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INTRODUCCIÓN
Se estima que 300 millones de personas padecen alguna infección fúngica (aproximadamente 3.000.000 de casos de aspergilosis pulmonar crónica y 250.000 de aspergilosis pulmonar invasiva, 223.100 casos de meningitis criptocóccica complicada con VIH/SIDA, 700.000 con candidosis invasiva, 500.000 con neumonía por Pneumocystis jirovecii, 100.000 con histoplasmosis diseminada, 1.000.000 con keratitis fúngica y cerca de 200.000.000 con Tinea capitis) y al menos 1,5 millones fallecen anualmente a consecuencia de ella, cifra similar a la de mortalidad por tuberculosis y aproximadamente tres veces más a la de muertes producidas a consecuencia de la malaria, lo que las convierte en un problema de salud pública mundial 1-3. Números alarmantes que pueden ser mayores debido a que las enfermedades fúngicas no son de denuncia obligatoria en la mayoría de los sistemas de salud con el consiguiente subregistro de casos 4.
No obstante la creciente resistencia a los antifúngicos, los disponibles poseen importantes efectos adversos y escasa biodisponibilidad oral, por lo que se hace imperativo el desarrollo de nuevos antifúngicos con mejores características farmacocinéticas y farmacodinámicas y menos efectos adversos5. A continuación, se describen los antifúngicos disponibles actualmente en el mercado mundial, los que están en estudios fase 3 y brevemente otras alternativas en estudio para el tratamiento de las micosis.
LO QUE TENEMOS
Polienos: (nistatina, natamicina, anfotericina B)
Los miembros de esta familia son insolubles en agua e inestables en presencia de luz. Comparten características químicas: cadenas insaturadas (tetraenos y heptaenos los de importancia clínica), un éster interno, un grupo carboxilo libre y una hexosamina lateral denominada micosamina, que es la estructura química que se une al ergosterol formando canales o poros, lo cual permite la pérdida de iones y altera la estructura de la membrana, incrementando su permeabilidad con pérdida de proteínas y glúcidos citoplasmáticos causando la muerte celular6 (Fig. 1). Además, se ha reportado que la anfotericina B y la nistatina, promueven la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) e interleucina-1β (IL -1β) alterando la viabilidad de las biopelículas de hongos filamentosos y levaduras incluso antes de la formación de los poros de membrana, confiriéndoles efectos directos e indirectos en la destrucción de los hongos 7,8. El mecanismo de resistencia a los polienos consiste en reducir la síntesis de ergosterol (C5-6 esterol desaturasa) y reducir la producción de ROS con alteración mitocondrial; efecto observado en Candida tropicalis y algunas especies de Aspergillus9,10.
Fig. 1 Mecanismos de acción y dianas de los antifúngicos disponibles (rectángulo amarillo) y los antifúngicos en desarrollo (rectángulo azul), señalando la enzima inhibida (rectángulo blanco) y el punto de la ruta metabólica afectada (equis).
La nistatina (1951), aislada a partir de cultivos de Streptomyces noursei, tiene actividad sobre levaduras del género Candida. No se absorbe por vía oral ni cutánea, empleándose la vía tópica en la candidosis vaginal, orofaríngea y en la infección gastrointestinal en inmunocomprometidos11. En modelos murinos, los ensayos combinando nistatina con Intralipid® (emulsión lipídica para perfusión intravenosa), demostraron que puede administrarse de forma sistémica con muy buena respuesta contra la candidosis y aspergilosis sistémica 12,13, pero su uso endovenoso no ha sido autorizado en humanos.
La natamicina (1955), derivada del Streptomyces natalensis, ha sido empleada en el tratamiento de la queratitis micótica por Aspergillus spp., Acremonium spp., Fusarium spp. y algunas especies de Candida14,15. Los análogos sintéticos de la natamicina carecen de micosamina, por lo que no se unen a los esteroles de membrana, empleándose en la industria alimentaria para prevenir la contaminación por mohos 16.
La anfotericina B (1959) (AmB), aislada del Streptomyces nodosus obtenido en muestras de suelo del río Orinoco, debe su nombre a las características anfotéricas de la molécula. Con más de 50 años en el mercado (Fig. 2), sigue siendo considerada el Gold standard (Estándar de oro). en el tratamiento de las micosis sistémicas, sin embargo, a pesar de que los siete enlaces dobles en su estructura química le confieren mayor selectividad por el ergosterol que por el colesterol de membrana 17-20, la nefrotoxicidad es el principal efecto adverso, atribuible probablemente, a la utilización de desoxicolato y fosfato sódico como excipiente 21. En la búsqueda de reducir los efectos adversos manteniendo el mismo espectro, en 1991 salió al mercado la primera formulación lipídica compuesta de fosfatidilcolina hidrogenada de soja: la anfotericina B liposomal (ABL), en 1994, la presentación en dispersión coloidal (ABDC), asociada a discos de sulfato de colesterol y en 1995 la anfotericina B complejo lipídico (ABCL), asociada a L -dimiristofosfatidilcolina y L -dimiristofosfatidilglicerol 22. Con excelente respuesta terapéutica, tolerancia y menos efectos adversos, su principal limitación es el costo.
La nistatina, la anfotericina B desoxicolato y la AmB liposomal forman parte de la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 23.
Azoles (imidazoles, triazoles, tetrazoles)
Los azoles son compuestos aromáticos heterocíclicos en los que uno o más átomos de carbono (C) son sustituidos por átomos de nitrógeno (N) que se unen mediante enlaces C-N a otros anillos aromáticos, formando cadenas con diferencias en las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas 24. Inhiben la 14-α-esterol-desmetilasa, dependiente de la citocromo P450, acumulando metil-esteroles que son tóxicos para la membrana fúngica, evitando la síntesis del ergosterol (Fig. 1) 24,25.
Los imidazoles son: clotrimazol, miconazol, econazol, bifonazol, tioconazol, ketoconazol, sertraconazol (imidazol + grupo benzotifeno) y los triazoles: fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, isavuconazol, SUBA-itraconazol (Super-Bioavailability-Itraconazol): los miembros de esta familia poseen buena absorción por vía oral (incrementada con pH ácido) y son bien tolerados, sin embargo, por su metabolismo de primer paso hepático, presentan interacción farmacológica con inhibidores o inductores de las enzimas del sistema del citocromo P450, son hepatotóxicos y pueden prolongar el intervalo QT 26-28. En pacientes con patología renal deben monitorizarse continuamente, siendo el más seguro para estos pacientes el isavocunazol, pues por su alta solubilidad no se asocia a ciclodextrina, reduciendo la nefrotoxicidad 24.
La resistencia a los azoles está asociada a: a) la ruta de la síntesis del ergosterol por mutación del gen ERG11 que modifica el sitio diana y/o mutaciones puntuales en ERG3 e inactivación de la C5 esterol desaturasa, b) la sobreexpresión de trasportadores por modificación del CDR1/CDR2 y MDR1 con mutaciones en los factores de transcripción TAC1 y MRR1, incrementando el eflujo extracelular de la droga, c) la síntesis de biopelículas (biofilm) y d) las especies genéticamente resistentes a los azoles 9,29.
Se utilizan en la profilaxis y tratamiento de infecciones fúngicas por Aspergillus spp, Candida spp, Cryptococcus spp, Histoplasma spp., Coccidioides spp. Cladophialophora spp, Sporotrix spp. Fusarium spp, Lomentospora spp., Scedosporium spp., Rasamsonia, Schizophyllum, Scopulariopsis, Paecilomyces, Penicillium, Talaromyces spp. Purpureocillium spp., Rasamsonia spp, Schizophyllum spp., Scopulariopsis spp., Paecilomyces spp Cladophialophora spp. Las dosis deben ajustarse según lo recomendado por las guías prácticas recientes pues son dosis y especie dependiente 17,20,30-32.
El fluconazol, el itraconazol y el voriconazol forman parte de la lista de medicamentos esenciales de la OMS 23.
Equinocandinas (caspofungina, micafungina, anidulofungina)
Las equinocandinas son lipopéptidos semi-sintéticos. La caspofungina (1989), derivada de Glarea lozoyensis, la micafungina (1990) de Coleophoma empedri y la anidulofungina (1974) del Aspergillus nidulans. Disponibles en el mercado en 2001, 2005 y en el 2006 respectivamente (Fig. 2) 33. Inhiben la síntesis del β-1-3-D-glucano, el polisacárido estructural más importante de la pared celular, uniéndose a la subunidad FKS de la enzima β-1-3-D-glucano sintetasa inhibiendo la actividad catalítica que polimeriza la glucosa difosfato en fibras de D-glucano con enlaces β-1,3, provocando lisis por edema celular (Fig. 1) 29,33. Además, la exposición del ß-1,3-D-glucano induce la secreción de citocinas a través del receptor para ß-glucano dectina-1 favoreciendo la respuesta inmunitaria del hospedero para la eliminación del hongo 34. Originalmente fueron fungicidas para las especies de Candida y recomendadas en primera línea para las candidemias en pacientes neutropénicos y no neutropénicos, candidemias sistémicas y en el tratamiento empírico de las cadidemias en unidad de cuidados intensivos (UCI) 17,36. En la actualidad se reporta cada vez con mayor frecuencia la presencia de mutaciones en las subunidades FKS1 y FKS2, por lo que su uso debe ser evaluado según la eficacia clínica a dosis terapéuticas36. Son fungistáticas para Aspergillus spp., poseen actividad limitada contra Blastomyces dermatitidis, Histoplasma spp. Coccidioides spp y Paracoccidioides spp y carecen de actividad contra Criptococcus spp, Fusarium spp y Zigomicetos, pues estos poseen D-glucano con enlaces β-1,4 y β1,6 con escaso D-glucano de enlaces β-1,3 17. Otra de las limitaciones en su uso es la formulación exclusiva por vía endovenosa (IV).
Las equinocandinas forman parte de la lista de medicamentos esenciales de la OMS 23.
Alilaminas (terbinafina, naftifina, butenafina)
La terbinafina, comercializada desde 1992 (Fig. 2) como una nueva familia para el tratamiento de la micosis superficial por dermatofitos y candidosis mucocutánea, ha demostrado utilidad en la terapia combinada de las micosis por mohos raros: Lomentospora prolificans, Scedosporium spp, Purpureocillium spp. y en feohifomicosis, con evidencia que sustenta el uso como monoterapia en el tratamiento de cromomicosis por Cladophialophora carrionii20,37,38. Inhibe la síntesis del ergosterol inactivando la escualeno epoxidasa, con la consecuente acumulación tóxica de escualeno (Fig. 1). La absorción por vía oral es independiente del pH gástrico y la presentación tópica se acumula en uñas 27. El metabolismo hepático no inhibe el citocromo P450 por lo que tiene escasa interacción con otros medicamentos 38. La naftifina y la butenafina son de uso tópico.
La terbinafina no se encuentra en la lista de medicamentos esenciales de la OMS 23.
Flucitosina (5-fluorocitosina)
La 5-fluorocitosina es una pirimidina fluorada sintetizada como agente antitumoral en 1957. En 1968 fue utilizada en el tratamiento de candidosis sistémica y criptococosis meníngea con buenos resultados40 (Fig. 2). Ingresa al citoplasma a través de una permeasa en la membrana celular específica para citosina, donde es transformada a 5-fluorouracilo por acción de una citosina desaminasa para ser incorporado al ARN, convirtiéndose en un desoxinucleotido que compite con el uracilo y debido a la falta del terminal 3’ no pueden agregarse otros nucleósidos, inhibiendo de esta forma, la síntesis proteica y del ADN fúngico 39-40 (Fig. 1). Las células de los mamíferos son incapaces de producir esta conversión. El mecanismo de resistencia se asocia a la inactivación de la permeasa en la membrana celular y la disminución de la acción enzimática de la citosina desaminasa 39,40.
Se absorbe por vía oral con poca fijación en proteínas. Tiene amplia distribución en órganos, atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE) logrando concentraciones en líquido cefalorraquídeo (LCR) de 60 a 70%41. El mejor efecto antimicótico se consigue a concentraciones plasmáticas de 50 a 100 mg/mL Los efectos adversos se asocian a la toxicidad de los tejidos en rápido crecimiento, como la médula ósea o las células epiteliales de la mucosa gastrointestinal. El riesgo de hipoplasia de médula ósea aumenta en tratamientos prolongados a concentraciones plasmáticas >100 mg/mL 39. El espectro antifúngico en terapias combinadas incluye meningitis por Cryptococcus spp. y en casos de cromomicosis, con resultados alentadores 41-43.
La fluorocitosina se encuentra en la lista de medicamentos esenciales de la OMS 23.
Griseofulvina
Derivada del Penicillium griseofulvum, se describe su uso por primera vez en 193944 (Fig 2). Se une a la queratina de piel, pelos y uñas formando un complejo queratinagriseofulvina. Cuando los dermatofitos se unen a la queratina, la griseofulvina se fija en la tubulina fúngica inhibiendo el ensamblaje de los microtúbulos del huso mitótico evitando la división celular, así, las células sanas van reemplazando a las infectadas (Fig 1) 37,44. Con excelente respuesta en el manejo de las dermatofitosis por Microsporum cannis y algunos Trichophyton spp. (hongos queratinofílicos y queratinolíticos) 37. Se administra por vía oral y su absorción se incrementa al acompañarla con alimentos grasos. Posee metabolismo de primer paso hepático, por lo que puede generar interacción con otros fármacos 44.
La griseofulvina se encuentra en la lista de medicamentos esenciales de la OMS 23.
Yoduro de potasio
Descrito para el tratamiento de esporotricosis a principios de 1900 (Fig. 2), el yoduro de potasio es una sal compuesta por 76% de yodo y 24% de potasio, soluble en agua y fotosensible 45,46. Sigue siendo una alternativa en el tratamiento de esporotricosis refractarias a itraconazol y terbinafina 46. Se han reportado casos exitosos con curación total sin recidivas en el tratamiento de esporotricosis linfocutánea diseminada y basidiobolomicosis 45-49 y representa una excelente alternativa terapéutica costo/beneficio. El mecanismo de acción se relaciona con la quimiotaxis de neutrófilos que lesiona el granuloma favoreciendo la fagocitosis del Sporothrix spp. Recientemente, se ha descrito que inhibe la formación de biopéliculas en la forma saprófita y en la patógena de Sporothrix schenckii species complex48. Los efectos adversos más frecuentes se relacionan con el tracto digestivo y síntomas de yodismo; y con tratamientos prolongados puede desarrollarse toxicidad por potasio, hiper o hipotiroidismo 46.
El yoduro de potasio se encuentra en la lista de medicamentos esenciales de la OMS 23.
Tolnaftato (tiocarbamatos)
Derivado del tiocarbamato, es un inhibidor selectivo, reversible y no competitivo de la escualeno-2,3-epoxidasa, inhibiendo la síntesis de ergosterol 40. Aunque comparte el mecanismo de acción con las alilaminas, no pertenece a la misma familia. Se emplea por vía tópica y tiene espectro reducido contra dermatofitos y algunas formas no inflamatorias de infección por Malassezia spp 27,51.
El tolnaftato no se encuentra en la lista de medicamentos esenciales de la OMS 23.
Ciclopiroxolamina (hidroxipiridona)
Es un derivado de la hidroxipiridona comercializado como antimicótico de uso tópico desde 1999 (Fig. 2) 52. Activo frente a onicomicosis por dermatofitos, candidosis cutánea, Pitiriasis versicolor y dermatitis seborreica, también muestra efectividad contra algunas bacterias Gram negativas 53. Actúa en varios aspectos del metabolismo y crecimiento celular pues quela cationes de hierro y aluminio, inhibiendo las enzimas dependientes de metales como las catalasas, peroxidasas y citocromos, con la consecuente alteración en el transporte transmembrana de electrolitos y aminoácidos 54. La depleción de hierro también afecta la ribonucleótido reductasa, lesionando la replicación y reparación del ADN 55. Además, inhibe la cascada del ácido araquidónico, confiriéndole actividad antiinflamatoria 53. Debido a su mecanismo de acción está siendo estudiado como antineoplásico y en el tratamiento de la enfermedad poliquística del riñón 55,56.
La ciclopiroxolamina no se encuentra en la lista de medicamentos esenciales de la OMS23.
Amorolfina (morfolina)
Es un derivado de la morfolina, comercializado como antimicótico de uso tópico desde 1981 52 (Fig. 2). Inhibe la 14-delta-reductasa y la 7-8 delta isomerasa, enzimas en la vía de la síntesis del ergosterol 57 (Fig. 1). Con buena respuesta terapéutica en las onicomicosis por dermatofitos y mohos como Alternaria spp., Hendersonula spp., Scopulariopsis spp. y en micosis superficiales por algunas levaduras del género Candida spp. y Malassezia spp 52.
La amorolfina no se encuentra en la lista de medicamentos esenciales de la OMS 23.
LO QUE TENEMOS DE NUEVO
Ibrexafungerp (Brexafemme®)
El ibrexafungerp es, hasta la fecha, la única molécula perteneciente a una nueva familia de antifúngicos, los triter-Penoides58 (Fig. 2). Derivado semisintético de la enfumafungina, inhibe la enzima 1,3-β-glucanosintetasa evitando el ensamblaje del β-1-3-D-glucano de la pared celular (Fig. 1), mecanismo de acción que comparte con las equinocandinas pero a diferencia de estas, con menos inhibición del complejo enzimático citocromo P450 disminuyendo la interacción con otras drogas 59,60. Puede administrarse por vía oral o IV La solubilidad es pH dependiente, mejorando la biodisponibilidad en medio ácido. Estudios in vitro reportan actividad contra Candida spp. incluso las que expresan mutación en la subunidad Fskp resistentes a las equinocandinas, Aspergillus spp. resistentes a los azoles, Lomentospora prolificans, Paelomyces variotti y Pneumocistis jiroveci en pacientes inmunocomprometidos 61,62. Sin embargo, expresan poca actividad contra Mucor spp y Fusarium spp, pues estos tienen menos β-1-3-D-glucano en su pared 62. Ha sido aprobada por la FDA en junio de 2021 solo para el tratamiento de la vulvovaginitis severa por Candida spp. en tabletas de 150 mg 59 y en diciembre de 2022 se aprobó la indicación para prevenir candidosis vaginal recurrente.
Oteseconazol (tetrazol)
Perteneciente a la nueva generación de azoles: los tetrazoles, con cuatro átomos de nitrógeno que le confieren mayor especificidad por la enzima fúngica Cyp51 (lanosterol 14α-desmetilasa) que por el complejo enzimático CYP450 del humano y aunque comparte el mecanismo de acción con los triazoles (Fig. 1), tiene mayor selectividad para enzimas fúngicas y potencialmente menos efectos adversos e interacciones farmacológicas 63. Se le describe actividad contra especies Candida incluyendo las resistentes a fluconazol, Coccidioides spp., Cryptococcus spp, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis y especies de Trichophyton, por lo que también se ensaya su uso en onicomicosis 59,63,64. Los mecanismos de resistencia son los mismos descritos para los triazoles. En abril de 2022 la FDA aprobó su uso por vía oral en la candidosis vaginal recurrente en dosis de 600 mg el día 1, 450 mg el día 2 y luego comenzando el día 14, 150 mg una vez por semana por 11 semanas, cuando se usa como monoterapia y cuando se combina con fluconazol en régimen pulsátil, se inicia con fluconazol una vez al día los días 1, 4 y 7 luego oteseconazol una vez al día los días 14 a 20 y una vez a la semana a partir del día 28 durante 11 semanas (semanas 4 a 14) 65.
LO QUE TENDREMOS
Olorofim (orotomidas)
Es el primer miembro de una nueva familia: las orotomidas, cuya diana es la síntesis de ácidos nucleicos. El olorofim inhibe la enzima dihidroorotato deshidrogenasa evitando el paso de dihidroorotato a orotato en la vía de síntesis de la citosina (Fig. 1)66. En presentación oral y endovenosa, posee alta unión a proteínas y baja solubilidad en agua. Su actividad antifúngica es tiempo dependiente, llegando a ser fungicida contra algunas especies de Aspergillus, Coccidioides spp, Histoplasma spp, Taloromyces marnefeffei, Madurella mycetomatis, Fusarium spp. Scedosporium spp., Scopulariopsis spp., Rasamsonia spp. y dermatofitos 59,64. Carece de acción contra las especies de Candida, Mucorales y Exophiala dermatitidis64,66.
En 2019 y otra vez en 2020, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) le otorgó la designación de terapia innovadora para el tratamiento de coccidioidomicosis del sistema nervioso central (SNC) refractaria e infecciones invasivas resistentes por Aspergillus spp., Fusarium spp., Lomentospora prolificans, Scedosporium spp. y Scopulariopsis spp., en tabletas de 30mg 59,67. Actualmente en fase 3 del estudio OASIS 67 (Olorofim Aspergillus Infection Study) en donde se evalúa la eficacia y seguridad del olorofim frente al AmBisome® en pacientes con enfermedad fúngica invasiva causada por Aspergillus spp. cuyos resultados se esperan entre 2024 y 2025.
Rezafungina (equinocandina)
Pertenece a la familia de las equinocandinas. Es un análogo estructural de la anidalofungina, menos hepatotóxico y con vida media de hasta 150 horas luego de la segunda y tercera dosis, facilitando su administración semanal 59. El espectro de acción es comparable con el de otros miembros de la familia, abarcando especies de Candida resistentes a los azoles incluyendo C. auris. También es eficaz contra dermatofitos y en modelos murinos ha demostrado buena respuesta terapéutica en neumonía por Pneumocystis jirovecii y en aspergilosis invasiva por A. fumigatus3.
En agosto de 2022, se presentó la solicitud ante la FDA y ante la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para la autorización del uso endovenoso de rezafungina en el tratamiento de candidiasis invasiva y la profilaxis de infecciones fúngicas invasivas en pacientes sometidos a trasplante alogénico de sangre y médula. De ser aprobada, sería el primer miembro de las equinocandinas de segunda generación en salir al mercado 59,64.
Opelconazol (PC945) (triazol)
Es un triazol para uso inhalatorio en aspergilosis pulmonar no diseminada. Se administra en nebulizaciones de partículas lipofílicas micronizadas cuya lenta absorción garantizan la concentración efectiva localizada en pulmones, disminuyendo los efectos adversos 68. Su uso profiláctico en pacientes con leucemia linfocítica, trasplante de células madre o trasplante de pulmón lo coloca como una promisoria vía terapéutica entre los azoles 64. Se encuentra en estudio fase 3 para evaluar la seguridad y la tolerabilidad en la profilaxis contra la aspergilosis pulmonar en receptores de trasplantes de pulmón 69.
Fosmanogepix/Manogepix (inhibidores de la glicosil-fosfatidil-inositol (GPI))
Es el primero de una nueva familia con diana de acción contra las mananoproteínas de la pared celular. Inhibe la inositol-aciltransferasa Gwt1 en la vía de maduración de la proteína anclada al GPI que es esencial para el tráfico de mananoproteínas hacia la membrana y la pared de la célula fúngica 59 (Fig. 1). Las mananoproteínas ancladas a GPI son necesarias para la integridad de la pared celular, favorecen la adherencia y la evasión del sistema inmunitario 70. El fosmanogepix (APX001) es un profármaco que es convertido a manogepix por las fosfatasas sistémicas(64, 70). Posee amplio espectro contra especies de Candida incluyendo las resistentes a los azoles, menos Pichia kudriavzevii (antes C. krusei). En modelos murinos, ha demostrado eficacia contra infección diseminada por C. albicans, Nakaseomyces glabrataa (antes C. glabrata), C. auris, C. immitis, C. neoformans, F. solani e infección pulmonar por A. fumigatus, A. flavus, S. prolificans, S. apiospermum, R. arrhizus (revisado en Shaw, 2020)70. Con un estudio en humanos en curso, se esperan resultados en el 2026 71.
Anfotericina B endococlear (polienos)
La novedosa formulación coclear de la AmB es una estructura en espiral multicapa compuesta de un lípido cargado negativamente (fosfatidilserina) y un catión divalente (calcio++), lo que protege a la AmB de la degradación gástrica, permitiendo la administración oral con importante reducción de la toxicidad, liberándose solo cuando interactúa con las células fúngicas diana. En modelos murinos de infección diseminada por C. albicans y Aspergillus spp. mostraron similar repuesta a la AmB desoxicolato por vía intraperitoneal en la supervivencia y reducción de la carga de hongos 64,72. Actualmente con un estudio en curso para el uso en pacientes con VIH y meningitis criptocóccica72.
Otras opciones terapéuticas estudiadas y/o en estudio.
El ajoeno [(E,Z)-4,5,9-tritiadodeca-1,6,11-triene 9-oxido], es un compuesto sulfurado obtenido del ajo (Allium sativum) 73. Inhibe la enzima fosfatidiletanolamina n-metil transferasa (PEMT) evitando la transformación de fosfatidiletanolamina en fosfatidilcolina, con la consecuente lesión en la biosíntesis de la fosfatidilcolina y generación de la membrana celular (Fig. 2) 73-75. Se ha descrito también, que interfiere en el metabolismo redox reaccionando con los grupos sulfhídricos de las proteínas de membrana, lo que afecta a los procesos de adhesión y señalización 73,75,76. Utilizado en cromomicosis, paracoccidioidomicosis, histoplasmosis y micosis superficiales por dermatofitos 43,74,76,77. El ajoeno no ha sido comercializado para su uso como antifúngico.
El estudio de los compuestos presentes en los aceites esenciales de las lamiáceas (Orden: Lamiales, Familia: Lamiaceae), ha reportados buenos efectos in vitro contra especies de levaduras formadoras de biofilms 78,79.
El reposicionamiento de medicamentos como sertralina, tamoxifeno e inhibidores de la histona desatilasa son algunos de los fármacos que se han probado como adyuvantes en el tratamiento de las micosis con resultados controversiales 5,80.
La neuraféresis permite la filtración del LCR y ha sido experimentado en conejos en el tratamiento de la criptococosis meníngea con resultados alentadores lo que permite proponerlo en casos graves de meningitis criptocóccica 81,83.
El desarrollo de vacunas contra los principales hongos patógenos sigue salud y la calidad de vida pueden perfeccionarse en semanas si hay inversión económica y apoyo logístico 84. La alerta epidemiológica mundial por el brote 2022 de la viruela del mono demostró también que eliminar la palabra “endémica” de una enfermedad permite el reporte de casos, el estudio epidemiológico mundial y la visibilidad en términos clínicos, terapéuticos y preventivos, lo que favorece el desarrollo de nuevos tratamientos y métodos diagnósticos que puedan masificarse 85. La abrumadora realidad de la resistencia por el uso indiscriminado de los antibacterianos es, igualmente, una prueba que debe motivar al uso adecuado del escaso arsenal antifúngico.
Con estas lecciones aprendidas, vemos como las micosis van dejando de ser endémicas debido a la movilidad poblacional, la dinámica migratoria, las características del esparcimiento, las relaciones humanas y el cambio climático, entendiendo que los hongos consiguen cada vez más oportunidades de infectar a la creciente cifra de personas inmunosuprimidas que suman los pacientes con cáncer, trasplantes, enfermedades infeccionas, metabólicas, terapias con corticoesteroides y pacientes en estado crítico 70,86.
En octubre del 2022, la OMS publicó la lista de patógenos fúngicos prioritarios, dividiéndolos en tres categorías: crítica, alta y media 4. El documento reconoce que las micosis reciben muy poca atención y recursos y enfatiza la necesidad de entender mejor la resistencia a los antifúngicos. Además, recomienda el reporte sistemático de los casos y mantener la inversión en investigación y desarrollo 4. En enero del 2023, Venezuela incluye a las micosis dentro de las enfermedades de denuncia obligatoria 87, siendo el primer país en América.
Históricamente las micosis habían sido consideradas de baja mortalidad y las llamadas endémicas eran más frecuentes en personas pobres que responden bien a los antifúngicos ya comercializados. Pareciera que la industria farmacéutica ha estado interesada básicamente en continuar produciendo los antifúngicos rentables, aunque tengan importantes efectos adversos. Es probable que esto esté causando la insuficiente disponibilidad mundial de antifúngicos económicos como la griseofulvina o la 5-fluorocitocina y que haya desmotivado la investigación sobre nuevas dianas terapéuticas seguras. Cierto es también que las micosis no son enfermedades raras y afectan a mucho más de 200.000 personas al año, sin embargo, llama la atención como varios de los nuevos antifúngicos han conseguido la denominación de “medicamentos huérfanos” recibiendo el fast track (vía rápida) en los estudios clínicos, algunos realizados en un número reducido de personas y en países de escasos recursos económicos.
Es solo con la aparición del VIH y el estudio reciente de otras inmunodeficiencias que se va transformando el panorama, entendiendo que todas las micosis pueden comportarse como oportunistas, son cosmopolitas y cada vez más frecuentes, por lo que el éxito terapéutico depende de: a) la integración del diagnóstico eficaz y oportuno, por lo que hay que formar cada vez más profesionales especializados en las micosis y sus agentes causales; b) la correcta identificación de especie, incluyendo la susceptibilidad a los antifúngicos, para ello necesitamos masificar las técnicas diagnósticas y las herramientas moleculares; c) conocer los mecanismos de resistencia; d) disponer del tratamiento adecuado: seguro, eficaz y costo efectivo y e) realizar farmacovigilancia y reporte de casos en una red de vigilancia internacional.
La necesidad de nuevas terapias antifúngicas es cada vez más crítica, las cifras y la rápida aparición de resistencia lo demandan. Para ello, los nuevos antifúngicos deberán:
Tener nuevos y mejorados mecanismos de acción.
Con menos efectos adversos.
Ser de amplio espectro.
Ser eficaces contra las biopelículas (Biofilms).
Tener mejores características farmacológicas.
Tener buena biodisponibilidad oral.
A costos accesibles.
Es lo que queremos. Todo un reto.
