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INTRODUCCIÓN
El carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) es la neoplasia maligna endocrina más común, representa del 80 al 90% de los cánceres de tiroides y muestra un aumento notable en la prevalencia en las últimas décadas. Aunque el CDT generalmente tiene una naturaleza indolente y un pronóstico favorable, un subconjunto de pacientes enfrenta un alto riesgo de recurrencia y mortalidad. Aproximadamente entre el 20% y el 30% de las personas experimentan una recaída y el 7% sucumben dentro de una década del diagnóstico inicial. El seguimiento posoperatorio que incluye tiroidectomía total y ablación con yodo radiactivo es estándar, y la elevación de la tiroglobulina (Tg) sérica indica enfermedad persistente o recurrente. Sin embargo, surgen desafíos cuando las metástasis no absorben yodo radiactivo, lo que indica una posible resistencia o desdiferenciación celular 1,2.
La incapacidad de atrapar yodo radiactivo en el CDT a menudo se asocia con metástasis y disminución de la supervivencia, y estos casos exhiben un comportamiento agresivo. En particular, entre el 10% y el 30% de los pacientes con CDT recurrente presentan yodo radiactivo negativo y niveles elevados de Tg en la gammagrafía, lo cual reduce drásticamente a 3-5 años la mediana de supervivencia después de la detección de metástasis 2.
Por otro lado, la presencia de anticuerpos antitiroglobulina (TgAb) en el momento del diagnóstico, que se encuentran en el 25-30% de los pacientes con CDT, complica la confiabilidad del análisis de Tg sérica. Estos anticuerpos, teóricamente desencadenados por el tejido tiroideo secretor de Tg, podrían reflejar indirectamente la masa tumoral. Después de la cirugía y de la ablación con yodo radiactivo, los niveles de TgAb generalmente disminuyen, pero pueden persistir durante un promedio de tres años. La evidencia emergente sugiere que cuando las pruebas de Tg en suero se ven obstaculizadas por la presencia de TgAb, las tendencias de concentración de anticuerpos podrían servir como un marcador tumoral CDT sustituto 3.
Hallazgos recientes también proponen una correlación entre los títulos de TgAb y la agresividad del CDT; los pacientes positivos para TgAb con frecuencia caen en categorías de mayor riesgo y exhiben diseminación del tumor extratiroideo. Un estudio multicéntrico confirmó además que la positividad de TgAb después del tratamiento primario se correlaciona, significativamente, con la recaída de la enfermedad durante el seguimiento posterior 4,5.
La estratificación del riesgo, según la Asociación Estadounidense de Tiroides, sugiere un riesgo intermedio a alto de enfermedad persistente/recurrente según el estadio y la integridad de la resección quirúrgica, como lo refleja la extensión extratiroidea.
De manera similar, la Asociación Europea de Tiroides clasifica a los pacientes con extensión extratiroidea como de alto riesgo de enfermedad persistente 6,7.
Factores como el tamaño del tumor, la multifocalidad, la invasión extratiroidea, las variantes histológicas (p. ej., células altas, esclerosantes difusas, células tiroideas oncocíticas, anteriormente conocidas como células de Hürthle 8 y la resistencia al 131I son determinantes pronósticos fundamentales en el CDT. La presencia de metástasis linfática o a distancia en el momento del diagnóstico es un factor de pronóstico negativo significativo, que se correlaciona positivamente con los resultados de 18F-FDG-PET/CT 9,10 (Tabla 1).
Tabla 1 Factores de mal pronóstico en el cáncer diferenciado de tiroides.
| Factores de mal pronóstico | ||
|---|---|---|
| Tamaño | Clínicos | >1cm |
| Multifinalidad | Clínicos | Más de dos lesiones |
| Invasión vascular | Clínicos | Factor de Crecimiento |
| Diseminación linfática | Clínicos | Factor de Crecimiento |
| Metástasis a distancia | Clínicos | Factor de Crecimiento |
| Variantes histológicas | Histológico | Grado de desdiferenciación y tipos de célula |
| Citología indeterminada | Citología | RAI negativo |
| Resistencia al 131I | Metabólicos | >de 10ng/dL |
| Elevación de los TgAb | Metabólicos | |
| Persistencia o elevación de la Tg | ||
| 18F-FDG-PET positivo | Metabólicos | >de 10mg/dL |
A pesar de la creciente evidencia científica sobre la utilidad de la 18F-FDG-PET/CT en el manejo de pacientes con CDT de riesgo alto/intermedio, las guías clínicas a menudo incorporan esta indicación con limitaciones o la omiten por completo. Este artículo proporciona una descripción general de los datos moleculares y clínicos de Pubmed, tesis académicas y directrices estadounidenses y europeas sobre el uso de 18F-FDG-PET/CT en el tratamiento de pacientes con CDT de riesgo moderado a alto.
18 F-FDG PET/CT y cáncer de tiroides
Como la primera técnica validada de “imágenes metabólicas”, tanto en la ciencia básica como en entornos clínicos, la FDG es el trazador PET más utilizado para la obtención de imágenes de tumores malignos. Una tasa acelerada del metabolismo de la glucosa, mediada por la regulación positiva de enzimas y transportadores glucolíticos (GLUT), es característica de la transformación maligna, un fenómeno reconocido desde hace más de ocho décadas. Sin embargo, en los tumores de tiroides, el aumento de la captación de FDG se limita a neoplasias malignas más agresivas y de alto grado, y los tumores bien diferenciados muestran una captación insignificante del trazador. Se cree que la relación inversa entre la captación de 131I y 18F-FDG en el carcinoma de tiroides, conocida como fenómeno “flip-flop”, se debe a una pérdida de la capacidad de concentración de 131I durante la desdiferenciación combinada con una mayor demanda de glucosa por parte de las células tumorales 11 (Fig. 1).
Fig. 1 Ilustra un caso extraído de nuestra práctica clínica habitual, correspondiente a una paciente de 57 años diagnosticada con carcinoma folicular bien diferenciado. En octubre de 2010, se sometió a una tiroidectomía total. El examen histopatológico reveló la presencia de un adenoma folicular con un patrón trabecular y células oncocíticas, sin invasión capsular ni evidencia de invasión vascular. En 2015, una radiografía de tórax reveló un nódulo pulmonar de 3 cm. Para octubre de 2018, los niveles de tiroglobulina se encontraban elevados, y un rastreo con yodo radiactivo (131I) no mostró captación del radioisótopo. Posteriormente, se realizó un estudio con 18F-FDG PET/CT, que demostró la presencia de múltiples nódulos pulmonares hipermetabólicos, con un Valor de Captación Estándar (SUVmax) 8.1, con diámetros de hasta 33 mm y se distribuían en las regiones centrales y periféricas de ambos campos pulmonares. Dichos hallazgos son indicativos de un proceso de desdiferenciación y progresión de la enfermedad oncológica.
Importancia del tamaño, multimodalidad e invasión vascular tumoral, diseminación linfática y metástasis a distancia
La American Thyroid Association (ATA) incluye la 18F-FDG-PET como una herramienta fundamental en la detección temprana de carcinomas tiroideos de escasa diferenciación y variantes oncocíticas 6. Investigaciones han evidenciado que la PET/CT con 18F-FDG, realizada al inicio del seguimiento de pacientes con CDT de riesgo alto o intermedio, puede modificar sustancialmente la estrategia de tratamiento al revelar datos cruciales que no se detectan con métodos convencionales. Se ha demostrado que el tamaño del tumor, la invasión vascular y la diseminación metastásica son factores determinantes en la positividad de la 18F-FDG PET/CT, subrayando su relevancia en la estratificación del riesgo y la toma de decisiones clínicas.
Rosenbaum-Krumme y col. 12, en un estudio prospectivo estudiaron el beneficio de la 18F-FDG PET/CT realizada después de la terapia ablativa con 131I en 90 pacientes con CDT de alto riesgo, encontrando que el 29% de los pacientes estudiados presentaron un estudio 18F-FDG PET/CT positivo y cambió la estrategia de tratamiento en el 21% de ellos. Del mismo modo, Iwano y col. 13 estudiaron 54 pacientes con CDT a los que le realizaron un estudio 18F-FDG PET/CT con la estimulación de TSH 3-4 días antes de la ablación con 131I, y encontraron que el estudio fue positivo en 33% de los pacientes.
La presencia de invasión vascular en el análisis histológico, la afectación ganglionar cervical y la afectación metastásica a distancia en el momento del diagnóstico, son los principales factores asociados con un estudio 18F-FDG PET/CT positivo 9.
TSH, Tiroglobulina y Anti-tiroglobulina
Los niveles de Tiroglobulina (Tg) posquirúrgicos son indicativos del tejido tiroideo residual. Se ha enfatizado la relevancia de Tg y TSH para optimizar la precisión del 18F-FDG PET/CT. Este último se indica principalmente para el seguimiento de pacientes con CDT bajo el síndrome TENIS (Thyroglobulin Elevated with Negative radioiodine Scintigraphy), acorde a las directrices de la ATA 6. Un Tg elevado (> 10 ng/mL) o su duplicación rápida son factores que potencian la detección de la 18F-FDG-PET/CT, incluso con niveles bajos de Tg. Aproximadamente un tercio de los pacientes con Tg sérica elevada podrían modificar su tratamiento posoperatorio basándose en los resultados de la 18F-FDG PET/CT, particularmente en etapas avanzadas del CDT 2,9. La PET/CT es también prometedora en la evaluación del CDT con terapia de ablación con yodo negativa y TgAb elevados, reflejando un metabolismo glucémico tumoral activo y posiblemente una mayor agresividad del tumor 14. Los TgAb pueden actuar como marcadores sustitutos y su disminución post-tratamiento sugiere un menor riesgo de recurrencia o enfermedad persistente.
Diferenciación vs Desdiferenciación
El proceso de desdiferenciación del CDT, se establece con la existencia del metabolismo de la glucosa regulado al alza, (activación de los GLUTs) combinado con el metabolismo del iodo regulado a la baja (inhibición de los NIS) 2 (Tabla 2).
Tabla 2 Comportamiento metabólico tumoral de la metástasis del CDT.
| Comportamiento tumoral | 18 F-FDG PET/ CT | Rastreo con 131I | Comportamiento histológico |
|---|---|---|---|
| MT. con Avidez a la Glucosa y Iodos | Positivo | Positivo | Poco diferenciado. |
| MT. con Avidez a la Glucosa y refractario al Iodo | Positivo | Negativo | Des diferenciado. |
| MT. con Avidez al iodo y refractario a la glucosa. | Negativo | Positivo | Diferenciado |
En los últimos tiempos, una comprensión cada vez mayor de la oncología molecular ha impulsado el uso de agentes dirigidos y nuevas estrategias de Re-diferenciación para el tratamiento de diferentes tipos de carcinomas de tiroides avanzados. Uno de los cambios oncogénicos más comunes observados en cáncer papilar de tiroides es el reordenamiento RET/ PTC, que resulta en una autofosforilación constitutivamente activa de RET Y1062, y reduce la expresión del gen NIS. Ruan y col. 15, aclararon parcialmente el mecanismo subyacente del fenómeno de “flip-flop” confirmando que la expresión de los genes de diferenciación tiroidea aumentan significativamente después del tratamiento con sorafenib o cabozantinib, lo que indica que ambos fármacos podrían restaurar efectivamente la expresión de los genes que manejan yoduro tiroideo y, por lo tanto, la captación de radioyodo en el cáncer de tiroides. En ese estudio, la expresión génica y proteica de GLUT1 y GLUT3 y la captación de 18F-FDG disminuyeron significativamente en las células BHP 2-7 y K1 después del tratamiento con sorafenib o cabozantinib, lo que indica que la respuesta del tratamiento de seguimiento a la terapia TKI utilizando 18F -FDG PET es posible 15.
Variantes histológicas (células altas, esclerosante difusa, células oncocíticas de la tiroides)
Los carcinomas de tiroides con histología agresiva, incluyendo variantes como el carcinoma mal diferenciado, células altas, células columnares, células oncocíticas, células insulares, esclerosis difusa y carcinoma oncocítico, son propensos a no captar radioyodo, presentando tasas elevadas de enfermedad persistente o recurrente. En el 22%-65% de estas pacientes se presentan enfermedades persistentes o recurrentes después del tratamiento definitivo 1. Estas variantes, ávidas de FDG, requieren de 18F-FDG PET/CT para evaluar el alcance de la enfermedad y pronosticar su curso. Estudios destacan la alta sensibilidad del PET/CT con FDG en el carcinoma oncocítico de tiroides y sugieren que una intensa captación de FDG indica un pronóstico desfavorable. La PET/ CT con FDG se convierte así en una herramienta diagnóstica crucial para estos subtipos, mejorando la estrategia terapéutica y la precisión en la evaluación pronóstica 16.
El carcinoma de células oncocíticas de la tiroides es un subtipo histológico agresivo de cáncer de tiroides, con un alto riesgo de metástasis y un peor pronóstico en comparación con el CDT. El carcinoma de células oncocíticas de la tiroides parece incapaz de concentrar 131I, pero es un tumor ávido por FDG. La localización precisa de la enfermedad es esencial en el carcinoma de células oncocíticas de la tiroides, ya que la cirugía y la radioterapia de haz externo pueden ser beneficiosas.
Varios estudios han demostrado una alta sensibilidad de la PET con FDG para el carcinoma de células oncocíticas de la tiroides, en relación con otras modalidades de imagen. Un estudio multicéntrico realizado por Rieman y col. encontraron una sensibilidad del 92% y una especificidad del 95% para la PET/ CT con FDG en el carcinoma de tiroides de células de Hürthle, mientras que los valores correspondientes para 131I fueron 65% y 94% y los de ultrasonido fueron 37% y 94% 17.
Carcinoma de tiroides anaplásico (ATC) vs carcinoma medular
El carcinoma anaplásico de tiroides (ATC) representa el 5% de todos los carcinomas tiroideos, destacándose como uno de los más letales con una supervivencia promedio de apenas 3 meses sin tratamiento efectivo. Generalmente, la mortalidad se asocia con la diseminación metastásica más que con el crecimiento local. Estudios han demostrado que la PET/CT con 18F-FDG supera en precisión a la CT convencional para la detección temprana de metástasis, en especial en ganglios linfáticos mediastínicos y cervicales. Además, la intensidad de captación de FDG y el SUV max resultan ser predictores significativos de la supervivencia, ofreciendo así una herramienta valiosa tanto en la estadificación inicial como en la respuesta al tratamiento 18.
Bogsrud y col. 19, investigaron el papel de 18F-FDG PET / CT en el manejo de 16 pacientes con ATC al comparar los datos de PET con otras herramientas de diagnóstico y con el seguimiento clínico. En todos los pacientes, los registros de PET fueron verdaderos positivos para tumores primarios, y en el 50% de los pacientes, los datos de la PET influyeron en el manejo clínico. Estos autores concluyeron que la 18F-FDG PET/CT podría mejorar la estadificación de la enfermedad y, por lo tanto, cambiar potencialmente el manejo clínico de los pacientes con ATC.
El valor de la PET/CT con FDG en el cáncer medular de tiroides (MTC) radica en su utilidad para detectar recurrencias o metástasis del MTC, particularmente en aquellos casos donde las células tumorales han adquirido características metabólicas que les permiten captar la FDG. Aunque otros trazadores como la dihidroxifenilalanina (FDOPA) y los análogos de somatostatina son frecuentemente utilizados, la FDG-PET/ CT puede ser especialmente útil en casos de MTC avanzado y en situaciones donde se sospecha una enfermedad más agresiva y menos diferenciada 20.
Refractariedad al 131I
La refractariedad al 131I en el contexto del carcinoma diferenciado de tiroides metastásico se refiere a la incapacidad de algunas metástasis para absorber el radioyodo; hasta el 10% de las metástasis se vuelven radioyodo refractario y no pueden beneficiarse de la terapia con 131I con mayor riesgo de efectos adversos. Por lo tanto, la terapia con 131I debe limitarse a pacientes con CDT seleccionados con metástasis ávidas con 131I 2. Esta resistencia al 131I conduce a un pronóstico menos favorable, por lo que es crucial identificar y explorar alternativas terapéuticas para los pacientes afectados. La selección cuidadosa de pacientes para la terapia con 131I es esencial y dependerá la captación o no del FDG.
La refractariedad al radioyodo (131I) en el cáncer diferenciado de tiroides (DTC) puede ocurrir debido a la pérdida de características diferenciadas de las células tiroideas, lo que incluye la captación y organificación de yodo. Esto significa que las células cancerosas ya no expresan el transportador de yodo sódico (NIS) adecuadamente o que los mecanismos que permiten la captación y el almacenamiento del yodo dentro de la célula están alterados o ausentes.
Una proporción pequeña pero significativa de cánceres de tiroides diferenciados se vuelven refractarios al tratamiento con radioyodo, ya sea porque pierden la capacidad de captar yodo con el tiempo o porque, a pesar de mantener la capacidad de captación, el efecto del radioyodo se pierde en términos de reducción de la carga tumoral. Estos pacientes generalmente reciben pocos y transitorios beneficios de otras terapias convencionales y especialmente de la quimioterapia.
En la última década, se han descubierto y probado en ensayos clínicos varios nuevos fármacos, principalmente moléculas inhibidoras de la cinasa proteica, que se deberían proponer a pacientes avanzados y progresivos con cáncer de tiroides refractario a 131I, inscribiéndolos en ensayos clínicos o mediante el uso “fuera de etiqueta” del fármaco 21.
18 F-FDG-PET positivo y SUV (Valor de captación estándar)
Las localizaciones de CDT a menudo se caracterizan por una baja captación de 18F-FDG, especialmente en pacientes jóvenes afectados por subtipos de cáncer de tiroides bien diferenciados 22. Teóricamente, el nivel de metabolismo de la glucosa puede ser evaluado en forma cualitativa (evaluación visual) o cuantitativamente (medición del SUV) por 18F-FDG PET / CT.
El volumen de lesiones FDG-ávidas, valor de captación estándar máxima (SUV max) número y la ubicación de las metástasis pueden correlacionarse con el resultado y la supervivencia en los análisis uní variados y multivariados. Stangierski y col.23 encontraron que el SUVmax se correlacionó significativamente con un alto volumen de enfermedad ávida por FDG, lo que sugiere que los tumores con la mayor actividad metabólica podrían ser los que tienen el potencial de crecimiento más rápido y menor pronóstico.
Otros trabajos han demostraron que la captación de FDG es altamente pronóstica para la supervivencia y que el SUV max y el número de lesiones ávidas de FDG también se relacionaron con la agresividad y pronóstico. Estos datos resaltan la importancia clínica de 18F-FDG-PET / CT en el tratamiento de pacientes con cáncer de tiroides metastásico 24.
De hecho, las metástasis ávidas por FDG se asocian con un mayor riesgo de mortalidad y las variables absolutas derivadas de la PET, como SUV mean y SUV max, se han relacionado directamente con el aumento del comportamiento agresivo en varios tipos de tumores, incluido el CDT 5. Múltiples estudios han tratado de establecer un punto de corte del SUV que defina malignidad vs benignidad en el caso de los nódulos o pronóstico a grado de agresividad en metástasis con avidez del FDG.
Múltiples estudios han publicado sobre el tema, pero no hay un consenso. Liu 25 refiere que con un valor de corte de SUVmax 4.0, si la metástasis fuera mayor que 4.0, se debe sospechar una lesión de CDT metastásico no ávida al 131I y podría estar indicada una terapia adyuvante para mejorar o restau- rar la capacidad de atrapar 131I.
Evaluación de Nódulos
Un tercio de los hallazgos evaluados son malignos. No se ha identificado un límite adecuado de valor de captación estandarizado (SUV) capaz de distinguir entre lesiones benignas y malignas Kim y col.26 refieren que las imágenes de la 18F-FDG PET/CT que muestra el aumento captación de FDG en nódulos con volúmenes ≥ 1 cm y un SUVmáx mayor que 6, la probabilidad de malignidad es muy alta.
TSH Recombinante Humano y 18F-FDG PET/CT
El principal desafío al inducir un estado de hipotiroidismo extremo en pacientes para el tratamiento con yodo radiactivo o estudio con 18F-FDG PET/CT, es la amplia gama de efectos secundarios que pueden afectar significativamente su calidad de vida. Los pacientes a menudo experimentan síntomas psicológicos y emocionales severos, como depresión, ansiedad y problemas de memo- ria. Además, pueden presentar alteraciones cognitivas y emocionales que impactan en su vida laboral, extendiendo a veces la baja laboral por un período considerable.
Frente a estos desafíos, el uso de la TSH recombinante humana emerge como una al- ternativa viable. Esta opción permite evitar los efectos secundarios del hipotiroidismo, manteniendo la eficacia del tratamiento con yodo radiactivo y minimizando los impactos negativos en la calidad de vida del paciente27. La TSH recombinante humana es una glicoproteína producida mediante tecnología de ADN recombinante y se sintetiza en células de ovario de hámster. Sus propiedades son idénticas a las de la TSH humana natural. Se une a los receptores de TSH de las células tiroideas y ha sido aprobada para fines diagnósticos, como el rastreo de células tiroideas, desde 1998. Desde 2008, la FDA también ha aprobado su uso como parte del tratamiento complementario con yodo ra- diactivo en pacientes con cáncer de tiroides.
CONCLUSIÓN
La 18F-FDG PET/CT se está posicionando como una herramienta indispensable en la estrategia de manejo del carcinoma diferenciado de tiroides (CDT), no solo durante la evaluación inicial y postquirúrgica, sino también como un medio efectivo para monitorear la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. Su aplicación es especialmente valiosa en la identificación de recurrencias y en la valoración de tumores con tiroglobulina elevada en ausencia de captación en el rastreo con radioyodo.
Es evidente que la 18F-FDG PET/CT tiene una función destacada en diferentes etapas de la enfermedad; desde el diagnóstico inicial, especialmente en tipos histológicos agresivos, hasta el seguimiento longitudinal, donde su capacidad para detectar recaídas tempranas influye directamente en las estrategias terapéuticas a seguir. Además, este enfoque de imagen puede guiar la terapia personalizada y adaptativa, tomando en cuenta las características histológicas únicas y la dinámica clínica de cada paciente con CDT. Su integración en la práctica clínica continúa enriqueciendo el espectro diagnóstico y terapéutico, permitiendo intervenciones más precisas y oportunas que mejoran los resultados de los pacientes.
