REOLOGÍA SANGUÍNEA Y RIESGO CARDIOVASCULAR

Jaime LEVENSON

Alain SIMON

Centre de Mèdecine Prèventive Cardiovascular, CRI Institut National de la Santè et de la Recherche Medícale (INSERM) – Hospital Broussais 96 rue Didot 75674 Paris Cedes 14.

Correspondancia:

Docteur Jaime LEVENSON

Centre de Mèdecime Prèventive Cardiovasculaire

Hospital Broussais

96 rue Didot

75674 Paris Cedes 14

Tel: (33) 01 43 95 93 93 Fax : (33) 01 45 39 11 93

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RIESGO CARDIOVASCULAR:

La prevenciòn de las enfermedades cardiovasculares, en particular la enfermedad coronaria y los accidentes cerebro-vasculares reposa habitualmente de la detección y tratamiento de factores de riesgo cardiovascular capaces de ser modificados. Estos factores se utilizan para predecir una probabilidad de desarrollar una complicación, en general de origen ateroescleròtico, a partir de una características morfológicas, biológicas o un estilo de compartimiento de un individuo en la sociedad. Mas de 100 de marcadores de riesgo cardiovasculares han sido identificados. Los factores de riesgo tradicionales incluyen la edad, el sexo, el tabaco, la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia o la tasa disminuida de HDL –colesterol. Ciertos factores estan ligados al medio ambiente, como el stress y el modo de vida sedentario, pero son difíciles de evaluar en forma precisa y objetiva. Otros factores estan agregados, por ejemplo el síndrome de insulinoresistencia que asocia una hiperglucemia en ayunos trastornos del metabolismo lipídico con hipertiglicemia, disminución del HDL-colesterol, hipertensión arterial, sobrepeso con repartición androide de las grasas. Los factores de riesgo hereditarios pueden ser identificados por los antecedentes familiares de enfermedades cardiovasculares precoces. Los factores genéticos no mostraron aun un interes practico a pesar de la intensa investigación que se desarrollo alrededor de las anomalias genéticas asociadas a la hipercolesterolemia o la hipertensión arterial. Otros marcadores de orden biológicos han sido identificados (factores hemostáticos como el fibrinògeno, el factor VII, el inhibidor del activador del plasminògeno asì como tambièn la apoproteina E4, la homosisteina, la lipoprotina (a), la proteina C reactiva (CRP), las subfracciones de HDL-colesterol, LDL pequeña y densa, la serologìa para infecciosas por Clamidias o Citomegalovirus, etc) y podran ayudar a precisar el riesgo de enfermedad cardiovascular e instituir tratamientos preventivos mas objetivos. En este capitulo se trata de evaluar la participación de factores hemorreològicas como nuevos marcadores de riesgo cardiovascular.

REOLOGÍA DE LA SANGRE:

La reología es una disciplina que se ocupa del flujo y deformaciones de materiales sometidos a la acciòn de fuerzas mecanicas. La reología sanguínea caracteriza las propiedades físicas del flujo de sangre. Estas características pueden ser evaluadas en el hombre a travès de la medida de parámetros tales como la viscosidad sanguínea, la viscosidad plasmática, la deformabilidad de los glóbulos rojos, la agregación eritrocitaria. Estos parámetros juegan un rol determinante en el compartomiento fisiopatològico de la circulación sanguínea. A pesar que el estudio de las propiedades reològicas de la sangre ha sido subestimado en el pasado, actualmente presenta un polo importante de investigación biofísica y clinica de la fisiopatología cardiovascular y tiende a tranformarse en un instrumento de diagnostico preventivo. Existe hoy en dia un interes creciente de parte de los investigadores y de los clinicos de los conocimientos de la relación existente entre el debito sanguíneo en el sistema vascular y los factores hemorreològicos, asì como la participación de estos factores en el mecanismo de la formación de la placa de ateroma en la hemostasis, la trombosis y la vasomotricidad vascular.

Parámetro Hemorreològicos:

La viscosidad sanguínea y la viscosidad plamàtica son los màs conocidos parámetros que caracterizan las propiedades del flujo sanguíneo. Estos parámetros dependen de las condiciones del flujo (dèbito, cisayamiento o gradiente de velocidades) como de factores plasmáticos y de factores celulares sobre todo eritrocitarios. La viscosidad plasmática depende de la concentración de proteínas plasmáticas y màs particularmente de macromolèculas como el fibrinògeno. El fibrinògeno juega un rol màs importante que las inmunoglobulinas y que las lipoproteínas en el aumento de la viscisidad plasmática. Estos dos ultimos factores tienen ellos mismo un impacto superior a la albúmina sobre la viscosidad plasmática.

La viscosidad sanguínea està determinada por la viscosidad plasmática, por la concentración celular de la sangre (hematocrito) y por la deformaciones y la agragaciòn de glóbulos rojos (1). Los glóbulos rojos son extremadamente deformables. Esta deformación es muy importante en la microcirculaciòn donde los eritrocitos deben atravesar los capilares que tienen un diámetro inferior al diámetro de las células.

La rigidez de los eritrocitos està regulada por diversos factores: su geometría (relación superficie/volumen); su viscosidad interna (función de la hemoglobina) y las propiedades elásticas de la membrana celular (ATP, calcio, composición lipìdica y proteica) (1). La agragaciòn eritrocitaria representa la asociación reversible de los glóbulos rojos para formar los rouleaux. Este fenómeno se produce cuando las macromoleculas plasmáticas como el fibrinògeno forman un puente entre las membranas de los glóbulos rojos (2-3). A nivel de los vasos en donde el flujo sanguíneo es lento (vènulas) o donde las situaciones patológicas inducen una disminución del debito sanguíneo (màs allà de una estenosis arterial) los agragados de glóbulos rojos se forman regularmente. Esta agregación juega un gran papel en la viscosidad de la sangre y explica que la hiperviscosidad sanguínea se produzca cuando existe un debito bajo.

Por el contrario cuando la velocidad del flujo sanguíneo aumenta los rouleaux de glogulos rojos se disocian y la viscosidad disminuye. La agragaciòn de los glóbulos rojos dependen pues de las condicciones del flujo sanguíneo pero tambien de factores plasmáticos (fibrinògeno, inmunoglobulina) y de factores celulares (hematocrito, carga electrica de las membranas y deformabilidad globular).

Factores de Riesgo Cardiovasculares y Viscosidad Sanguínea:

La mayoria de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, estàn asociados en un momento dado de la evolución de la aterosclerosis, a un aumento de la viscosidad sanguínea o plasmática. De esta manera el aumento de la viscosidad sanguínea crea una lentitud en el dèbito de sangre en los vasos. Esta disminución de la velocidad de la sangre puede provocar accidentes isquèmicos agudos (infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares) o manifestaciones intermitentes (claudicación intermitente de los miembros inferiores, angor inestables). La doble interacción de la hiperviscosidad sanguínea sobre la aterogenesis y la trombogenesis agrava y acelera los efectos nefastos de la mayoria de los marcadores de riesgo o factores de riesgo (4).

La viscosidad sanguínea vara con el sexo. Es menos elevada en la mujer que en el hombre al menos hasta la menopausia (5). Los fumadores tienen una viscosidad sanguínea mas elevada que lo normal no solamente por el hecho de tener un hematocrito aumentado sino tambien por la elevación de la viscosidad ligada al aumento del fibrinògeno y de otras proteinas plasmáticas (alpha 2 macroglobulina). Un aumento de la rigidez de los glóbulos rojos y de la agregación eritrocitaria ha sido encontrado en los individuos fumadores. Una vez que el tabaco se abandona diferentes estudios han mostrado una normalizaciòn de los parámetros precedentes (5). En los individuos diabéticos una disminución de la deformabilidad de los glóbulos rojos han sido descriptas asi como un aumento de la viscosidad plasmática y sanguínea directamente ligada a un incremento del fibrinògeno. La obesidad altera tambien las propiedades reologicas de la sangre. Se ha demostrado una relación positiva entre el indice de la masa corporal (peso/altura), el hematocrito y la viscosidad plasmática. La distribución de la obesidad parece jugar un rol importante sobre la modificaciones de la viscosidad sanguínea. La obesidad androide (perímetro del abdomen superior al perímetro de la cadera) la viscosidad sanguínea es mas elevada que la observada en la obesidad gineoide (perímetro del abdomen inferior al perímetro de la cadera) (6).

 

Hipertensión Arterial y Viscosidad Sanguínea:

 

La hipertensión arterial se caracteriza por un aumento de la resistencia periferica totol determinada a su vez por el calibre de los vasos resistivos (arteriolas) y el componente viscoso de la sangre. Sin embargo tradicionalmente la resistencia vascular ha sido utilizada exclusivamente como una evaluación semi-cualitativa del diámetro arteriolar. Con este enfoque la fluidez de la sangre determinada por sus propiedades viscosas ha recibido poca atención en la investigación de la hipertensión arterial. Numeroso alteraciones de la reología sanguínea han sido descripta en la enfermedad hipertensiva. Ellas incluyen un aumento de la viscosidad sanguínea total, tanto a baja como a altas tasas de cisayaminetos, atribuidos en general a un incremento del hematocrito. No obstante cuando se comparan con sujetos normotensos a valores similares de hematocrito la viscosidad sanguínea sigue siendo mas grande en los hipertensos (7). Este aumento parece ser mas importante a bajo niveles de cisayamineto que corresponden a valores en donde los eritrocitos sufren un proceso de agregación. La hiperviscosidad de los sujetos hipertensos esta aumentada (en forma acumulativa) por otros factores de riesgo como el tabaco y las dislipidemias (7-8). La viscosidad plasmática tambien esta aumentada en la hipertensión arterial, debido principalmente a un aumento del fibrinògeno . Este aumento del fibrinogeno es uno de los responsables mas importantes en el aumento de la agregación eritrocitaria observada en la hipertensión arterial, medida por extrapolación de la viscosidad a bajas tasas de cisayamiento o directamente por metòdos cuantitativos. Esta metodología ha permitido demostrar que en la hipertensión arterial la energia de adhesión de los glóbulos rojos agregados es superior que en los estados de normotension (2). Este aumento de resistencia a la destrucción de los glóbulos rojos agregados puede ser esencial en el desarrollo de las complicaciones vasculares en los estados en donde el flujo de sangre esta disminuido. En efecto la agregación eritrocitaria es mas elevada en los estados de bajo flujo y la fuerza de cisayamiento necesario para destruir estos agregados debe ser superior que en los estados de flujo normal. Una agregación anormal ha sido observada en condiciones tales de circulación como las que ocurren en los estados trombo-embòlicos, de isquemia miocárdica, de oclusiòn de las venas retinianas. Otras anomalía descripta en la hipertensión arterial es la disminución de la deformabilidad eritrocitaria, atribuida a alteraciones de la composición lipidica de sus membranas, o a modificaciones de la actividad ATPasa o del transporte Na/Ka.

El aumento de la viscosidad de la sangre puede tener un impacto mayor a nivel cardiaco como lo demuestra la relacion estrecha existente entre el nivel de viscosidad sanguínea y otro importante factor de riesgo: la hipertrofia ventricular izquierda (9). Ciertos resultados sugieren que la hipertrofia ventricular en la hipertensión arterial se relaciona mas estrechamente con las alteraciones reològicas de la sangre que con la presiòn arterial. A nivel vascular la viscosidad de la sangre puede comportarse como un factor de regulación de diámetro arterial. Una vasodilatacion de las arterias de grueso calibre y de las arteriolas mediado por un incremento de la viscosidad ha sido descripto en el hombre. Esta vasodilatacion parece ser menos eficiente en los individuos hipertensos y contrubuye de esta manera a los mecanismo de aumento de las resistencias vasculares y por lo tanto de la presion arterial (10).

 

Estudios Epidemiològicos:

 

Diversos estudios epidemiològicos han señalado que ciertos factores hemorreològicos, (viscosidad plasmática, viscosidad total, fibrinògenos) son parámetros de previsión independiente de enfermedad coronaria y de accidentes cerebrovasculares (11-14). Un estudio prospectivo efectuado en el sur de Inglaterra (Caerphilly y Speedwell) ha demostrado por primera vez que la viscosidad plasmática es un factor de riesgo de enfermedad coronaria. El riesgo de cardiopatía isquèmica ajustada a la edad es de 4,5 veces mas elevada en los hombres cuya tasa de viscosidad plasmática se sitùa en el quintilo superior de la distribución, comparativamente a aquellos hombres cuya viscosidad se situa en el quintilo inferior (13). Los resultados de este estudio no permiten sin embargo separar los efectos propios de la viscosidad plasmática de los efectos del fibrinògeno. La viscosidad plasmática representa los efectos combinados del aumento de fibrinogeno y de otros dterminantes de la viscosidad plasmática como la lipoproteínas. Desde este punto de vista un aumento de la viscosidad plasmática podrìa tener un valor predictivo mejor que los niveles separados de fibrinogeno o de lipoproteína. Un estudio longitudinal efectuado en una población de edad media, aparentemente sana de la region parisina (637 hombres y 431 mujeres), ha demostrado en un seguimiento durante dos años, que la viscosidad plasmática en estos individuos aumenta en relacion con el fibrinogeno y otros factores de riesgo cardiovascular (5). El análisis de los resultados muestra que la elevación de la viscosidad plasmática esta directamente ligada a las modificaciones de ciertos parámetros como el tabaco, la presion sistólica y diastolica, las gammaglobulinas GT, la masa corporal, los triglicéridos (en el hombre), el colesterol total, el LDL Colesterol y las apoproteìnas (en los do sexos). Además en los dos sexos las variaciones de viscosidad plasmática esta asociada a las variaciones del fibrinogeno y de la hemoglobina. En una regresión múltiple, las modificaciones del consumo de tabaco de la presion sistólica y de la gama globulina GT, del colesterol total, del fibrinogeno y de la hemoglobina en el hombre y el fibrinogeno y la apo B en la mujer eran determinantes independientes de las modificaciones de la viscosidad plasmática. Este trabajo demuestra que la viscosidad plasmática evoluciona en el tiempo paralelamente con las modificaciones de un gran numero de factores de riesgo cardiovasculares. Este resultado refuerza la hipótesis según la cual, el aumento de la viscosidad sanguínea o plasmática puede ser uno de los mecanismo que ligan a los factores de riesgo vascular a los procesos aterotrombòticos. Resultados resientes demostraron una asociación de la viscosidad plasmática y la concentración de fibrinogeno en el plasma con la incidencia y extensión de la enfermedad coronaria y con la aparicion de accidentes cerebro – vasculares asi como la repetición de estos accidentes (11-12).

 

Fibrinògeno y factores de riesgo:

Numerosos estudios clinicos y epidemiologicos han demostrado que una tasa de fibrinogeno plasmática elevada es un factor de riesgo independiente de enfermedad coronaria cerebrovasculares y de las arterias de los miembros inferiores (15-17). Al menos siete estudios propectivos han analizado al fibrinogeno en relaciòn con los factores de riesgo cardiovasculares. Estos estudios incluyen màs de 10.000 hombres y mujeres de 40 a 79 años de edad y màs de 800 complicaciones cardiovasculares han sido registradas después de un seguimiento de 2 a 10 años. Estos estudios han mostrado que el fibrinogeno permitìa predecir un evento cardiovascular con una significación màs fuerte que los factores de riesgo tradicionales ( colesterol, tabaco, hipertensión) (18).

El papel que juega el fibrinogeno en el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares ha sido sobre todo estudiado por su participación en las complicaciones trombòticas que sobreviven en la fase final o avanzada de la enfermedad aterotrombòtica. Sin embargo es muy probable que el fibrinogeno pueda jugar un rol activo en la iniciación y en la progresión de la placa ateromatosa.

  

Fibrinògeno y placa de ateroma:

 

La posibilidad que el fibrinògeno (o sus productos de degradación) participe en el desarrollo de la ateroesclerosis parietal no es un concepto nuevo. Desde 1852, Rokitansky sugería que el proceso ateromatoso se organiza a partir de un depòsito endògeno que proviene de la sangre y que estaba constituido en gran parte de fibrina (19). La demostración que la fibrina està incrustada en la placa ateromatosa ha sido realizado cien años màs tarde por Duguid (20). Desgraciadamente el acento puesto sobre el rol del colesterol en la formación de la placa de ateroma ha sido tan importante que se ha necesitado esperar mas de 40 años para que los estudios epidemiològicos demuestren la influencia en el riesgo cardiovascular.

La ateroesclerosis ha sido asi abusivamente utilizada como sinónimo de hipercolesterolemia, sobre la base de observación que muestra que el aumento de lìpido y de colesterol sanguíneo conlleva una acumulación de esta situación en la arteria. Sin embargo, el colesterol no es la ùnica sustancia que ha sido observada en la placa ateromatosa. La presencia de fibrinògeno, de sus productos de degradación y del LDL-colesterol, obserado por diferentes autores, y el depòsito de fibrin-(ogeno) encontrado en la ìntima de las lesiones precoces sugieren que estos depósitos pueden preceder la acumulación de LDL-colesterol en el desarrollo de la ateroesclerosis (21). Numerosos estudios efectuados, sugieren que existe un mecanismo comùn a la entrada de fibrinògeno de lipoproteínas en la intima de las arterias y que en las placas evolucionadas el LDL-colesterol se fija a la fibrina (22-24). Ciertos estudios mas avanzados han encontrado diferentes formas moleculares de fibrinogeno en las placas ateroscleròticas. En fin, la hipótesis de la participación del fibrinògeno en la patogenia de la ateroesclerosis se refuerza por los estudios que demuestran que los productos de degradación del fibrinògeno estimulan la proliferación y la migración de celulas musculares lisas y aumentan la secrecion de factores de crecimiento derivados del endotelio. (25-26)

 

Fibrinògeno y detección de placas de ateroma:

 

Los procesos realizados en el dominio de la exploración no invasiva, permiten actualmente detectar precozmente las lesiones de ateromatosis preclínica. Estudios recientes sobre el espesor de las paredes arteriales ha demostrado una relacion positiva entre el fibrinogeno plasmático y la ateroesclerosis precoz de las arterias caròtidas (27-28). Nuestro grupo estudiò la asociación del fibrinògeno plasmático con la presencia y la extensión de placa de ateroma detectada por ecografia a modo B de alta resolución en las arterias caròtidas, la aorta abdominal y las arterias femorales. En una población de 652 individuos con riesgos cardiovasculares, sin tratamiento mèdicamentoso, elegido en el seno de un grupo de prevención cardiovascular en medicina del trabajo, (29). Se ha observado que la presencia de placa ateromatosa esta ligada significativamente a la edad, al tabaco, a la presion arterial sistólica, al LDL-colesterol y al fibrinogeno, mientras que la extensión de la ateroesclerosis a los diferentes sitios estudiados esta ligado a la edad, a los triglicéridos y a la tasa de fibrinògeno. El análisis de regresión múltiple, ha demostrado que la presencia y la extensión de la ateroesclerosis silenciosa esta ligada, independientemente de los otros factores, a los valores de fibrinògeno plasmático. La edad y el fibrinogeno eran los unicos factores independiente ligados a la presencia de la extensión de la ateroesclerosis infraclinica. Mas recientemente la relación existente entre la concentración plasmática de fibrinogeno con la ateroesclerosis silenciosa ha sido estudiada por una población de individuos hipercolesterolèmicos a nivel de las arterias extracoronarias arribas señaladas asi como tambien a nivel de las arterias coronrias (30). En estos individuos nunca tratados con drogas hipolipemiantes y que no presentan síntomas de enfermedad cardiovascular la tasa de fobrinogeno fue siempe mas elevada en los individuos con lesiones arteriales comparadas a aquellos libres de aterosclerosis. Ademas el valor de fibrinogeno aumenta con el numero de sitios afectados mostrando que este aumento puede ser un marcador de la extensión de la ateroesclerosis.

El hecho de que el fibrinogeno plasmático este asociado a las placas de ateroma en las arterias caròtidas, femorales, la aorta abdominal y las arterias coronarias, asi como a la extensión de la arteriosclerosis a diferentes tipos del arbol arterial, y ello independientemente de otros factores de riesgo cardiovasculares, sugiere que en parte, las lesiones arteriales son una consecuencia del aumento del fibrinogeno. Otra posibilidad podria ser que el aumento del fibrinogeno no sea mas que el reflejo simple de una reaccion inflamatoria secundaria a la enfermedad vascular.

A pesar de que el conocimiento de los mecanismos que estan implicados en la elevación del fibrinogeno en la ateroesclerosis sea de importancia capital, tambien es tan importante conocer que esta elevación puede contribuir al desarrollo y a la progresión de las placas ateromatosas asi como a la inducción de complicaciones trombòticas. El fibrinogeno como lo hemos visto, es un determinante mayor de la viscosidad sanguínea, juega un papel mas importante que las inmunoglobulinas lipoproteicas sobre el nivel de viscosidad plasmática (7). Ademas el fibrinogeno es un determinante de la viscosidad sanguínea total, puesto que en la macromolécula de agregación mas importante entre la membrana de los glóbulos rojos.

La agregación eritrocitaria con la desagregacion eritrocitaria estan profundamente alteradas por la concentración de fibrinogeno (2-3,31). El incremento de la agregación eritrocitaria inducida por el fibrinogeno, provoca un aumento de la viscosidad sanguínea total y puede llevar por este mecanismo a una disminución de la velocidad sanguínea en la circulación. Esta hiperviscosidad puede jugar un rol en la extensión de la ateroesclerosis a partir de las modificaciones del cisayamiento sanguíneo sobre el endotelio vascular asi como en las complicaciones trombòticas, sobre todo en las regiones de la circulación (venas, arterias post-estenòticas), en donde los gradientes velocidad sanguínea son muy bajos. El fibrinogeno tambien esta directamente ligado a la coagulación sanguínea. La cantidad de fibrina en un trombo depende de la concentración de fibrinogeno. En fin, la agregación plaquetaria tambien es un fenómeno dependiente de la concentración del fibrinògeno . la fijación del fibrinògeno. La fijación del fibrinogeno sobre la superficie plaquetaria se efectúa por un receptor del fibrinògeno, un complejo glicoproteico II b / III a.

Sin embargo el fibrinogeno no es solo un factor de trobogenèsis sino que tambien parece que juega un papel importante en la aterogenesis. Lo demuestran los valores de fibrinogeno mas elevados encontrados en poblaciones de individuos que tienen una ateroesclerosis infraclinica y silenciosa o con enfermedad cardiovascular previa. El conjunto de estudio in vitro y experimentales, tanto en animales como en el hombre tambien demuestra que el fibrinogeno y la fibrina tiene una imfluencia mayor en la fisiopatología de la enfermedad vascular y esta influencia parece hoy en dia comparable a la influencia de los lípidos sanguíneos.

En conclusión numerosos estudios experimentales epidemiologicos y clinicos, subrayan el rol de las alteraciones de la fluidez de la sangre en las complicaciones aterotrombòticas de las enfermedades cardiovasculares. Las modificaciones de ciertos habitos, de estilo de vida que pueden disminuir la viscosidad plasmática (sobre todo el fibrinogeno), son los mismo que disminuyen los factores de riesgo cardiovasculares tradicionales. Entre ellos el cambio de habitos higiénicos, dieteticos, el ejercicio fisico regular y energico (marcha, jogging), el mantenimiento de un peso moderado, la suspensión del tabaco y un régimen alimenticio pobre en grasas saturadas son esenciales. Una mejor comprensión de los mecanismo que afectan las propiedad reològica de la sangre podria ayudar a una mejor predicciòn y prevención de las enfermedades cardiovasculares.

 

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