G Martín¹, O Carmona¹ y M Guzmán².

1. Cátedra de Farmacología y Cátedra de Microbiología Escuela de Medicina J.M. Vargas UCV.
2. Unidad de Microbiología y Enfermedades Infecciosas,Hospital Vargas, Caracas.

La resistencia a los antibióticos ß-lactámicos es debida fundamentalmente a la producción de ß-lactamasas por parte de los bacilos gramnegativos. Han sido identificadas más de 200 ß-lactamasas, de esta manera hemos tenido un aumento en la resistencia a ß-lactámicos efectivos contra los bacilos gramnegativos, los cuales han estado en uso desde 1963. Para combatir el aumento de la resistencia bacteriana a antibióticos, se requiere de un adecuado seguimiento de ésta localmente. La información debe provenir del análisis detallado de los resultados de los test de suceptibilidad que son hechos rutinariamente para guiar el tratamiento de infecciones en cada paciente. De esto se desprende la importancia de la vigilancia de la resistencia bacteriana a antibióticos. Materiales y Métodos: Desde 1988, el Grupo Venezolano de Resistencia Bacteriana (GVRB), desde 25 instituciones de salud y perteneciente a siete estados, están a cargo de realizar, analizar y publicar los resultados de la resistencia a antibióticos, proveniente de gérmenes aislados de pacientes con infecciones adquiridas en la comunidad y en los hospitales. Se usó el método de difusión de discos de acuerdo al NCCI; el programa WHONET de la Organización Mundial de la Salud; El análisis estadístico se realizó por c² . Resultados y Conclusiones: A) El aumento de resistencia ante 1) cefotaxima es: E.coli 34%, E.aerógenes 13%, E.cloacae 10%, K.pneumoniae 57%, 2) ceftazidima: E.coli 16%, K.pneumoniae 30%, P.aeruginosa 20%; 3) ceftriaxona: E.coli 17%, E.aerógenes 5%, K.pneumoniae 43%. 4) cefoperazona-sulbactam: no es significativo el aumento. B.-La resistencia ante: 5) cefepime: P.eruginosa 10-14%, Acinetobacter sp.35 %, otros alrededor de 5 %. 6) piperacilina-tazobactam: la resistencia es de 5 to10 %, excepto para el Acinetobacter sp. (40 %); 7) La resistencia de los bacilos gramnegativos aeròbicos ante los carbapenemos imipenem y meropenem es baja, excepto para P.aeruginosa (10-15 %) y Acinetobacter sp. (25-35%). Durante la década hubo un aumento de la resistencia de los bacilos gramnegativos ante la mayoría de los ß-lactámicos estudiados. Es importante implementar medidas especiales en el uso de los antibióticos y continuar los programas de vigilancia de la resistencia bacteriana ante los antibióticos. La segunda mitad del siglo XX ha sido la edad de oro para los antibióticos, sin embargo el futuro parece incierto.

Resistance to ß-lactam antibiotics is mainly due to production of ß-lactamases by gramnegative bacilli. Over 200 ß-lactamases have been identified to date, therefore we have had increased resistance to ß-lactams effective against gramnegative bacilli, which have been in use since 1963. Combating the surge in antibiotic-resistant (AR) bacteria requires tracking of local resistance. The information must come from ongoing detailed analysis of the results of antimicrobial susceptibility tests that are done routinely to guide the treatment of infections in individual patients. This is the importance of AR surveillance. Materials and Methods: Since 1988 Venezuelan group of Bacterial Resistance (GVRB), in 25-health institutions from seven states are in charge of analysing and publishing AR data of bacterial isolates, proceeding from patients with infection acquired in the community and hospitals. Methods of disc diffusion according to NCCI; WHONET software program (Word Health Organisation NET); statistical analysis by c². Results and Conclusions: A.-The increase of resistance during the decade to: 1) cefotaxime is: E.coli 34%, E.aerogenes 13%, E.cloacae 10%, K.pneumoniae 57%, 2) ceftazidime: E.coli 16%, K.pneumoniae 30%, P.aeruginosa 20%; 3) ceftriaxona: E.coli 17%, E.aerógenes 5%, K.pneumoniae 43%. 4) cefoperazone-sulbactam: no significance in the increase. B.-Resistance to: 5) cefepime:P. aeruginosa 10-14%, Acinetobacter sp.35 %, others around 5 %. 6) piperaciline-tazobactam: resistance is 5 to10 %, except Acinetobacter sp. (40 %); 7) the results of GVRB to imipenem and meropenem is low except P.aeruginosa (10-15 %) and Acinetobacter sp. (25-35%).

During the decade there was an increase in GVRB to most ß-lactams. The second half of the 20^th century has been a golden age of antibiotics but the outlook is uncertain.

Key Words: Bacterial Resistance, Survelliance program, Gram-bacilli, Betalactamics, Betalactamases.

Hace más de 60 años, comenzó la era antibiótica, con el desarrollo de la penicilina y su uso en pacientes, hecho acaecido en Inglaterra y dirigido por Florey⁽¹⁾. A los pocos años de su introducción cepas de Staphylococcus aureus resistentes a penicilina debido a la producción de ß-lactamasa, comenzaron a proliferar en los hospitales y a producir infecciones nosocomiales graves⁽²⁾. Esto condujo a la síntesis de penicilinas resistentes a penicilinasas (meticilina y posteriormente las isoxazolil-penicilinas).

En 1960, en Europa y en EE.UU⁽²⁾ , poco después de la síntesis de penicilinas penicilinasa-resistentes, aparecieron cepas resistentes de S aureus a las mismas.

Los S aureus meticilino-resistentes(MRSA) sufrieron cambios estructurales de la PBP 2-a⁽³⁾. Desde entonces hay una relación muy estrecha entre la aparición de resistencia a los ß-lactámicos y el desarrollo de nuevos antimicrobianos.

Las cefalosporinas de tercera generación y los carbapenemos surgieron como una necesidad ante la presencia de bacilos gramnegativos productores de ß-lactamasas tanto cromosomales como plasmídicas⁽⁶⁾, capaces de inactivar esos nuevos antimicrobianos.

Las ß-lactamasas aparecieron gradualmente, pero luego aumentaron en forma alarmante^(7,8,9). Actualmente se describen unas doscientas ß-lactamasas entre las cuales se encuentra un gran número de espectro expandido⁽¹⁰⁾, capaces de inactivar los nuevos grupos de ß-lactámicos. Las últimas descritas son las metalo-ß-lactamasas⁽¹¹⁾ producidas por un gran número de bacterias y activas contra los carbapenemos.

Los mecanismos de resistencia a los ß-lactámicos por parte de los bacilos gramnegativos son diversos; también lo son sus mecanismos de transmisión⁽¹³⁾. Estos gérmenes han aumentado su resistencia a otros antimicrobianos no ß-lactámicos como los aminoglicósidos y las quinolonas⁽¹³⁾ ; las cepas multirresistentes son cada vez mas frecuentes⁽¹⁴⁾. Además, de la resistencia de los bacilos gramnegativos, existen serios problemas de resistencia por parte de otras bacterias de importancia clínica como Streptococcus pneumoniae y Neisseria gonorrhoeae frente a la penicilina, Staphylococcus sp. resistentes a meticilina, Enterococcus sp. resistentes a la vancomicina y Mycobacterium sp. multirresistentes, entre otros ⁽¹⁵⁾ .

Todas las cepas involucradas en la resistencia bacteriana son responsables de epidemias nosocomiales o comunitarias y diseminadas a través de todo el mundo⁽¹³⁾ , lo que ha llevado a una serie de expertos de diferentes especialidades a dar la voz de alarma ya que estamos entrando en la "era post-antibiótica"⁽¹⁶⁾. La rápida aparición y diseminación de microorganismos resistentes a los antimicrobianos constituye un grave problema de salud pública. Esto conduce a prolongar el tiempo de hospitalización y el aumento de costos para el paciente y las instituciones de salud ^(17,18), además de aumentar la morbilidad y mortalidad debido a que la resistencia bacteriana incrementa el riesgo de selección inadecuada de antimicrobianos. En la actualidad, la responsabilidad de los bacilos gramnegativos productores de infecciones nosocomiales es alta, tanto en EEUU como en el resto del mundo ⁽¹⁹⁾.

Esta alarmante situación ha llevado a elaborar programas de vigilancia de la resistencia bacteriana, regionales y locales, en países de la Comunidad Europea⁽²⁰⁾ y en América^(18,19,21), donde desde hace algunos años existen programas con este propósito. Uno de ellos involucra a la Organización Mundial de la Salud, llamado Programa de Vigilancia de la Resistencia Antimicrobiana y conocido como "WHONET"⁽²²⁾. En Venezuela, existe un programa nacional de Vigilancia de la Resistencia Antimicrobiana (GVRB) desde 1988.

En el presente trabajo se describen las tendencias de la resistencia a los ß-lactámicos por parte de los bacilos gramnegativos que hemos abordado anteriormente⁽²³⁾. Se incluye la resistencia a cefalosporinas de tercera y cuarta generación, carbapenemos, penicilinas e inhibidores de ß-lactamasa por parte de los bacilos gramnegativos aeróbicos identificados en hospitales de Venezuela, usando el programa WHONET. Se da a conocer la evolución de la resistencia a los ß-lactámicos en Venezuela y a la vez se compara con la resistencia de otros países. Se discuten los posibles mecanismos implicados.

En Venezuela, en 1988, se creó el Grupo Venezolano de Resistencia Bacteriana (GVRB), integrado por 26 investigadores de 24 instituciones de salud o centros de enseñanza universitaria. De esta forma se registra, organiza, analiza y publica información sobre bacterias aisladas de muestras clínicas procedentes de pacientes con infecciones tanto comunitarias como adquiridas en los hospitales⁽²⁴⁾.

Esta información se adapta al programa WHONET⁽²⁴⁾, lo que ha permitido la incorporación de Venezuela a la red internacional coordinada por la OMS. Todos los centros hospitalarios públicos o privados (desde clínicas pequeñas, privadas hasta hospitales universitarios de más de 500 camas) registran los datos según formato ad-hoc. En estos se registra la información sobre cada una de las cepas bacterianas identificadas: datos del paciente, origen de la muestra, nombre de la bacteria, procedencia dentro del hospital y número de milímetros de los halos de inhibición. Esta información es transcrita a computadoras IBM ubicadas actualmente en la Unidad de Microbiología e Infectología del Hospital Vargas de Caracas.

CEPAS BACTERIANAS: Fueron analizados los resultados de la resistencia de los siguientes bacilos gramnegativos aeróbicos: Escherichia coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, S. marcescens y Acinetobacter sp.

Los porcentajes de resistencia que aparecen en este trabajo se basan en un número igual o superior a 50 cepas del microorganismo considerado. Los antimicrobianos ß-lactámicos analizados fueron: cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxona, cefoperazona-sulbactam y tazobactam-piperacilina, cefepime, imipenem y meropenem.

WHONET (red de la Organización Mundial de la Salud) es un programa "software", el cual acepta y analiza los resultados de las pruebas de sensibilidad in vitro a los antimicrobianos. La información es almacenada en un archivo que acepta los resultados de diferentes regiones para ser comparados de acuerdo con las recomendaciones de la OMS. También acepta resultados para ser analizados epidemiológicamente. Este programa integra los resultados de los laboratorios participantes a través de todo el mundo⁽²²⁾.

La vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos es esencial para identificar organismos resistentes, y así lograr el éxito en la terapia de infecciones severas y mejorar los estándares de las pruebas de sensibilidad⁽²²⁾ .

En este estudio, se hace una descripción del problema en los hospitales venezolanos desde 1988 a 1998 y se comparan estos resultados con algunos obtenidos en otros países de Europa y América. Simultáneamente, se analizan en cada caso los mecanismos reportados frecuentemente como responsables de la resistencia ante los diferentes antimicrobianos estudiados. En todos los laboratorios participantes, se empleó el método de difusión en agar, usando discos de reconocida calidad (Difco, BBL, Oxoid), siguiendo las normas orignales de Bauer y Kirby ⁽²⁵⁾. Se siguieron las normas de eficacia publicadas por la NCCLS [Comité Nacional de estándares para laboratorios clínicos]⁽²⁶⁾.

Esta investigación se clasificó como epidemiológica de campo, descriptiva comparativa, prospectiva, longitudinal y "expostfacto". Los resultados obtenidos fueron presentados como porcentajes de todos los valores individuales (un mínimo de 50 cepas). Para comparar los porcentajes de resistencia se aplicó la prueba de c². El criterio de significación estadística fue de 5% (p< 0,05).

Las cefalosporinas de tercera generación son estables a la mayoría de las ß-lactamasas del grupo 2 de Bush, muy frecuente en bacilos gramnegativos de importancia en la práctica médica.

La relativamente baja resistencia a la cefotaxima antes de aparecer otras oximinocefalosporinas, parece debida a que ella estimula la producción de TEM-12, la cual es una débil bLEE que además confiere resistencia de bajo nivel⁽⁶⁾. Para E. aerogenes y E cloacae, se evidencia un aumento progresivo de resistencia en la década estudiada; para E. Aerogenes, el aumento fue de 13% (10% en 1988 a 23% en 1998). Para E.cloacae (del 24% en 1988 al 33% en 1998), el aumento fue de aproximadamente 10% en la década. En reportes de infecciones nosocomiales por Enterobacter sp. se muestra desde comienzos de la década de los 90, un incremento de resistencia del 30% ante las cefalosporinas de tercera generación⁽¹⁰⁾. La cefotaxima es hidrolizada muy lentamente por ß-lactamasas clase C del grupo 1 producida por Enterobacter sp. pero hidroliza más rápidamente a la cefoperazona⁽⁶⁾. En este estudio, K. pneumoniae incrementó su resistencia en forma gradual y progresiva hasta 32% en el año 1996, seguido por un aumento brusco que alcanzó el 60% en l998. El aumento durante la década fue significativo (pž0,001) y alcanzó el 57 %. En el año 1983, dos años después de introducida de cefotaxima, fue descrita por primera vez una bLEE en Europa⁽²⁹⁾, la cual era producida por cepas de K. pneumoniae y S. marcescens. Después de ese reporte, se han identificado cepas con esas características en diferentes países de Europa. Klebsiella sp. es proclive a acumular plásmidos y por ello son los organismos donde se ha reportado más frecuentemente bLEE⁽³⁰⁾. En 1989, en Argentina, se reporta K. pneumoniae productora de bLEE SHV-5. En 1987 durante una epidemia causada por una cepa de K. pneumoniae resistente a cefotaxima, se confirmó la presencia de SHV-2 y SHV-5⁽³¹⁾ ; también se confirmó la presencia de esta ultima en Chile⁽³¹⁾. En el presente estudio para Acinetobacter sp., el aumento de resistencia en la década fue del 15 %. En 1988, el 50% de las cepas mostró resistencia y en 1998 alcanzó el 65 %. Hay que recordar que este gérmen presenta alta resistencia intrínseca, al igual que otras bacterias gramnegativas no fermentadoras⁽³²⁾.

Existe una gran cantidad de reportes donde K. pneumoniae aparece como responsable de epidemias debidas a cepas resistentes a los nuevos ß-lactámicos; esto se explica por su frecuente participación en infecciones nosocomiales y su gran capacidad de acumular plásmidos⁽³⁰⁾.

Para el tratamiento de infecciones por P. aeruginosa, la ceftazidima ha sido una de las cefalosporinas de mayor utilidad desde su introducción en el año 1985. En la década estudiada, la resistencia aumentó en forma gradual hasta el año 1996, cuando alcanzó 26%, disminuyendo al 10% en el año 1998; el aumento para la década fue aproximadamente del 10 %. En el estudio europeo⁽²⁸⁾ entre 1994 y 1995, se muestran cifras variables de resistencia, desde 2% en Suecia hasta 16 % en Portugal y España. Un reciente estudio de Pseudomonas sp. en 136 hospitales españoles⁽³⁵⁾ reporta resistencia del 15% para la ceftazidima, mostrando mayor resistencia que para los aminoglicósidos (8-9 %). En otro estudio realizado en EE UU, donde participaron 396 Unidades de Cuidados Intensivos (UCIs), la resistencia de P. aeruginosa a ceftazidima alcanzó el 14 %⁽³⁴⁾ . En Venezuela (estado Nueva Esparta), con cepas aisladas de P. aeruginosa (1995 y 1996), la resistencia a ceftazidima alcanzó el 13. 8 % y la resistencia a amikacina fue de 20.2 %⁽³⁶⁾. P.aeruginosa produce cefalosporinasa del grupo 1, clase C de Bush, identificada como cromosomal pero recientemente han sido identificados plásmidos codificadores de esta ß-lactamasa⁽⁶⁾. Para 1991, fueron aisladas dos ß-lactamasa clase D: OXA-10 y PSE-2; éstas pertenecen al grupo 2-d de Bush y muestran alta resistencia a ceftazidima; estas cepas de P. aeruginosa provenían de Ankara y París⁽⁶⁾. P.aeruginosa, al igual que Acinetobacter sp posee alta resistencia intrínseca⁽³²⁾. En este estudio la resistencia de Acinetobacter sp. se mantuvo durante la década entre el 30 % y el 40%. En el estudio europeo⁽²⁸⁾, la resistencia a la ceftazidima fue entre 0% en Suecia a 81% en Portugal. En el estudio de las UCIs de EE UU⁽³⁴⁾, la resistencia reportada a ceftazidima fue de 0 % entre 1990 y 1993.

Esta es una cefalosporina de tercera generación introducida en 1982. Se ha usado con mayor frecuencia en Latino-América, donde existen reportes de su uso y resistencia^(36,37). Al añadirle el sulbactam (introducido en 1986), aumenta su actividad, pues además de inhibir la ß-lactamasa clase 1-b, se une a las PBP-1a, aumentando su actividad contra E. coli, K. pneumoniae, P. vulgaris, Acinetobacter sp. y Serratia sp. En el gráfico 4, se puede observar porcentajes de resistencia menores del 10% para E. coli, P. mirabilis y P. vulgaris. En un estudio colombiano⁽³⁷⁾, se reporta del 20% al 46% de resistencia de E.coli ante cefoperazona. En este estudio, el E. aerogenes alcanzó un 15% de resistencia. También se muestra que K. pneumoniae y E. cloacae tuvieron picos de resistencia de cerca del 20% en el año 1994, observándose luego una disminución para ambos microorganismos (resistencia menor de 10%). La resistencia del género Enterobacter ante la cefoperazona osciló entre 26% y 44% en los diferentes hospitales colombianos⁽³⁷⁾. Para K. pneumoniae fue del 33% al 42% en dicho estudio. En nuestro estudio, P. aeruginosa llega a un máximo de resistencia de 23% en 1990 y bajó a 8% en 1998 (probablemente debido a disminución en su uso) . El estudio colombiano⁽³⁷⁾ reporta cifras entre 24% y 37% de resistencia. En el estudio del estado Nueva Esparta⁽³⁶⁾, la resistencia ante cefoperazona-sulbactam no alcanzó el 5%. La diferencia con la cefoperazona sola, en dicho estudio, fue de 20%; en este caso, se evidencia la eficacia del sulbactam como inhibidor de ß-lactamasas. Anteriormente, se han reportado trabajos sobre el efecto de inhibidores de ß-lactamasa en la evolución de la resistencia a ß-lactámicos en bacilos gramnegativos aeróbicos^(38,39).

En nuestro estudio, la resistencia de Acinetobacter sp. se mantuvo, en los años estudiados, por debajo del 10%. En el estudio colombiano⁽³⁷⁾ la resistencia de Acinetobactersp. frente a la cefoperazona osciló entre 75% y el 94%.

El cefepime es resistente a las ß-lactamasas cromosomales del grupo 1 de Bush, clase molecular C que hidrolizan las cefalosporinas de tercera generación⁽⁶⁾. En el presente estudio, para todos los bacilos gramnegativos estudiados, la resistencia fue menor del 10% entre 1996 y 1998, con excepción de P.aeruginosa cuya resistencia se mantuvo entre 1% y 14%. En el estudio español sobre Pseudomonas⁽³⁵⁾ se reporta una resistencia del 17 % para el cefepime. En este estudio la resistencia de Acinetobacter sp. osciló entre 30% y 40%, mientras que la resistencia de S. marcescens fue menor del 5%. En un estudio donde se incluyeron cepas de once paises resistentes a cefalosporinas de tercera generación, el cefepime fue activo en el 84%⁽⁴⁰⁾. Es importante mencionar la presencia de bombas de eflujo, descritas en P.aeruginosa, y activa para el cefepime⁽⁴¹⁾, mecanismo que aumenta la capacidad del germen para resistir a este antibiótico.

C. PENICILINAS

La piperacilina fue introducida en 1981 mientras que la piperacilina-tazobactam lo fue en 1993; desde entonces ambas han jugado un papel relevante en el tratamiento de las infecciones producidas por gérmenes gramnegativos. El tazobactam tiene características farmacocinéticas y farmacodinámicas que lo hacen más activo como inhibidor de ß-lactamasas que sus predecesores^(12,40). El tazobactam es también inhibidor de ß-lactamasas pertenecientes al grupo 1 de Bush. En este estudio, la resistencia de E. coli a la piperacilina aumentó gradu almente desde 25% en 1988 hasta sobrepasar el 40 % en los años 1996 y 1998 (15% de aumento en la década). Para la piperacilina-tazobactam, en los años 1997 y 1998, se mantuvo la resistencia por debajo del 5%. Esto significa una diferencia del 40% en la resistencia de E. coli entre piperacilina y piperacilina-tazobactam. En el estudio europeo⁽²⁸⁾ para piperacilina, la resistencia del E. coli osciló entre el 17% en Suecia a 50% en España. Para piperacilina–tazobactam la resistencia varió desde 3% en Francia a 15% en Bélgica. En EE UU⁽³⁴⁾, la resistencia de E. coli reportada a la piperacilina en un gran número de UCIs fue de 28%. En este estudio, la resistencia de P. mirabilis y P. vulgaris fue menor del 10% a la piperacilina durante la década estudiada. Para piperacilina-tazobactam en los años 1997 y 1998, la resistencia fue menor del 5 %, lo que representa una diferencia de 5% a favor de la combinación. En este estudio Enterobacter sp y K. pneumoniae muestran resistencia a la piperacilina entre 30% y 40% en el lapso comprendido entre 1988 y 1998.

La resistencia de Enterobacter sp. en EE UU⁽³⁴⁾ fue de 37%; en el estudio europeo⁽²⁸⁾, la resistencia osciló entre 26% y 37%. Para K. pneumoniae, en EE UU ⁽³⁴⁾ , se reportó 56% de resistencia. En Europa ⁽²⁸⁾, fue desde el 21% hasta 54% .En nuestro estudio, ante piperacilina-tazobactam, la resistencia de E. aerogenes se mantuvo cerca del 20%; para E. cloacae y K. pneumoniae no alcanzó el 20%. Esto evidencia una diferencia en la resistencia entre piperacilina y piperacilina-tazobactam de 10% y 20% a favor de la combinación. La resistencia en el estudio Europeo para el género Enterobacter varió entre 26% y 51% y para K. pneumoniae osciló entre 3% y 28%. En este estudio la resistencia de P.aeruginosa ante piperacilina, entre 1988 y1996, se mantuvo cerca de 10%, aumentando en 1998 a 20%. Para la piperacilina-tazobactam se encuentra, entre 1996 y 1998 algo por encima del 10%. Esto indica una diferencia de 10% a favor de la combinación para el año 1998. En este caso el estudio europeo⁽²⁸⁾ reportó valores de resistencia a la piperacilina entre 5% y 26%, siendo el reporte de EE UU⁽³⁴⁾ de 10% en las UCIs.

Para la especie Acinetobacter, la resistencia a la piperacilina estuvo entre 1996 y 1998 en 60%. Al comparar la piperacilina con la piperacilina–tazobactam se evidencia una diferencia de 20% entre ambas, pues la resistencia de Acinetobacter ante la combinación fue de 40%. En Europa⁽²⁸⁾ , la resistencia de Acinetobacter sp. a la piperacilina fue entre 42% y 87% y ante piperacilina-tazobactam, entre 25% y 64%; este estudio muestra una diferencia similar (20%) a la reportada en este estudio, a favor de la combinación piperacilina-tazobactam.

Los carbapenemos se caracterizan por evadir a las ß-lactamasas de los grupos 1 y 2 de Bush (Clases moleculares C y A).

Introducido en 1985, para el año 1996 ofrecía una resistencia menor de 5% para todos los gérmenes estudiados (figura 7), excepto P. aeruginosa cuya resistencia alcanzó el 10% en 1998. En el estudio español⁽³⁵⁾ la resistencia fue de 14% y en el estudio europeo⁽²⁸⁾ la resistencia estuvo entre 16% y 24% en los países participantes. En UCIs de EE UU se reportó 13% de resistencia⁽³⁴⁾. En Japón, donde se ha extendido el uso de imipenem, la resistencia reportada es de 18,4%, siendo mediada por metalo-ß-lactamasas que pertenecen al grupo 3 de Bush [clase B]⁽¹¹⁾. También se reporta una ß-lactamasa cromosomal (carbapenemasa), clase molecular A⁽⁶⁾. Sin embargo, el mecanismo de resistencia más importante por parte de las enterobacterias sigue siendo el resultado de la combinación de los mecanismos mencionados con la pérdida de la proteína OMP, porina D₂, la cual disminuye en forma importante la permeabilidad bacteriana al imipenem⁽¹⁰⁾. Para las especies de Enterobacter, se reporta en EE UU una resistencia de 3%, debida a una cefalosporinasa cromosomal que también hidroliza al imipenem. En este caso también se encontró disminución de la permeabilidad⁽¹⁰⁾.

En Europa ⁽²⁸⁾ la resistencia se mantiene baja para K. pneumoniae; se reporta un aumento de resistencia entre 0 y 1% y en EE UU esta resistencia en UCIs es de 2%⁽³²⁾. En este trabajo, S. marcescens muestra una resistencia menor del 5%, mientras que en Europa es de 1 a 3%⁽²⁸⁾. Otro estudio muestra 4% de resistencia⁽⁴²⁾, siendo responsable de la misma una metalo-ß-lactamasa mediada por plásmidos.

Es el más nuevo de los antimicrobianos evaluados en este estudio.

La información epidemiológica de resistencia antimicrobiana puede provenir de diferentes orígenes. Los datos de resistencia bacteriana a los antimicrobianos obtenidos a través de un programa de vigilancia, tienen limitaciones. Esta información ayuda a identificar las tendencias en la frecuencia de resistencia; sin embargo, es limitada en lo que se refiere a dar respuestas a factores asociados con la aparición, persistencia y transmisión de esa resistencia por las bacterias.

En este estudio, se muestra la evolución y frecuencia de la resistencia de bacilos gramnegativos aislados en hospitales de Venezuela y se compara con resultados obtenidos de otros países. En este trabajo, nos limitamos a hacer un diagnóstico del problema.

Una de las conclusiones importantes, es el hecho de que no hay patrones predecibles en la evolución de la resistencia a los antimicrobianos. Por ejemplo, en el caso de K. pneumoniae, hubo coincidencia entre lo reportado en este trabajo y la evolución de la resistencia en países europeos y norte-americanos, pero no fue así con los porcentajes de resistencia.

Existen diferencias importantes entre los países de la Comunidad Europea; los resultados de este estudio tienen algunas similitudes con los de países como España, Portugal y Francia pero difieren en forma importante con los resultados de Suecia. Existe una relación entre optimización sanitaria, higiene, nutrición, nivel y calidad de vida y la resistencia bacteriana; además de las diferencias en cuanto a problemas y prácticas de cada país ^{(15,16, 21,45,46)}.

Por otra parte es alarmante el aumento de la resistencia a los ß-lactámicos, ya que son fármacos de primera elección en el tratamiento de infecciones frecuentes. Los aumentos de resistencia durante la década (1988-1998), reducen la utilidad de esos antimicrobianos, hasta ahora usados como fármacos de primera línea. Es de hacer notar el hecho de que los bacilos gramnegativos han desarrollado todos los mecanismos descritos para los ß-lactámicos, ante los carbapenemos, último grupo introducido; así tenemos desde la más sofisticada bomba de eflujo, cambios en las porinas, cambios en las PBP y la producción de diferentes grupos de ß-lactamasas (carbapenemasas y metalo-ß-lactamasas), incluyendo cromosomales y plasmídicas.

Se requiere del esfuerzo de todos los profesionales de la salud involucrados para controlar este importante problema de salud pública⁽⁴⁵⁾.

Teniendo en consideración que los últimos elementos del problema son los genes de resistencia y sus productos, discutimos los posibles mecanismos de resistencia de los diferentes gérmenes estudiados, implicados en su producción y transmisión; la aparición de cada gen inicia cada problema y su diseminación determina su magnitud⁽⁴⁶⁾. En este sentido, debemos aumentar el conocimiento de su presencia y evolución en nuestras instituciones hospitalarias.

La resistencia antimicrobiana necesita monitoreo y manejo global porque los genes de resistencia y las cepas viajan entre diferentes países, y también necesitan monitoreo y manejo en cada país, porque cada país puede diferir grandemente en sus prácticas, políticas y problemas. El monitoreo más importante es el que se hace en cada centro médico. La vigilancia de la resistencia bacteriana a antimicrobianos depende enteramente del monitoreo local. También es en cada centro médico donde el equipo de salud debe implementar medidas para prevenir la resistencia. La segunda mitad del siglo XX ha sido la edad de oro de los antibióticos, pero el futuro es incierto.