sugiere la posibilidad de uso semanal. Actualmente se inician los estudios en fase 3 con este nuevo concentrado administrado 1 vez a la semana por vía IV 59.
Terapias emergentes o productos hemostáticos diferentes a la terapia de remplazo
Por décadas, el objetivo del tratamiento de la hemofilia fue enfocado a mejorar la terapia de remplazo con el factor carente (Fig. 1), sin embargo, la tecnología recombinante y el conocimiento de los mecanismos moleculares de la hemostasia ha permitido el desarrollo de terapias innovadoras diferentes a la terapia de remplazo, cambiando ese paradigma. El uso de terapias innovadoras administradas por vías diferentes a la endovenosa y con una frecuencia menor de administración, ya es una realidad para pacientes con HA con o sin inhibidores.
Fig. 1 Progresos en el tratamiento de la hemofilia. Los avances más significativos se inician en la década de 1970s con el desarrollo de los primeros concentrados plasmáticos, liofilizados de FVIII, de FIX en la forma de concentrados de complejo protrombínico así como por el uso potencial de desmopresina (DDAVP). En la década de 1980 se clonaron los genes de FVIII/IX, pero este período fue marcado por la tragedia de la infección por VIH además de las hepatitis virales. En 1990 se inicia la aplicación de técnicas de inactivación/eliminación viral y la producción de factores recombinantes de 1era generación. Se desarrollan los agentes baipás para el tratamiento de los pacientes con inhibidores. Para el 2000, los esfuerzos se centran mejorar el desarrollo de los factores recombinantes, eliminando proteínas de origen animal o humano en el proceso de producción. Para la última década, la biotecnología permite el desarrollo de concentrados de factores con vida media extendida, de terapias innovadoras diferentes a la terapia de remplazo y grandes progresos en la terapia génica. En los últimos años la atención se ha centrado en la principal complicación del tratamiento de la hemofilia, el desarrollo de inhibidores, su etiopatogenia, prevención y erradicación y las opciones de tratamiento para este grupo de pacientes.
Emicizumab
Es un anticuerpo quimérico específico que se une a FIX/FIXa y a FX/FXa, mimetizando la función de cofactor del FVIII en pacientes con HA, con o sin inhibidores. Debido a su afinidad a factor IXa y a factor FX, promueve la activación de este último y la formación de la tenasa, necesaria para generar trombina y garantizar la hemostasia 60. Actualmente se sugiere el término “terapia de sustitución” para definir el uso de emicizumab en hemofilia 3,61.
Muestra un perfil farmacocinético lineal y vida media de 4 a 5 semanas en voluntarios sanos. Inicialmente, manteniendo la concentración plasmática entre 45 a 50 µg/mL, se calculó una equivalencia a 13 a 15% de actividad de FVIII. Recientemente el desarrollo de un modelo murino ha calculado que su efecto hemostático es equivalente a una concentración de FVIII plasmático de 9 UI/dL (9%) y que el uso adicional de FVIII, aporta un efecto pro hemostático adicional 62,63.
La eficacia y seguridad en profilaxis de sangrado con emicizumab fue evaluada en los ensayos clínicos HAVEN, inicialmente en pacientes con inhibidores, HAVEN 1 y 2 64,65, comentados en la siguiente sección y posteriormente en HA sin inhibidores, con el estudio HAVEN 3 66, que evaluó su uso en profilaxis de sangrado en PPT >12 años sin inhibidores, observándose reducción significativa en la frecuencia de hemorragias durante su uso.
El estudio HAVEN 4 fue diseñado para evaluar la farmacocinética y farmacodinamia del producto, en dosis cada 4 semanas en PPT >12 años, con o sin inhibidores, con esta frecuencia demostró eficacia equivalente a la descrita para la dosis semanal o de cada dos semanas previamente evaluadas 67. El estudio HAVEN 7, actualmente en curso, evaluará su uso en PUPs con HA sin inhibidores y el estudio HOHOEMI confirmó su eficacia y seguridad en niños menores de 12 años, la mayoría de ellos PPT 68.
A diferencia de la terapia convencional, emicizumab puede ser administrado vía subcutánea (VSC) con biodisponibilidad de 100%. La profilaxis se inicia con periodo de inducción con 3 mg/kg/semana por 4 semanas VSC, seguida de dosis de 1,5 mg/kg semanal, 3 mg/kg cada 2 ó 6 mg/kg cada 4 semanas. Durante su uso, los sangrados agudos o los procedimientos invasivos deben ser tratados con CFC-FVIII o con agentes baipás, preferiblemente factor VII activado recombinante, en el caso de pacientes con inhibidores. En este grupo de pacientes, no se recomienda el uso de concentrados de complejo protrombina activados (CCPa) ya que se han descrito episodios de trombosis venosa o de microangiopatía trombótica relacionados a su uso 3.
En pacientes HA sin inhibidores, no existe consenso en las recomendaciones sobre el momento de iniciar el tratamiento profiláctico con emicizumab. La posibilidad de utilizarlo para evitar sangrados graves en SNC en el recién nacidos con HA grave o las hemartrosis en el lactante, generalmente después de los seis meses de edad, amerita la realización de estudios prospectivos diseñados para tal fin. Emicizumab difiere del FVIII en términos de afinidad, regulación, topología y actividad funcional sobre FIXa, de tal forma que se desconoce el impacto sobre la salud especialmente ósea y articular a largo plazo 69,70.
Por otra parte, existen aspectos relacionados a su uso en la práctica clínica que aún están por resolver 71. Los más evaluados son: 1.- Monitorización de la terapia: El uso de emicizumab afecta los resultados de las pruebas convencionales como PTT (Tiempo de tromboplastina parcial) y la determinación de FVIII por métodos en una etapa o cromogénicos con excepción de los que usan reactivos de origen bovino. Dentro de las posibilidades en estudio se describe uso de calibradores de emicizumab diluído o uso de pruebas globales como la tromboelastografía rotacional (ROTEM). 2.- Inmunogenicidad: En los estudios HAVEN, dos de 400 pacientes, desarrollaron anticuerpos dirigidos a emicizumab. En estos casos se describe, prolongación de la prueba de PTT como reflejo de la falla del efecto hemostático del agente 72.
Su uso fue aprobado por agencias regulatorias (FDA y EMA) y en más de 50 países, para la profilaxis de los episodios hemorrágicos en pacientes con HA con o sin inhibidores. Posterior a su aprobación, se han reportado casos fatales en pacientes tratados con emicizumab, situación actualmente en estudio para definir su posible relación con el medicamento. En la mayoría de los casos complicados se confirma el uso de CCPa como agente baipás para tratar algún episodio hemorrágico 73.
Otros agentes hemostáticos
Las estrategias en investigación más avanzadas se basan en el concepto de restaurar la hemostasia inhibiendo la acción de los anticoagulantes naturales, es decir de la antitrombina, del inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI, por sus siglas en inglés) o de la proteína C activada (en etapa inicial de desarrollo).
Fitusiran (ALN-AT3)
Es un ARN de interferencia silenciador de la producción de antitrombina. Se une específicamente al ARN mensajero de la antitrombina suprimiendo su producción en el hígado y aumentando la generación de trombina. Tiene la ventaja de la administración subcutánea, acción prolongada con dosificación mensual y uso potencial en ambos tipos de hemofilia con o sin inhibidores 74. En los estudios de fase 1 se confirmó la capacidad de reducir los niveles de antitrombina hasta en un 70 a 89%, en sujetos sanos y en pacientes con HA o HB sin inhibidores, mejorando la generación de trombina a niveles normales.
El estudio fue suspendido por varios meses debido a la observación de eventos trombóticos graves. Actualmente los estudios OLE y ATLAS se han reiniciado para continuar análisis de seguridad y eficacia. Durante su uso los sangrados agudos deben ser tratados con dosis bajas de CFC o agentes baipás para minimizar el riesgo de trombosis.
Anti-TFPI
El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) es una proteasa de serina, inhibidor natural de la fase inicial de la coagulación, regula la coagulación inducida por la expresión de factor tisular e inactiva al factor Xa y al complejo factor VIIa-factor tisular. Su bloqueo extiende la fase inicial de la coagulación, permite mayor generación de factor Xa y compensa parcialmente la deficiente generación de este factor y de trombina característica de la hemofilia.
Se han desarrollado varias moléculas con esta función, pero debido a efectos adversos serios principalmente de tipo trombótico, algunos estudios clínicos se han suspendido. El principal agente en desarrollo es el concizumab (mAb 2021), anticuerpo monoclonal con alta afinidad que se administra por VSC, dosis diaria y uso potencial en pacientes con HA o HB, con o sin inhibidores. Evaluado en los estudios Explorer 1 al 8 (fase 3), suspendidos en marzo 2020 por la observación de complicaciones trombóticas no fatales y reiniciados recientemente con cambios en la evaluación de seguridad 75,76. Existen otros dos anticuerpos monoclonales anti-TFPI en investigación, el más avanzado es Marstacimab, actualmente iniciando los estudios de fase 2 77.
Avances en el tratamiento de los pacientes con inhibidores persistentes
Para el tratamiento del episodio agudo en pacientes con > 5 UB se recomienda el uso de los llamados agentes baipás, el Factor VII activado recombinante (rFVIIa) para pacientes con HA y HB o el concentrado de complejo protrombina activado (CCPa) o FEIBA (Factor Eight Inhibitor Bypassing Agent), generalmente utilizado en HA, ya que por su contenido de factor IX no se recomienda su administración en pacientes HB con inhibidores e historia de reacción alérgica a concentrados de FIX.
El rFVIIa tiene la desventaja de requerir mayor frecuencia de dosis debido a su vida media corta (~2 horas), similar a la del FVII plasmático. Para mejorar este aspecto, inicialmente se diseñaron variantes con mayor actividad biológica. Sin embargo, estas moléculas fallaron en los estudios clínicos debido a efectos adversos de tipo inmune 78. Actualmente está en curso un estudio fase 3 de una nueva variante de rFVIIa con sustitución de 4 a.a, marzeptacog alfa, que muestra mayor actividad catalítica, siete veces mayor que el rFVIIa (eptacog alfa) y prolongada vida media ~ 9,5 horas, lo cual permitiría su uso por VSC 79.
Recientemente se aprobó para uso clínico una variante de rFVIIa, de segunda generación, eptacog beta, (FVIIa recombinante-jncw), secretado en la leche de conejas transgénicas, con diferencias en la interacción con el EPCR (receptor endotelial para PC) que pudieran otorgarle ventajas farmacocinéticas 80.
A fin de erradicar el inhibidor en los pacientes con HA con inhibidor de alto título, se recomienda la terapia de inducción de la inmunotolerancia o ITI (ITI, por sus siglas en inglés). Esta terapia se basa en la exposición al factor carente de forma continuada con el objetivo de conseguir desensibilización del sistema inmune y permitir de nuevo el tratamiento con terapia de remplazo. Actualmente se recomienda iniciarla tan pronto se detecta el inhibidor de alto título > 5 UB persistente 81.
Existen diversos esquemas terapéuticos basados en diferentes dosis, frecuencia de las infusiones y tipo de CFC a utilizar. Los criterios de respuesta fueron definidos inicialmente por un grupo de expertos y los resultados de estudios clínicos multicéntricos. La mayoría de los pacientes con HA con inhibidores llegar a ser “inmunotolerantes”, con tasa de erradicación entre 51-76% luego de 1 a 3 años de tratamiento 82,83.
Para la profilaxis de episodios hemorrágicos en pacientes con inhibidores recientemente se aprobó el uso de emicizumab basado en los estudios HAVEN 1 y 2, con excelentes resultados en cuanto a eficacia. Se observó reducción en la tasa anualizada de sangrados comparándola con el grupo con tratamiento episódico o con profilaxis con agentes baipás (p<0,001). Entre 63-90% de los pacientes en profilaxis no presentaron sangrados frente a un 6% en los pacientes sin profilaxis 64,65.
En el estudio HAVEN 1 se comunicaron cinco eventos adversos graves de tipo trombótico incluyendo microangiopatía trombótica posiblemente asociados al uso concomitante de CCPa en dosis mayores a 100 UI/kg/día por más de 24 horas. Actualmente se recomienda en caso de sangrado el uso de uso preferente de FVIII si el título de inhibidor es bajo o rFVIIa a dosis máxima inicial de 90µg/ kg/día. Solo si este agente no está disponible utilizar CCPa a la menor dosis (~50 UI/kg) o aquella que permita controlar el sangrado. En estos casos se recomienda la hospitalización bajo estricta supervisión médica.
Aún está por definirse el momento de iniciar el uso de emicizumab, antes, durante o posterior a la ITI y esta decisión debe ser individualizada tomando en consideración la edad del paciente, la posibilidad de acceso venoso, el fracaso de ITI anteriores y la disponibilidad de tratamiento. El esquema más recomendado es el uso profilaxis con emicizumab asociado a ITI en dosis de FVIII a 50 UI/kg tres veces por semana 84.
Terapia génica
El objetivo de la terapia génica (TG) sería lograr la cura de la hemofilia y de esta manera conseguir que los pacientes no dependan de otro tipo de terapia, especialmente de la terapia de remplazo regular por vía endovenosa. De ser exitosa, debería garantizar la expresión endógena del factor de coagulación y mantener un nivel circulante de factor estable y duradero. Actualmente más del 75% de las PCH a nivel mundial no tiene acceso a tratamiento seguro, por lo que la TG potencialmente pudiera ser una intervención que modifique el tratamiento de la hemofilia a nivel mundial.
La HA y HB son enfermedades monogénicas, sus genes han sido clonados, los incrementos leves o moderados de su nivel circulante mejoran significativamente la tendencia hemorrágica y su nivel plasmático puede ser determinado por diferentes técnicas en el laboratorio 85.
Se han utilizado diferentes estrategias para la TG de células somáticas. En hemofilia, todos los estudios actuales en fase 3, implican la transferencia genética de un vector viral, actualmente de tipo adenovirus asociado (AAV) recombinante, administrado por vía endovenosa (Tabla V). El AAV silvestre es un parvovirus no patógeno, con buen perfil de seguridad, que induce inmunogenicidad innata mínima, y se integra al endosoma y no al genoma celular. Existen varios serotipos y hasta la fecha se han utilizado vectores naturales rAAV, (AAV2, AAV5 y AAV8) y otros diseñados por bioingeniería (rAAV-Spark 200, rAVV-Spark 100, rAVVrh-10 o el AAVS3), basados en serotipos naturales.
TABLA V TERAPIA GÉNICA PARA HEMOFILIA A Y B. ESTUDIOS CLÍNICOS EN FASE 3 UTILIZANDO AAV DIRIGIDA A HÍGADO.
| Nombre | Tipo de hemofilia | Serotivo AAV (transgen) | Identificación y esponsor |
|---|---|---|---|
| Valoctocogene roxaparvovec | HA | AAV5 (FVIII-BDD) | NCT03370913 Biomarin |
| (SPK-8011) | HA | Cápside modificada, similar a AAV8 FVIII-BDD | NCT03432520 Spark Therapeutics |
| Etranacogene dezaparvovec | HB | AAV5 (FIX Padua) | NCT03569891 uniQure |
| Fidanacogene elaparvovec |
HB | Cápside modificada similar a AAV8 Spark 100 (FIX Padua) | NCT03861273 Pfizer |
Modificado de Pipe S 85. FVIII-BDD: FVIII depletado del dominio B.
Los insertos transgénicos varían en tamaño según su ADN complementario (ADNc), para el factor IX es ~1,3 kilobases y para FVIII sin el dominio B es de ~ 4,7 kilobases. Hay además diferencias en la naturaleza del transgén, en HB se ha utilizado el factor IX Padua, que incorpora una mutación con ganancia de función que aumenta la actividad del factor entre 5 a 10 veces. La inclusión de un promotor híbrido hepático (HSP) o de un codón de optimización asociado al gen terapéutico se ha utilizado para mejorar la expresión hepática.
Los criterios actuales de inclusión y exclusión en los estudios de TG por AAV dirigida a hígado son estrictos 85. Son candidatos a TG: Varones > 18 años con HA severa, FVIII < 1 UI/dL o HB con FIX < 2 UI/ dL, sin inhibidores, con más de 150 DE, en profilaxis o con un determinado número de sangrados anuales (variable según el estudio) que requieran tratamiento. Los criterios de exclusión incluyen inmunidad preexistente a cápside de AAV (~ 60% de las PCH), disfunción hepática, hepatitis B si el antígeno de superficie es positivo, hepatitis C si el ARN viral es positivo, mientras que la condición VIH positivo no es siempre un criterio de exclusión.
Hemofilia A
En 2017, se publicaron los primeros resultados prometedores para HA, utilizando AAV5-hFVIII-SQ (valactogene roxaparvovec). Un año después de la infusión, el nivel de FVIII se mantuvo entre 19-164% media de 77%, con disminución de la tasa de sangrados.
El seguimiento hasta por 3 años de 15 adultos con HAS luego de recibir una infusión con diferentes dosis de vector, confirma la variabilidad de la respuesta individual en parte relacionada a dosis recibida. Se observó reducción en la tasa de sangrados anualizada y cese del uso profiláctico de FVIII en los participantes que recibieron dosis de 4x1013 vg/kg o 6x1013 vg/kg. Los niveles de factor alcanzaron los de la hemofilia leve en la mayoría de los pacientes. Actualmente se están reclutando pacientes para la fase 3 86.
Hemofilia B:
El tamaño más pequeño de la secuencia del ADNc complementario del FIX permitió identificar diversos vectores para transferir el ADNc del FIX dentro de células, facilitando inicialmente el desarrollo de la terapia en HB. Los estudios pioneros utilizaron el serotipo AAV2 pero la respuesta inmune humoral y celular bloqueaba la transducción limitando la expresión del gen. El primer estudio con resultados exitosos utilizó serotipo AAV8. Luego de casi 10 años de observación algunos pacientes continúan con expresión del transgén, con niveles de FIX bajos entre 2 a 5% 87.
Otros estudios en HB, han utilizado la variante con ganancia de función Factor IX-Padua. Los más avanzados son el estudio SPK-9001, actualmente en fase 3. Durante el estudio fase 2 los pacientes alcanzaron un nivel de FIX plasmático entre 14,3-76,8% durante el período de observación de 52 semanas. El uso de esta variante permite el uso de dosis de vector menores con menor riesgo de reacción inmune 88. Un segundo estudio, utiliza un vector AAV5 (FIX Padua), en fase 2 los pacientes alcanzaron niveles de FIX ~40% con ausencia de sangrados durante el período de observación 89.
A la fecha más de 50 pacientes con HB han sido tratados con varios serotipos de vectores AAV (AAV5, AAV8 y AAVr10), se ha logrado expresión de FIX entre 1,9 a >40%, pero en la mayoría de los pacientes es menor a 10% de actividad y con duración variable. En el 31% de los pacientes, se observó elevación de enzimas hepáticas asociada a disminución de la expresión transitoria en los niveles de FIX 90.
Aspectos por definir
Si bien la TG para hemofilia es una estrategia promisoria, están por definirse los aspectos relacionados a seguridad, costo y durabilidad de esta. No hay dudas que la TG utilizando vectores AAV ha sido exitosa en términos de aumento de los niveles de factor y disminución de los requerimientos de terapia de remplazo, pero aun es un tratamiento en etapa de investigación.
En todos los estudios clínicos, se observa una amplia variabilidad interindividual de la respuesta terapéutica, parcialmente explicada por diferencias en la respuesta inmune. Hay muchas interrogantes que preocupan a la comunidad de hemofilia 91, especialmente relacionadas a la seguridad del procedimiento a corto y largo plazo.
En todos los estudios clínicos, se observa amplia variabilidad interindividual de la respuesta terapéutica, parcialmente explicada por diferencias en la respuesta inmune. En etapas tempranas, la mayoría de los pacientes presenta elevación de las enzimas hepáticas, asintomática y que responde al tratamiento con esteroides. Su etiología no está bien definida y se ha relacionado al efecto de linfocitos T citotóxicos frente a la cápside del vector. Se desconoce si a largo plazo se observe toxicidad hepática, especialmente en pacientes con infección por virus de hepatitis C previa.
Por definirse, la durabilidad de la respuesta a largo plazo y la posibilidad de un segundo intento de TG, cuando el desarrollo de anticuerpos anti-AAV pudiera limitar tratamientos similares a futuro. Otro tema de gran interés es la posibilidad de utilizar la TG en niños recién diagnosticados, ya que en esta población de pacientes la división activa de hepatocitos no garantizaría la expresión persistente de un vector no integrado como lo es un AAV. Otros aspectos a considerar son el riesgo potencial de mutagenesis insercional, de genotoxicidad o de cáncer a futuro.
Para mejorar los beneficios de la TG, se evalúan otras estrategias que incluyen la técnica de edición de genes para reparación genética, empleando enzimas tipo nucleasas Zinc fingers (ZFBs) o CRISP-CAS y el uso de vectores lentivirales con integración genómica estable.
El pasado mes de agosto, la FDA luego de la revisión de los estudios de fase 2 y 3, recomendó extender por dos años la observación de los pacientes del estudio fase 3 (NCT03370913), con Valoctocogene roxa-parvovec en HA, con el objetivo de evaluar la duración del efecto utilizando la tasa anualizada de sangrados y obtener más datos sobre seguridad de la terapia 93. Decisión similar adoptó la agencia europea de medicamentos. (EMA).
CONCLUSIONES
La comunidad de hemofilia dispone en la actualidad de un rango amplio de posibilidades terapéuticas que pueden facilitar la individualización del tratamiento. La aplicación de biotecnología en la producción de nuevos factores de la coagulación recombinantes con vida media prolongada facilita los regímenes de profilaxis, al reducir la frecuencia de las dosis y extender sus beneficios. Por otra parte, la incorporación de terapias diferentes a la terapia de remplazo, administradas por vía subcutánea con frecuencia menor ha cambiado el paradigma del tratamiento y recientemente el avance en la terapia génica ha generado expectativas como potencial cura para la condición.
En la práctica, el objetivo fundamental debe ser disminuir o prevenir los sangrados y sus consecuencias. Sin embargo, aún hay aspectos por definir. Los riesgos deben ser evaluados con cada producto ya que son diferentes, la farmacovigilancia debe ser continua y estricta, especialmente enfocada a la formación de anticuerpos y a la toxicidad potencial de los medicamentos utilizados en población pediátrica y por tiempo prolongado. Con las nuevas terapias, se desconocen las consecuencias a largo plazo sobre la salud osteoarticular, el riesgo de complicaciones trombóticas reflejo del delicado balance del sistema hemostático y los riesgos a largo plazo de la terapia génica.
La mayoría de estas opciones avanzadas son una realidad para países desarrollados, pero la mayoría de las PCH a nivel mundial no tiene acceso a forma alguna de tratamiento. Se estima que solo el 26% de las PCH están diagnosticadas lo cual constituye un reto y potencialmente una gran asignación de recursos de inversión para los sistemas de salud 93.
De lo antes expuesto podemos concluir que para la mayoría de las PCH a nivel mundial, lo fundamental es realizar el diagnóstico preciso de su condición, garantizar el acceso al tratamiento con CFC seguros, iniciar la profilaxis temprana en los pacientes con fenotipo severo bajo la supervisión de un equipo multidisciplinario, con la participación activa del paciente y su entorno familiar.
