Uso del Pamidronato Disódico en el Tratamiento de Fracturas de Tibia

AR Hernández ^1,2, R González V³, J Finol M⁴, F Serrano² y G Hernández P⁵.

1. Cátedra de Cirugía I de la Universidad del Zulia.
2. Departamento de Cirugía Ortopédica y Traumatología del Hospital General del Sur, Maracaibo, Venezuela.
3. Cátedra de Fisiología de la Universidad del Zulia.
4. Cátedra de Bioquímica de la Universidad del Zulia.
5. Departamentos de Medicina Interna del Hospital General del Sur, Maracaibo, Venezuela.

RESUMEN

En el tratamiento de las fracturas de la diáfisis de fa tibia, pueden surgir dificultades como el retardo en la consolidación, que han dado lugar a controversia respecto al mejor método de tratamiento de las mismas. Se propone la administración oral del Pamidronato Disódico (PD) como terapia adjunta al tratamiento de las fracturas cerradas de tibia para acelerar el proceso de consolidación de este tipo de fractura. Se asignaron 30 pacientes de manera aleatoria con fracturas cerradas de tibia para recibir un placebo (Grupo Control, n = 14) o PD 200mg VO por 12 semanas (Grupo Experimental, n = 16). Se realizaron controles a las 4,8 y12 semanas para evaluar la respuesta clínica y radiológica al tratamiento Para el control radiológico se utilizó una escala empírica (Clasificación en estadíos 0, A1, A2, B1 y B2 en ese orden). Resultado: en el grupo control no fue posible el retiro de ninguna inmovilización durante el estudio. En el grupo PD se logró el retiro del yeso y recuperación de la marcha en 7 pacientes en el segundo control (43,75%); en el tercer control se recuperaron 4 pacientes más, para un total de 11 (68,75%), (p= 0,07 y p < 0,001 respectivamente). Los estudios radiológicos reflejaron diferencias significativas a favor del grupo PD en cada control (4 semanas p=0.005), (8 semanas p < 0,001), (12 semanas p< 0,001). Se reportó un mayor número de efectos secundarios gastrointestinales no significativos en el grupo PD. Se concluye que el PD constituye una alternativa segura y eficaz como terapia adjunta cerradas de tibia.

Palabras clave: Fracturas, Tibia, Pamidronato Disódico, Bifosfonatos.

ABSTRACT

In the treatment of the fractures of tibial diaphysis some difficulties may arise, like delay of the fracture consolidation. These have given place to controversy regarding the best approach to treat such fractures. We proposed the oral administration of Disodium Pamidronate as adjunctive therapy in the treatment of closed fractures of tibia to accelerate the consolidation. Thirty patients were randomly assigned to receive Disodium Pamidronate (PD) 200 mg OD oral for 12 weeks (Treated Group, n = 16) or a placebo (Control Group, n = 14). Controls were made in weeks 4, 8 and 12 to evaluate the clinical and radiological response to treatment. The radiological control was made with an empirical scale (grades 0, A1, A2, 81 and B2 in that order). Results: during the study, was not possible to remove any immobilization in the control group. Nevertheless, in the experimental group, during the second control, 7 immobilization were removed and walking were restored in those patients (43,75%); in the third control 4 more patients recovered their walking, for a total of 11 (68,75%) (p < 0.05 and p < 0.005 respectively). The radiological studies showed significant differences in the treated group compared with placebo in favor of the disodium pamidronate group (4 weeks p = 0.005), (8 weeks p < 0.001), (12 weeks p < 0.001). It was reported a non­ significant higher number of gastrointestinal secondary effects in the treated group. We conclude that PD is a safe and efficacious alternative as adjunctive therapy in the treatment of closed fractures of tibia

Key Words: Fractures, Tibia, Disodium Pamidronate.

INTRODUCCIÓN

Las fracturas de la diáfisis de los huesos de la pierna, la tibia y el peroné, son lesiones frecuentes y, en el tratamiento de las mismas, pueden surgir una serie de dificultades que derivan de: 1) Una gran frecuencia de fracturas abiertas e infectadas, porque la tibia tiene una situación superficial inmediatamente por debajo de la piel. 2) La consolidación lenta como resultado de la gravedad de la fractura, de la irrigación sanguínea escasa a un fragmento y a veces la separación de los fragmentos óseos. 3) La tendencia a reproducirse el desplazamiento de los fragmentos al desaparecer el edema, sobretodo en las fracturas oblicuas y espiroideas. 4) La incapacidad funcional si la alineación de los fragmentos es imperfecta. 5) La consolidación lenta que en la mayoría de las veces supera las 16 semanas como resultado de la gravedad de la fractura. 6) La irrigación deficiente del 1/3 medio e inferior de la tibia (12).

Estas dificultades han dado lugar a grandes controversias entre los cirujanos ortopédicos respecto al mejor método de tratamiento de la fractura tibial (12). Existen quienes sostienen el punto de vista de que la mayoría de estas lesiones, bien se trate de fracturas cerradas o abiertas deben tratarse por reducción cruenta y fijación interna (12). Sin embargo, en el extremo opuesto Nicoll después de un detallado estudio en 705 fracturas llegó a la conclusión de que todavía no se había encontrado el caso adecuado para fijación interna como método de elección en el tratamiento de las fracturas diafisiarias de la tibia(11). La elección del tratamiento debe estar dictada por las circunstancias locales, el tipo de fractura y las facilidades disponibles, lo que puede ser un tratamiento ideal y seguro en una unidad de traumatología de primera clase plenamente equipada, puede ser un desastre si se ejecuta dicho tratamiento en una localidad con recursos quirúrgicos muy limitados (12).

Para el caso de las fracturas de tibia cerradas, desplazadas o no, el tratamiento debería ser siempre conservador a través del uso de la reducción incruenta y/o inmovilización con vendaje enyesado. El tiempo de consolidación puede variar de 12 hasta 24 semanas en una fractura de diáfisis tibial del adulto, la rapidez de consolidación disminuye extraordinariamente con el aumento de la gravedad inicial de la fractura, además del número de casos de consolidación retardada es casi exactamente idéntico para las fracturas de los tercios superior, medio e inferior(12).

El propósito del presente estudio es establecer un régimen terapéutico adjunto eficaz en el tratamiento de las fracturas cerradas de tibia, con o sin desplazamiento, que aunado al método de tratamiento conservador (inmovilización y/o reducción incruenta) sea capaz de disminuir el tiempo del proceso de consolidación ósea e incrementar la formación del callo óseo.

Este régimen terapéutico implica la administración oral del Pamidronato Disódico (PD), el cual es un bifosfonato de segunda generación cuya utilidad clínica reside en su capacidad para inhibir la resorción ósea (6). No se conoce por completo el mecanismo por el cual ocurre este efecto contra la resorción, pero se cree que el bifosfonato queda incorporado en la matriz ósea y que impregna los osteoclastos durante la resorción. El osteoclasto queda entonces incapacitado y disminuye la resorción(6).

Este medicamento ha demostrado eficacia en el tratamiento de otras patologías óseas y como preventivo de fracturas en pacientes con osteoporosis(1,4,5,8). Más aún, recientemente ha sido utilizado en algunos estudios en animales de experimentación con fracturas provocadas artificialmente, demostrándose la ausencia de efectos adversos sobre la restauración de la integridad mecánica de los huesos largos(7) y/o la ausencia de efectos deletéreos sobre el proceso de restauración en animales(9).

Con este trabajo de investigación se pretende entonces, demostrar le eficacia y seguridad del pamidronato disódico en este tipo de fractura, cuya respuesta se vería reflejada en la disminución del tiempo de consolidación de la misma, y por consiguiente una disminución del tiempo de inmovilización con yeso, del tiempo de hospitalización y del período de rehabilitación del paciente. Traduciéndose todo esto en beneficios sociales y económicos para el paciente y su entorno familiar.

MATERIALES Y MÉTODOS

Pacientes

Se estudiaron 30 pacientes a nivel ambulatorio con fracturas de tibia cerradas, simples o polifragmentarias, desplazadas o no, quienes ingresaron al Servicio de Emergencia del Hospital General del Sur de la ciudad de Maracaibo (Venezuela), desde Marzo de 1999 a Junio del 2000.

Para ser elegible el paciente debía tener una edad comprendida entre los 20 y 40 años (inclusive) y cumplir con el criterio diagnóstico mencionado. Fueron excluidos aquellos pacientes con patologías que interfirieran con los resultados del proyecto como: insuficiencia renal o hepática, enfermedades de Paget, osteoporosis, trastornos en el metabolismo de la vitamina D y pacientes hospitalizados o con encamamiento prolongado y politraumatizados. Así como también aquellos que independientemente de su patología recibían algún fármaco que interfiera con el mecanismo de acción del PD, tales como: corticosteroides, calcitonina, estrógenos, anticoagulantes orales y/o hipoglicemiantes orales.

Diseño del estudio

El protocolo fue aprobado por el Comité de Revisión y Etica Médica del Hospital y cada paciente dio su consentimiento expreso por escrito.

El estudio fue realizado a doble ciego, donde los 30 pacientes elegibles fueron asignados de manera aleatoria en dos grupos para recibir el tratamiento con un placebo (Grupo Control) o con Pamidronato Disódico 200 mg OD VO por 12 semanas (Grupo Experimental).

El seguimiento se realizó mediante controles periódicos sucesivos a las 4, 8 y 12 semanas.

En cada control se recolectaron datos sobre el cumplimiento del tratamiento, efectos secundarios (que pudieran llevar a la interrupción del mismo), así como también el control clínico, radiológico y de laboratorio.

El control clínico se basó en registrar si se retiraba o no la inmovilización en la consulta (si se restablecía o no la marcha). Para el control radiológico se utilizó una escala ordinal diseñada de manera empírica para cubrir las necesidades de este estudio, (Tabla 1). Mediante la aplicación de esta escala se registró la evolución radiológica del paciente en cada control.

El control de laboratorio consistió en el desarrollo de las siguientes pruebas al inicio y en cada control sucesivo: Hematología Completa (Hemoglobina, Hb, Hematocrito, Hto, Cuenta blanca y fórmula); Química sanguínea (Urea, Creatinina, Glicemia, Calcio, Fósforo); Perfil lipídico (Colesterol total, CT Triglicéridos, TGL, HDL colesterol y LDL colesterol), fosfatasa ácida y proteograma (Albúmina y Globulina).

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Los valores obtenidos se expresaron en valores absolutos, porcentajes o como Media ± Desviación Estándar (M ± DE) cuando fueron aplicables. Para la comparación de las medias se utilizó el test "T" de Student pareado y, para las comparaciones entre los datos nominales se utilizó el test de Chi cuadrado o el test Z cuando fueron requeridos. Para el análisis de las pruebas de laboratorio se utilizó el test de ANOVA. En todos los casos se consideró un valor de p < 0,05 como estadísticamente significativo. Las pruebas se practicaron con dos colas.

RESULTADOS

Características basales de los pacientes

Los pacientes fueron sometidos a la asignación aleatoria del tratamiento, reclutándose 14 pacientes para el grupo control y 16 pacientes para el grupo del PD. Las características de base en ambos grupos, como puede observarse en la tabla 2, son similares (no se registraron diferencias significativas).

Tabla 1: Clasificación radiológica de las fracturas de tibia

Tabla 2: Características basales de los pacientes

Cumplimiento del tratamiento

Todos los pacientes (en ambos grupos) cumplieron con el tratamiento, aquellos que no pudieron continuar por cualquier circunstancia (excluyendo la presencia de efectos secundarios si se presentaron), fueron excluidos de este trabajo.

Eficacia del tratamiento

Evolución Clínica. Retiro del yeso y restitución de la marcha. En el seguimiento clínico practicado a los pacientes en ambos grupos no se apreció ninguna recuperación durante el primer control (4 semanas). En el grupo control, no fue posible el retiro de la inmovilización durante el estudio. En contraste, para el grupo experimental se logró el retiro del yeso y recuperación de la marcha en 7 pacientes en el segundo control (43,75%); en el tercer control se recuperaron 4 pacientes más, para un total de 11, (porcentaje acumulado de 68.75%), por otra parte, al término del período de seguimiento del estudio, 5 pacientes permanecían enyesados en este grupo (31.2%) (ver Figura 1). A partir de estos resultados pudo establecerse diferencias crecientes entre los grupos para las ocho y doce semanas (p = 0,07 y p < 0,001 respectivamente, ambas estadísticamente significativas).

Es de hacer notar que fue necesario el retiro del yeso en uno de los sujetos del grupo control pero esto se debió a deterioro del material y no a recuperación clínica del mismo.

Figura 1: Porcentaje acumulado de pacientes con recuperación clínica por control

 

Evolución radiológica

La aplicación de la escala diseñada para el estudio permitió en todos los casos el seguimiento de la evolución de cada paciente y el apoyo a la toma de la decisión clínica acerca del retiro de la inmovilización.

Primer Control. (4 Semanas): Los resultados radiológicos practicados durante el primer control (Figura 2) reflejan que en el grupo experimental 8 pacientes se encontraban en estadío A1 (50%), 7 en estadío A2 (44%) y 1 paciente (6%) no presentaba signos radiológicos de consolidación ósea (Estadío 0). Por su parte en el grupo control 5 pacientes se encontraban en A1 (35,71%), 1 paciente en A2 (7,14%) y 8 pacientes se encontraban en estadío 0 (57,14%). Resultados estadísticamente significativos p = 0,005.

Segundo Control. (8 semanas): El grupo control para esta consulta se distribuyó a 12 pacientes en estadío A1(85,71 %) y 2 pacientes en estadío A2 (14,29%). El grupo experimental continuó su tendencia hacia la consolidación ósea final, reflejando a 2 pacientes en estadío A1 (12,5%), 6 pacientes en estadío A2 (37,5%), 1 paciente en estadío B1 (6,25%) y 7 pacientes en estadío B2(43,75%). Para un valor de p < 0,001 (ver Figura 3).

Tercer Control. (12 semanas): El grupo control presentó 1 paciente en estadío A1 (7,14%) y 13 pacientes en estadío A2 (92,86%), el grupo experimental presentó en este control 4 pacientes en el estadío A2 (25%) y 12 pacientes en el estadío final o B2 (75%), para un valor de p < 0,001 (ver Figura 4).

Figura 2: Evolución radiológica primer control

Figura 3: Evolución radiológica segundo control

Figura 4: Evolución radiológica tercer control

 

Efectos secundarios

Se presentó un mayor número de reportes de efectos secundarios gastrointestinales no significativos en el grupo experimental. Así mismo fue necesario en un paciente de este grupo la suspensión del medicamento a las 10 semanas debido a la severidad de la sintomatología dispéptica (Tabla 3).

Tabla 3: Incidencia de efectos secundarios

Resultados de laboratorio 

No se apreciaron diferencias significativas en ¡os parámetros de laboratorio en ambos grupos al inicio del estudio. 

En el grupo experimental se encontraron cambios significativos en la fórmula leucocitaria, expresados en un aumento porcentual de los linfocitos a lo largo del estudio (p = 0,0208). Sin embargo, la cuenta blanca (valor absoluto de la misma) no presentó variaciones significativas (p = 0.4745), debe expresarse también que dicho aumento en ningún momento logró ubicarse más allá de los límites normales establecidos para el porcentaje de linfocitos (30.769% ± 6.942, 36.5625% ± 8.132, 38.538% ± 8.202 y 40.375% ± 9.739, correspondientes a la consulta inicial y los controles a las 4, 8 y 12 semanas respectivamente). A pesar de no registrarse dicha variación en los linfocitos en el grupo control, la comparación entre ambos grupos no demostró diferencias significativas en cada una de las consultas (p = 0.195, p = 0.525, p = 0.148 y p = 0.129 respectivamente). Por otro lado, en este último grupo se registró también una alteración de la fórmula a lo largo del estudio, pero expresada en la disminución del valor porcentual de los segmentados (p = 0.024). De nuevo, en este grupo tampoco se presentó alteraciones significativas en la Cuenta Blanca (p = 0.6948) (Figura 5)

En ambos grupos se registró una disminución significativa de los valores de la úrea (p < 0.0001 en el grupo experimental y p = 0.0015 en el control), las comparaciones entre ambos grupos en los controles no demostraron diferencias significativas para este parámetro.

Se evidenció, además la presencia de diferencias significativas en LDL colesterol en la segunda semana de tratamiento en el grupo experimental (100.4 ± 24.82mg/dl) y el control (124.769 ± 34.85 mg/dl) (p = 0.047).

La fosfatasa alcalina permaneció siempre elevada en el grupo experimental (98.61 ± 24.198;119.75 ± 31.122;128.583 ± 43.696 y 115.125 ± 50.718 en la consulta inicial, primer, segundo y tercer control respectivamente) con respecto al ~ control (96.097 ± 26.431; 110.166 ± 24.742; 93.363 ± 23.312 y 92.0 ± 20.445 respectivamente). Sin embargo estos resultados solo fueron estadísticamente significativos en el segundo control (8 semanas), p = 0.0259301.

Figura 5: Evolución de la fórmula linfocitaria

DISCUSIÓN

Los resultados en este estudio demuestran que el PD puede considerarse una alternativa segura y eficaz como terapia adjunta para las fracturas cerradas de tibia. A favor de esta aseveración se encuentran los resultados plasmados en el análisis de la evolución clínica y radiológica en ambos grupos de estudio, así como también la baja incidencia de efectos secundarios registrados.

Las alteraciones registradas en el laboratorio, sobre todo lo pertinente a la fórmula linfocitaria, si bien arrojaron diferencias significativas en ambos grupos, en ningún caso se registraron valores por encima o por debajo de aquellos considerados para el grupo etario de los pacientes estudiados. Si este hallazgo constituye un hecho causal o es efecto del medicamento deberá ser determinado por estudios posteriores.

Se establece entonces, que el PD acelera el tiempo de recuperación clínica y radiológica del paciente, disminuyendo el tiempo de convalecencia y acelerando la reinserción en el campo laboral y a la sociedad, (ver Figuras 2,3,4 y Tabla 3).

Hasta el presente y según la bibliografía revisada desde 1970 hasta la actualidad, esta investigación constituye el primer ensayo clínico donde se estudia el efecto del PD como tratamiento para las fracturas en pacientes previamente sanos. Se requieren nuevos estudios para obtener datos comparativos. En ausencia de los mismos el médico tratante deberá decidir a cual paciente aplicará la terapéutica aquí estudiada.

En contra del uso del PD, pudiese mencionarse el tradicional costo elevado de estas y otras drogas pertenecientes al grupo de los bifosfonatos. A esto debemos responder que es más elevado el costo social para un país como el nuestro el tener a un paciente inmóvil por tanto tiempo. Esta es otra de las interrogantes cuya respuesta debe determinarse en futuras investigaciones.

En base a los resultados obtenidos se concluye que puede considerarse al PD como un fármaco seguro y eficaz y como una nueva alternativa en el tratamiento de las fracturas cerradas de la diáfisis tibial cuya respuesta se vio reflejada en la disminución del tiempo de consolidación ósea. Se espera que este estudio sea corroborado por investigaciones posteriores.

Debido a las limitaciones de este estudio (principalmente en cuanto al tiempo y el número de pacientes) se recomienda: 1) La realización de este mismo trabajo con un número mayor de pacientes y en un mayor lapso de tiempo, para corroborar los datos aquí obtenidos (con especial énfasis en la vigilancia radiológica y de laboratorio). 2) Complementar este trabajo de investigación con el estudio de las posibles alteraciones de marcadores de resorción ósea más específicos existentes (por ejemplo hidroxiprolina o NTX). 3) Mantener el seguimiento de estos pacientes para evaluar el efecto de la terapéutica administrada a largo plazo desde el punto de vista clínico, radiológico y de laboratorio. 4) Probar la utilidad del PD en otros tipos de fracturas. 5) Corroborar la utilidad de otros tipos de bifosfonatos para estos fines.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1.    Arboleya L, Sánchez H, Iglesias G, Arranz JL. Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget con bifosfonatos de segunda generación en infusión endovenosa. Rev Clin Esp. 1993; 467-471.        [ Links ]

2.    Bishop NJ, Ninkovic M, Alexander GJ, Holmes SD, Milligan T, Price C, Compston JE. Changas in calcium homoeostasis in patients undergoing liver transplantation: Effects of a single infusion of pamidronate administered pre-operatively. Clin Sci (Colch). 1999; 97 (2): 157-63.        [ Links ]

3.    Burwell HN. Plata fixation of tibial shaft fractures. Asurvey of 181 injuries. J Bone Joint Surg. 1971; 53B: 258.        [ Links ]

4.    Ellis H. The speed of healing after fracture of the tibial shaft. J Bone Joint Surg. 1958; 40B: 42-43.        [ Links ]

5.    Ellis J. Treatment of fractures of the tibial shaft. J Bone Joint Surg. 1964; 46B: 373.        [ Links ]

6.    Fitton A, Mctawish D. Pamidronate. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in resorptive bone disease. Drugs. 1992; 41 (2): 289-318.        [ Links ]

7.    Fleisch H, Russell RGG, Bisaz S, Casey PA, Mühlbauer RC. The influence of pyrophosphate analogues (diphosphonates) on the precipitation and dissolution of calcium phosphate in vitro and in vivo. Calcif Tissue Res. 1968; 2 (1): 10-10A.        [ Links ]

8.    Fleisch H. Experimental basis for the use of biphosphonates in Paget's disease of bone. Clin Orthop Rel Res. 1987; 217: 72-78.        [ Links ]

9.    Fleisch H. Prospective use of biphosphonates in osteoporosis. J Clin Endocrinal Metab. 1993; 76 (6): 1397-1398.        [ Links ]

10.   González-Macías J, Flores J. Farmacología del calcio y del fósforo, y de su regulación. En: Flores J, Armijo J y Mediavilla A. "Farmacología Humana". Tercera Edición. Barcelona (España): Masson, S.A. 1999; 969-979.        [ Links ]

11.   Man Z, Otero AB. New spine and non-spine fractures in 871 women/year treated with oral pamidronate plus calcium and vitamin D supplements. Medicina (B, Aires). 1997; 57(1):32-36.        [ Links ]

12.   Nicoll EA. Fractures of the tibial shaft. A survey of 705 cases. J Bone Joint Surg. 1964; 46B: 373.        [ Links ]

13.   Wilson J, Watson-Jones. Fracturas y heridas articulares. 3° Edición. Barcelona (España). Salvat Editores. 1980: 1009-1030.        [ Links ]

14.   Zanchetta JR, Spivacow RF, Bogado C, Sarli M, Plotkin H, Roldan EJ.Extended use, up to 6 years, of an oral amino-biphosphonate in patients with established osteoporosis. Medicina (B. Aires). 1997; 57(1): 37-44.        [ Links ]