INTRODUCCIÓN

Las micosis superficiales son infecciones fúngicas que afectan la piel, las uñas y el cabello. Son causados por dermatofitos, mohos y levaduras. Estas infecciones fúngicas son de distribución geográfica cosmopolita y predominan en las regiones tropicales y subtropicales ^1,2. En cuanto a los factores predisponentes se encuentran los malos hábitos higiénicos, el hacinamiento, acondicionamiento físico, el uso de zapatos cerrados y ropa sintética ^3,4. En el caso de pacientes con procesos crónicos o debilitantes como la diabetes, las micosis superficiales se incrementan y se extienden con facilidad. Aunque no causa mortalidad, se sabe que se asocia con una alta morbilidad que puede ser psicológica o física. Esto afecta la calidad de vida de las personas infectadas lo que repercute negativamente en su situación laboral, afectiva y social. Tales infecciones están aumentando a escala mundial y, por lo tanto, son motivo de grave preocupación en todo el mundo ⁵.

A lo largo de los años se han incluido diferentes métodos terapéuticos para las micosis superficiales, entre las cuales existe la ozonización de aceites vegetales, lo cual se logra utilizando el ozono (O₃), el cual se caracteriza por ser una molécula inestable compuesta por tres átomos de oxígeno. Cada átomo de oxígeno liberado se une a otra molécula de oxígeno (O₂) formando moléculas de O₃. En condiciones normales es muy soluble en agua, 20 veces más soluble que el oxígeno, como es una molécula bastante inestable, su vida media en agua es de 20 minutos aproximadamente, limitando su uso por este medio. Por otro lado, es soluble en aceites comerciales, al unirse la molécula de ozono a los dobles enlaces de los ácidos insaturados, hace que esta se vuelva más estable y puede permanecer unida inclusive hasta dos años. El potencial de oxidación del ozono es de 2,07 Voltios, es uno de los potenciales más elevado en la tabla de los potenciales de oxidación, superado solamente por el potencial del flúor cuyo valor es de 2,87 Voltios ^6,7. El gas ozono (O₃) es un potente oxidante lo que lo convierte en un potente agente germicida, fungicida y viricida. Actualmente, se conoce sus efectos antiinflamatorios ⁸, antioxidantes ⁹ y cicatrizantes ¹⁰. Por lo tanto, la ozonoterapia se ha sugerido como un tratamiento alternativo en odontología y en campos médicos, como la dermatología. Se ha propuesto su uso en casos de acné, eczema, dermatitis atópica, psoriasis, herpes zoster, pioderma, micosis, y también en la cicatrización de heridas en la piel ¹⁰.

En la búsqueda de tratamientos alternativos para las micosis superficiales, se planteó un ensayo clínico para evaluar la eficacia del uso de aceites de girasol ozonizado en el tratamiento de micosis superficiales en pacientes de la consulta externa de Micología en el Servicio de Dermatología del Hospital Vargas de Caracas, Instituto Autónomo de Biomedicina Dr. Jacinto Convit.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se trata de un estudio del tipo experimental, descriptivo y de corte transversal, para evaluar pacientes con diagnóstico presuntivo de micosis superficiales. Estos fueron atendidos en la consulta externa de Micología del Servicio de Dermatología del Hospital Vargas de Caracas, Instituto de Biomedicina Dr. Jacinto Convit.

Población y muestra: Se evaluaron 36 pacientes con diagnóstico presuntivo de micosis superficiales, 26 fueron tratados con aceite de girasol ozonizado (AGO), 10 con aceite de girasol sin ozonizar (AGNO). Adicionalmente, se incluyeron 10 individuos sanos, como controles, a quienes se les colocó aceite de girasol ozonizado para evaluar la sensibilidad del producto, durante el lapso de octubre a diciembre de 2019.

Con aprobación del comité de Bioética del Instituto autónomo de Biomedicina Dr. Jacinto Convit y, previo consentimiento informado de cada paciente, se recolectó la información clínico-epidemiológica de cada paciente (edad, sexo, procedencia, antecedentes personales, presentación clínica, mejoría clínica, duración del tratamiento, efectos adversos y recidivas).

RESULTADOS

En este trabajo se encontró que en ambos grupos el sexo predominante fue el femenino, con 62% (16/26) para el grupo AGO y 60% (6/10) para el grupo de AGNO. El grupo etario predominante en ambos grupos fue de 31 a 40 años (35,5 ± 4,5), con un porcentaje de 30,8% (8/26) en el primero y 40% (4/10) en el segundo. El fototipo cutáneo predominante fue el IV con 73% (19/26) y 90% (9/10) respectivamente (Tabla 1).

El Distrito Capital fue el lugar de mayor procedencia de los pacientes para ambos grupos, con 84,61% (22/26) para AGO y 70% (7/10) AGNO; otras procedencias fueron los estados Miranda, Vargas y Aragua (Tabla 1).

Del total de pacientes evaluados en el grupo de AGO, solo 42,3% (11/26) presentaron comorbilidades asociada, entre ellas, psoriasis 7,6 % (2/26), penfigoide ampollar 3,8% (1/26), lupus eritematoso cutáneo crónico 3,8% (1/26), hipertensión arterial 19,2% (5/26), adenocarcinoma faríngeo 3,8% (1/26). Para el grupo de AGNO se presentó un solo paciente con psoriasis ,10% (1/10) y dos con hipertensión arterial, 20% (2/10) (Tabla 1).

El diagnóstico clínico encontrado en el grupo de pacientes tratado con AGO en orden de mayor a menor frecuencia fue: Tinea corporis 31% (8/26), estomatitis subprotésica 23% (6/26), tinea pedis y tinea cruris 15% (4/15), tinea faciei 8% (2/26), intertrigo y queilitis 4% (1/26). Para el grupo AGNO, fue tinea pedis 50% (5/10), estomatitis sub-protésica 20% (2/10), tinea corporis, tinea faciei y tinea cruris 10% (1/10) respectivamente (Fig. 1).

Fig 1 Diagnóstico clínico de pacientes tratados con aceite de girasol ozonizado y aceite de girasol sin ozonizar. 

Con relación al examen directo micológico fue positivo en todos los casos estudiados, para el grupo de AGO se visualizaron, hifas 50% (13/26), blastoconidias 27% (7/26) y ambas estructuras 23% (6/26). Para el grupo de AGNO, hifas 80% (8/10), blastoconidias 10% (1/10) y ambas estructuras 10% de los casos (1/10).

Al observar, por patología, el agente etiológico más frecuente en el grupo de AGO, para tinea corporis fue el complejo Trichophyton rubrum. En los casos de estomatitis subprotésica fueron Candida albicans y Candida tropicalis. Para tinea pedis, complejo Trichophyton mentagrophytes y en tinea cruris, complejo Trichophyton rubrum. En los dos casos de tinea no se aisló el agente. Se reportó un solo caso de intertrigo y un caso de queilitis aislándose Candida albicans en ambos casos (Tabla 2).

Para el grupo de AGNO, el agente etiológico más frecuente según la patología fue, para tinea corporis el complejo Trichophyton rubrum, en estomatitis subprotésica dos pacientes en los cuales se aisló Candida no albicans; en los cinco casos de tinea pedis, se reportó un caso del complejo Trichophyton rubrum y 4 casos sin crecimiento. En tinea cruris se aisló complejo Trichophyton rubrum, en tinea faciei, no se aisló el agente (Tabla 2).

Para evaluar la evolución clínica con los aceites, se usó una escala de puntuación de mejoría clínica, cuyo significado fue, 1: mejoría total (100%), 2: mejoría moderada (50%-70%), 3: mejoría leve (25%), 4: sin mejoría (0%). En la evolución clínica del grupo de los 26 pacientes tratados con AGO, en la segunda semana de tratamiento, el 73% (19/26) de los pacientes obtuvieron una mejoría moderada. En la cuarta semana, el 23% (6/26) de los pacientes alcanzaron mejoría total. En la sexta semana, el 57,7% (15/26) tuvieron mejoría total y se observó que el número de pacientes con mejoría total fue significativamente mayor (p<0,001), que aquellos que tuvieron mejoría moderada o leve. Finalmente, en la semana 8 se encontró que los pacientes tratados con AGO 61,5% (16/26) tuvieron mejoría total, seguido por 7,7% (2/26) con mejoría moderada; 23% (6/26) con mejoría leve y 7,7% (2/26) sin mejoría (Fig. 2).

Escala de puntuación de mejoría clínica en pacientes tratados con aceites ozonizados: 1: mejoría total (100%), 2: mejoría moderada (50%-70%), 3: mejoría leve (25%), 4: sin mejoría (0%).

Fig. 2 Evolución clínica en pacientes tratados con aceite de girasol ozonizado. 

Con respecto a la evolución clínica del grupo de AGNO, no se observó mejoría en ninguno de los 10 pacientes.

En cuanto a la mejoría de los pacientes según el agente etiológico tratados con AGO, a la semana 8 de tratamiento, se observó que los pacientes con reporte de Candida albicans, tuvieron una mejoría total en 86% (6/7) de los casos y solo 14% (1/7) restante con mejoría moderada. La mejoría total se obtuvo en los pacientes a partir de la semana 4 de tratamiento y se completó a la semana 6 de tratamiento.

En cambio, aquellos pacientes donde se le aisló el complejo Trichophyton rubrum presentaron una respuesta variable al tratamiento reflejada en 60% (3/5) mejoría total, 20% (1/5) mejoría moderada y 20% (1/5) mejoría leve. Solo se observó mejoría total en los pacientes a quienes se le aisló el complejo Trichophyton mentagrophytes y Candida tropicalis (Figs. 3,4 y 5).

Paciente femenina de 73 años, con estomatitis subprotésica, por uso de prótesis dental. Directo micológico: blastoconidias, cultivo micológico: Candida tropicalis. Mejoría completa tras aplicar aceite de girasol ozonizado (AGO) a las 4 semanas de tratamiento.

Fig. 3 Paciente con estomatitis subprotésica tratada con aceite de girasol ozonizado. 

Paciente femenina de 34 años, con tinea corporis en ambos glúteos. Directo micológico: Hifas gruesas ramificadas, cultivo micológico: complejo T. rubrum. Mejoría completa tras aplicar aceite de girasol ozonizado (AGO) a las 6 semanas de tratamiento.

Fig. 4 Paciente con tinea corporis en glúteo tratada con aceite de girasol ozonizado. 

Paciente femenina de 11 años, con tinea corporis. Directo micológico: Hifas gruesas tortuosas y septadas, cultivo micológico: negativo. Mejoría completa tras aplicar aceite de girasol ozonizado (AGO) a las 6 semanas de tratamiento.

Fig. 5 Paciente con tinea corporis en abdomen tratada con aceite de girasol ozonizado. 

En la evaluación del control de sensibilidad al producto, representado por 10 sujetos sanos, a los cuales se les aplicó aceite de girasol ozonizado en el dorso de la mano diariamente por una semana, ninguno de ellos presentó reacción adversa al mismo.

En cuanto a las recidivas, se observó que de los 26 pacientes tratados con AGO, 9 (34%) recidivaron antes de los 6 meses de culminado el tratamiento. Los agentes etiológicos involucrados fueron: complejo Trichophyton mentagrophytes, complejo Trichophyton rubrum; es importante destacar que no se observó recidiva en el género Candida. Cuando se evaluó por patología, las recidivas fueron: tinea cruris (2/4), tinea pedis (3/4), tinea corporis (3/8) y tinea faciei (1/2). En los pacientes que presentaron estomatitis subprotésica y queilitis no se observó recidiva.

DISCUSIÓN

En este estudio, se evaluó la eficacia antifúngica del aceite de girasol ozonizado (AGO) en el tratamiento de micosis superficiales. En la actualidad existen reportes que aseguran su propiedad curativa. Bocci, explica el mecanismo de acción principal del ozono, el cual no actúa sobre receptores específicos, sino de forma indirecta, es decir, por la producción de “estrés oxidativo” que induce posteriores respuestas adaptativas ¹². El O₃ reacciona rápidamente con los antioxidantes y ácidos grasos poliinsaturados y los resultados son productos de oxidación lipídica e inducción de segundos mensajeros intracelulares, de los cuales los más importantes son el peróxido de hidrógeno (H₂O₂) y alquenales (principalmente 4- hidroxinonenal, 4-HNE). Estos segundos mensajeros conducen a la activación de factores transcripcionales nucleares como el factor nuclear (derivado de eritroide 2) como 2 (Nrf2), que resulta en transcripción de elementos de respuesta antioxidante (ARE) y la producción posterior de enzimas antioxidantes incluyendo superóxido dismutasa, glutatión-peroxidasa, proteínas de choque térmico (HSP70) y hemo oxigenasa-1 (HO-1) ^12,13. Además, Nrf2 puede conducir a la supresión del factor nuclear kappa β (NF𝜅B) que tiene un efecto proinflamatorio, produciendo un estrés oxidativo controlado. La ozonoterapia (O₃T) puede modular la respuesta inmune mediante la supresión de NF𝜅B y la inducción de otros factores de transcripción nuclear, como el factor nuclear de células T activadas (NFAT) y proteína activada-1 (AP-1), así como una mayor modulación de los interferones e interleucinas ¹⁴.

Con relación a la acción de aceites vegetales, se ha reportado que, extractos alcohólicos, aceites esenciales y compuestos aislados de los bulbos de ajos (Allium sativum), tienen un efecto antimicótico contra algunos géneros de hongos. El aceite de girasol ozonizado, siendo el ozono la unidad alotrópica del oxígeno, constituido por moléculas triatómicas de este elemento, es el responsable de potenciar la actividad antimicrobiana debido a su poder oxidante, mediante acción directa por radicales libres¹⁵.

En el presente estudio, se tomó una población total de 36 pacientes, de los cuales 26 fueron tratados con AGO y 10 con AGNO. Existen pocos estudios publicados a nivel clínico acerca de la eficacia de este aceite ozonizado a nivel mundial y hasta la fecha, ninguno publicado en Venezuela; la mayoría muestran su eficacia in vitro.

En este trabajo se observó que ambos grupos fueron similares en cuanto a su predominio del sexo femenino, promedio de edad 31 a 40 años (35,5 ± 4,5), fototipo cutáneo IV, procedencia Distrito Capital, lo cual ayudó a minimizar los sesgos. Con respecto al grupo etario predominante, concuerda con lo descrito por otros autores ^16,17, donde el grupo trabajador comprendido en este rango de edades, es el más afectado por estas micosis. Distrito Capital fue el lugar de mayor procedencia de los pacientes, debido a que el estudio se realizó en Caracas.

Del total de pacientes con comorbilidad asociada, del grupo tratado con aceite de girasol ozonizado, entre ellas: penfigoide ampollar, lupus eritematoso cutáneo crónico, adenocarcinoma faríngeo y una paciente con 30 semanas de gestación, mostraron una curación completa. Se necesitan estudios a posteriori con una muestra poblacional mayor, para demostrar su efectividad en estos pacientes con compromiso del sistema inmunológico.

Sin embargo, algunos informes han indicado el éxito de las aplicaciones tópicas de ozonoterapia (O₃T). En el estudio de Clavo y col. ¹⁴, se tomó un grupo de 12 pacientes y se realizaron insuflaciones rectales de O₃ y aplicación tópica de aceite ozonizado, en el manejo de la persistencia de hemorragia rectal inducida por radiación, en pacientes con cáncer de próstata. El aceite ozonizado no penetra a través de las membranas mucosas, pero, en cambio, reacciona para inducir la producción celular de peróxido de hidrógeno, que actúa como segundos mensajeros en la curación de heridas. Al final de este estudio, de los 12 pacientes tratados, se observó mejoría del 100% en 7 pacientes, del 75% en 3 pacientes y del 50% en los otros dos pacientes, mejorando notablemente la calidad de vida de los mismos ¹⁴.

Los agentes etiológicos más frecuentemente aislados en los cultivos micológicos, para ambos grupos, fueron el complejo Trichophyton rubrum y Candida albicans, coincidiendo estos, como los principales agentes causantes de dermatofitosis y estomatitis subprotésica, respectivamente, según diferentes autores ^1,17. El agente etiológico más frecuente según la patología, para el grupo AGO, en tinea corporis, fue el complejo Trichophyton rubrum; sin embargo, en el 42% de los cultivos no se obtuvo crecimiento, lo que pudo ser consecuencia de que los pacientes tuvieron tratamiento previo y no lo revelaron al momento del interrogatorio. Estos resultados coinciden con la literatura, autores como Tangarife y col. reportan que hasta 40% de los cultivos resultan negativos, del total de casos positivos por examen micológico directo (microscopía) ¹⁸.

En estomatitis subprotésica, intertrigo y queilitis, el agente etiológico fue Candida albicans; para tinea pedís el complejo Trichophyton mentagrophytes; para tinea cruris, complejo Trichophyton rubrum. Para el grupo AGNO, el agente etiológico más frecuente según la patología fue para tinea corporis, tinea pedís y tinea cruris, complejo Trichophyton rubrum y para estomatitis subprotésica, Candida no albicans. En ambos grupos estudiados, los agentes etiológicos encontrados son los más comunes para las patologías estudiadas. Estos resultados concuerdan con varios estudios, entre ellos el de Arosemena y col. quienes evaluaron 51 pacientes de la consulta de Micología con tinea pedis, de los cuales el 51% consultaron por la tinea pedis per se y un 49% por otras dermatomicosis distintas, siendo la tínea unguis la más frecuente con 65% ¹⁹. Se observó la forma clínica crónica interdigital como la más frecuente y el agente etiológico comúnmente aislado fue el complejo Trichophytum rubrum¹⁹. Por otro lado, Angulo y col. revisaron 2623 casos de dermatofitosis de los registros del departamento de Micología del Instituto de Biomedicina Caracas, en donde 1363 casos correspondieron al complejo T. rubrum (52%), siendo tinea unguium, tinea corporis y tinea pedis las patologías más frecuente asociadas ²⁰.

Con respecto a la evolución clínica se observó que en la semana 2, la mayoría de los pacientes presentaron mejoría moderada, 73%, y al transcurrir el tiempo, en la semana 4, se observó la mejoría total en el 23% de los pacientes, que fue aumentando hasta llegar a la semana 8 de mejoría total (61,5%). Estos resultados concuerdan con el ensayo aleatorizado controlado de fase III de Menéndez y col. acerca de la eficacia del aceite de girasol ozonizado (Oleozon®) en 200 pacientes con tinea pedis, observando su efectividad cuando fue administrado dos veces al día durante un período de 6 semanas y comparado con ketoconazol ⁷. La curación clínica y micológica total se alcanzó en el 75% y 81% de los casos tratados con Oleozon® y ketoconazol, respectivamente, sin diferencias significativas entre los dos grupos y sin reportes de efectos adversos. Los autores de ese estudio consideraron el aceite ozonizado como un medicamento antimicótico eficaz y de bajo costo. Además, evidenciaron los efectos fungicidas del aceite de girasol ozonizado en un porcentaje del 75%, comparables con el del presente trabajo que fue de 61,5% para todas las patologías estudiadas ⁷.

Al mencionar el grupo de pacientes con micosis superficiales y tratados con aceite de girasol no ozonizado (AGNO), se observó que no hubo mejoría clínica con el mismo, con lo cual se puede demostrar que la ozonización es la que provee la actividad antifúngica, así como lo refiere Travagali y col. quienes mencionan que la reacción del ozono con los ácidos grasos insaturados, que componen los triglicéridos presentes en los aceites y grasas vegetales, se forma toda una gama de productos oxigenados (hidroperóxidos, ozónidos, diperóxidos, peróxidos y poliperóxidos) que son los responsables de la amplia actividad biológica de estos aceites vegetales ozonizados ²¹.

En cuanto a la mejoría de los pacientes según el agente etiológico, tratado con AGO a la semana 8 de tratamiento, se demostró que para Candida albicans hubo una mejoría total del 86% y sólo el 14% restante con mejoría moderada, lo cual significa que este agente es sensible al tratamiento, encontrando similitud con lo descrito por Kumar y col. ²² en el ensayo clínico donde evaluaron la eficacia del aceite de oliva ozonizado en el manejo de lesiones y condiciones bucales aplicado dos veces al día, con masaje con torunda o guante durante 1 min sobre la lesión, todos los pacientes con candidiasis oral y queilitis angular mostraron curación total.

Por otro lado, Ouf y col. ²³, estudiaron el efecto del ozono y aceite ozonizado en la esporulación, pérdida de micelio, manano, nutrientes y la actividad de las enzimas hidrolíticas de cinco dermatofitos diferentes. Se encontró que el aceite ozonizado era más eficaz que el ozono gaseoso. Los agentes más susceptibles fueron Nannizzia gypsea y Microsporum canis (la CMI fue de de 4 μg/ mL para ambos hongos en el caso del ozono aplicado como gas y fue de 0,5 y 0,25 μg/ mL para los mismos ítems en el caso de aceite ozonizado); mientras que Trichophyton interdigitale y Trichophyton mentagrophytes fueron relativamente resistentes (la CMI fue 16 μg/mL en el caso del ozono gaseoso y 2,0 μg/mL para el aceite ozonizado en el caso de ambos hongos) ²³.

El estudio reveló una disminución constante en la producción de esporas de Nannizzia gypsea y Microsporum canis en la aplicación de aceite ozonizado. El hecho de que los dermatofitos sean más resistentes en su pared celular y en su producción de esporas que Candida spp, puede ser la razón por la cual el tratamiento no sea tan efectivo en estos ^23,24.

En el presente estudio solo el 60% de los pacientes positivos para el complejo Trichophyton rubrum presentaron mejoría completa y dos pacientes con el complejo Trichophyton mentagrophytes y Microsporum canis mejoraron totalmente. Weitzman y col reportaron que la resistencia del complejo T. rubrum a la erradicación está relacionada con su pared celular, esta barrera protectora contiene manano, que puede inhibir la inmunidad mediada por células, obstaculizar la proliferación de queratinocitos y mejorar la resistencia del organismo a las defensas naturales de la piel ²⁵. Por otro lado, Geweely y col. en su estudio in vitro sobre la actividad antifúngica del aceite de oliva ozonizado (oleozon®) demostró la actividad antimicrobiana contra todas las especies de dermatofitos y no dermatofitos analizados, con una CMI que van desde 0,53 a 2,0 mg/mL ²⁶.

En nuestro trabajo, se observó que la mejoría clínica, de acuerdo al agente etiológico por semanas de tratamiento, fue con Candida spp siendo las más rápidas en responder al tratamiento. Los pacientes mostraron mejoría total en la semana 4, comparado con los dermatofitos, en donde se observó una mejoría total a partir de la semana 6. En cuanto a la evaluación del control de sensibilidad al producto, representado por 10 individuos sanos, a los cuales se les aplicó aceite de girasol ozonizado, ninguno de ellos presentó reacción adversa al mismo, al igual que ninguno de los 36 pacientes con micosis superficial, tal como han reportado otros autores tales como Menedez y col. en pacientes con onicomicosis ²⁷.

Se observó recidiva de las lesiones en 34% de los pacientes tratados con AGO luego de los 6 meses de culminado el tratamiento y los agentes etiológicos involucrados fueron los dermatofitos y ninguna especie del género Candida. Las patologías por estomatitis subprotésica y queilitis causadas por la especie Candida no recidivaron durante este lapso de tiempo. Esto coincide con los estudios de Menéndez y col., donde a los 6 meses posterior al uso del tratamiento recidivaron pacientes con tinea pedis⁷, y el de Kumar y col. donde pacientes con estomatitis subprotésica y queilitis ocasionadas por el género Candida, no recidivaron ²².

Este es el primer estudio preliminar que se realiza en Venezuela utilizando aceites ozonizados en pacientes, destacándose que el aceite de girasol ozonizado (AGO) fue efectivo para el género Candida y con resultados poco satisfactorios para los dermatofitos según la muestra estudiada. Se recomienda, realizar un ensayo clínico con un mayor número de pacientes para corroborar la eficacia de los aceites ozonizados en micosis superficiales no extensas.