Dopamina ¿Modulador de la respuesta cardiovascular en sujetos hipertensos?

F Contreras¹, GA Cabezas¹, J Rocafull¹, M Carrucci¹, C Fouillioux¹, G Ibáñez¹ y M Velasco¹.

¹ Unidad de Farmacología clínica, Escuela de Medicina JM Vargas, Universidad Central de Venezuela, Caracas- Venezuela.

E-mail: sicontreras@cantv.net

Resumen

En el presente trabajo se estudió 30 sujetos divididos en grupos de a 10, 10 sanos, 10 hipertensos y 10 diabeticos tipo II. El análisis de los resultados en los sujetos diabeticos revela que la metoclopramida, bloqueante dopaminérgico DA₂, reduce la presión arterial sin alterar significativamente la frecuencia del pulso; cuando se añadió dopamina (1 mcg/kg/min) la presión arterial sistólica no se modificó significativamente pero el pulso cardiaco aumentó aunque en menor grado que en los sanos y en los hipertensos. Presumimos que esta respuesta menor en los diabeticos podría estar en relación al cuadro de disautonomía que se observa en los pacientes diabeticos.

Palabras Clave: Dopamina, Diabeticos tipo II, Presión arterial, Pulso.

ABSTRACT

In the present paper we studied 30 subjects divided in three groups: 10 healthy subjects, 10 hypertensive subjects and 10 diabetic subjects. The results reveal that methoclopramide, a DA₂ dopaminergic blocker, reduced systolic blood pressure without altering heart rate; however, when dopamine (1 mcg/kg/min) was added, systolic blood pressure was not modified but heart rate increased significantly although in a less degree when compared with that of healthy and hypertensive subjects. We presume that this diminished response in diabetic subjects could be due to a presence of dysautonomia in these patients.

Key Words: Dopamine, Tipo II diabetic subjects, Blood pressure, Heart rate.

Introducción

La dopamina es una amina biogénica sintetizada en varias zonas del sistema nerviosos central y periférico(1-4). Ha sido ampliamente establecido que la dopamina y sus agonistas ejercen un papel importante en la regulación de los sistemas nervioso central, cardiovascular, renal y hormonal, a través de la estimulación de los receptores a y b adrenérgicos y a través de receptores dopaminérgicos específicos DA₁ y DA₂(5-7). Recientemente, Velasco y col 1998(8), han realizado una revisión sobre los aspectos farmacológicos y terapéuticos de la dopamina, y Murphy 2000(9) ha revisado el papel de esta amina biogénica en la patogénesis y en el tratamiento de la hipertensión arterial, estableciendo que tanto en el sistema cardiovascular como en el renal, la dopamina en dosis de 0,5-3 µg/kg/min, es capaz de activar dos tipos de receptores dopaminérgicos distintos, los DA₁ y los DA₂. Los receptores DA₁ de las células del músculo liso vascular producen vasodilatación, mientras que en los túbulos renales modulan la excreción de sodio, induciendo natriurésis, diurésis, mejorando el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular. Los receptores DA₂ se ubican en las terminaciones presinápticas y su estimulación reduce la liberación de la noradrenalina por las terminaciones simpáticas, lo cual produce vasodilatación, disminución de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial. A dosis mayores, estimula los receptores b₁ adrenérgicos, produciendo un efecto inotrópico y cronotrópico positivos, aumentando la presión arterial. A dosis muy altas estimula los receptores vasculares a₁ adrenérgicos produciendo vasoconstricción.

Por otra parte, ha sido bien establecido por Contreras y col 2000(10), que el endotelio vascular además de ser una barrera de permeabilidad altamente selectiva, cumple múltiples funciones relacionadas con la homeostasis, siendo uno de los principales tejidos reguladores del tono vascular. En respuesta a varios estímulos, libera sustancias vasoactivas ya sea de tipo vasodilatador como, la bradicinina, la prostaciclina, la serotonina, la histamina, la sustancia P y principalmente el óxido nítrico (ON) que es el más poderoso vasodilatador, o sustancias vasoconstrictoras tales como, los tromboxanos, el ácido araquidónico, las prostaglandinas, la trombina, la nicotina, la angiotensina II y la endotelina-1, siendo éstas dos últimas, las sustancias vasoconstrictoras más potentes. Además de la liberación de sustancias vasoactivas, el endotelio libera sustancias promotoras e inhibidoras del crecimiento del músculo liso vascular, factores trombolíticos, moléculas de adhesión, y también factores y enzimas involucradas en las reacciones inmunológicas, inflamatorias y de hemostasia. Todas estas sustancias participan directa o indirectamente, en la regulación del tono vascular y en la homeostasis y es claramente comprensible que la disfunción endotelial esté siempre presente en la hipertensión arterial ya sea como un fenómeno primario o como consecuencia de la presión arterial elevada.

No está bien definido aun, la relación entre el sistema dopaminérgico y la regulación de las hormonas endoteliales, así como tampoco el tipo de receptor dopaminérgico (DA₁ o DA₂) involucrado en la regulación endotelial. Sin embargo existen ciertas evidencias generales que indican una estrecha relación entre ambos sistemas:

Zhu y Lou 1992(11), observaron que en el striatum la síntesis de óxido nítrico está relacionada con la liberación de dopamina. Esto se basa en lo siguiente:

1. El nitroprusiato de sodio a dosis entre 30 y 100 µM, indujo en cortes (rebanadas) de striatum de rata, un incremento dosis dependiente en la liberación de la dopamina endógena. La máxima respuesta observada fue de 330% sobre el nivel basal.

2. A concentraciones más elevadas (300 µM), el nitroprusiato de sodio produjo un efecto inhibitorio de la liberación espontánea de dopamina.

3. En un rango de concentraciones entre 10 y 100 µM, la l-arginina, un sustrato del sistema enzimático que forma el óxido nítrico, también produjo un incremento en la liberación de dopamina.

4. La liberación de dopamina inducida por la l-arginina fue disminuida por la NG -monometil-l-arginina (L-NMMA), un inhibidor de la sintetasa del óxido nítrico.

5. La NADPH, cofactor del óxido nítrico sintetasa, en concentraciones de 1 µM intensificaba la liberación de la l–arginina y también de la liberación de dopamina.

Buuse y col 2000(12), estudiaron los mecanismos de interacción de las endotelinas y los mecanismos dopaminérgicos en el cerebro utilizando varios métodos y demostrando que la endotelina-1 y los receptores ET_B estaban presentes en regiones cerebrales conocidas como dopaminérgicas tales como el striatum, y que los receptores ET_B estaban presentes en las terminaciones de las neuronas dopaminérgicas. También determinaron que la administración local de endotelina dentro del striatum producía liberación de dopamina por activación de los receptores ETB.

En el sistema cardiovascular la información acerca de la relación existente entre el sistema dopaminérgico y la liberación de hormonas endoteliales no está aun bien establecida.

Buikema y col 1993(13) estudiaron los cambios neurohormonales y hemodinámicos producidos por la ibopamina, un agonista del receptor dopaminérgico, en la relajación dependiente del endotelio, en ratas con insuficiencia cardiaca crónica producida por infarto del miocardio y por estenósis aórtica comparada con ratas normales. Los autores observaron un aumento de la presión arterial y de las concentraciones de noradrenalina, un efecto que fue reducido por la ibopamina, sugiriendo que en el endotelio de ratas con insuficiencia cardíaca, la ibopamina actúa como un neuromodulador, reduciendo las concentraciones de noradrenalina. También observaron que la relajación inducida por el nitrito de sodio y la metilcolina no era modificada por la acción de la ibopamina.

Yuasa y col 2000(14) estudiaron el efecto de la administración crónica de N^G-nitro-L-arginina (L-NAME), un inhibidor de la síntesis del óxido nítrico, en ratas que recibían una dieta normal de sodio y otro grupo una dieta alta de sodio. Se midió la presión arterial, la tasa filtración glomerular, la excreción urinaria de catecolamimas y los metabolitos del ON. Después de la administración de L-NAME, se observó un aumento de la presión arterial acompañada de una disminución en la excreción de los metabolitos del ON, un efecto que fue más marcado en ratas que tenían una dieta elevada de sodio. Asimismo, se observó un aumento en la excreción urinaria de la noradrenalina y la adrenalina pero no de la dopamina. La administración de L-arginina (el substrato para la síntesis del óxido nítrico y que también estimula la liberación de dopamina en el sistema nervioso central), disminuye la presión arterial con un aumento en la excreción de las catecolaminas urinarias y en la excreción de los metabolitos del óxido nítrico. Se puede concluir que, una disminución crónica de la síntesis del ON produce hipertensión, con un efecto más marcado en la hipertensión sensible al sodio, y que este fenómeno está asociado a la actividad del sistema simpático y posiblemente del sistema dopaminérgico en particular.

Davies y col 2000(15) observaron en injertos de la vena para "by pass" coronario, en la vena yugular y en la arteria carótida de conejos de Nueva Zelanda, que la dopamina produce una respuesta bifásica dependiente de la concentración, esto es, relajación a bajas dosis y contracción a dosis elevadas. La relajación producida por la dopamina en la arteria carótida y en el injerto fue abolida mediante la incubación con L-NMMA, pero no fue bloqueada por prostanoides, ni por bloqueadores de los receptores alfa adrenérgicos. Los autores concluyen que la relajación inducida por la dopamina en los injertos de vena, está mediada por el ON pero no por prostanoides ni por receptores alfa adrenérgicos.

Por otra parte, Januszewicz 1994(16) encontró que en pacientes con hipertensión moderada a severa, los niveles de endotelina–1 (ET-1) estaban elevados con respecto al grupo control y concluyen que la ET-1 es un factor muy importante en la producción y mantenimiento de la presión arterial elevada. Sin embargo, Neild 1994(17) sostiene que en la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia y el envejecimiento se encuentran asociados con una disminución en los niveles basales y una disminución de la estimulación de la liberación de ON derivado del endotelio, pero que en condiciones fisiológicas los niveles circulantes de endotelina-1 son muy bajos y tanto en humanos como en animales con hipertensión arterial, los niveles reportados de endotelina-1 no han sido consistentemente elevados. Sin embargo, en la arteriosclerosis, en la insuficiencia cardíaca y en la insuficiencia renal, la endotelina-1 se encuentra siempre elevada.

A nivel renal, los estudios sobre las hormonas endoteliales y el sistema dopaminérgico sugieren la existencia de una estrecha relación entre el sistema dopaminérgico y la liberación de sustancias endoteliales como el ON, aun cuando algunos resultados son contradictorios.

Edwards y col 1993(18), observaron que la inhibición del ON produce una disminución del flujo sanguíneo renal. Los efectos de los inhibidores del ON fueron estudiados en las arteriolas aferente y eferente aisladas del riñón de conejo. En condiciones, basales la N^G-nitro-l-arginina en concentraciones de 10^-7 a 10^-3 M, no tiene efecto sobre el diámetro de la luz arteriolar de la arteriola eferente, pero causó una disminución del 40% del diámetro de la arteriola aferente. En las arteriolas aferentes y eferentes precontraídas con norepinefrina, la N^G-nitro-l-arginina y la N^G-monometil-arginina, ambas inhibidoras de la sintetasa del ON, en concentraciones de 3x10^-4 M, atenuaron marcadamente, el efecto vasodilatador dependiente del endotelio producido por la acetilcolina. Sin embargo, la N^G-nitro-l-arginina, no tuvo efecto sobre la relajación producida mediante vasodilatadores independientes del endotelio, tales como la prostaglandina E₂ y la dopamina sobre la arteriola aferente.

Recientemente, Venkatakrishnan y col 2000(19) estudiaron el efecto del ON producido localmente por los vasos sanguíneos renales, su efecto sobre la función renal y su influencia sobre la respuesta renal a la administración de agonistas dopaminérgicos selectivos para los receptores DA₁. Los autores observaron que la administración intrarenal de N^G-nitro-l-arginina (50 mg/Kg/min durante 90 min) en ratas anestesiadas, producía una reducción significativa del volumen urinario, de la tasa de filtración glomerular y de la excreción urinaria de sodio, pero no se observaron cambios en la presión arterial. Estos cambios estuvieron acompañados de una disminución en la excreción urinaria de nitratos, lo cual es un indicador de la liberación del ON. La administración intravenosa de fenoldopam y dopamina a las ratas, produjo una diurésis y una natriurésis acompañada de un incremento en la excreción de nitratos, un efecto que se redujo luego de la administración de N^G-nitro-l-arginina. Estos resultados indican que existe una relación entre la dopamina producida a nivel tubular y glomerular y la excreción de ON y que posiblemente está mediada a través de la activación del receptor dopaminérgico DA₁.

Está bien establecido que la angiotensina II es un hormona vasoconstrictora liberada por el endotelio. Hussain y col 1998(20), han demostrado la regulación de los receptores DA₂ y la estimulación del receptor de angiotensina II a través de la estimulación de la actividad de la sodio potasio ATPasa en el túbulo proximal. La angiotensina II, en concentraciones entre 10^-13 y 10^-9 M, estimula la actividad de la ATPasa, la cual es bloqueada completamente cuando se trata previamente con bromocriptina, en concentraciones de 1 µM durante 30 minutos. El efecto de la bromocriptina sobre la angiotensina II fue bloqueado por la domperidona, un antagonista de los receptores DA₂. Estos resultados sugieren que la pre activación de los receptores DA₂ bloquea el efecto de la angiotensina II inhibiendo la liberación del AMPc. Este fenómeno puede ser consecuencia de una disminución de los receptores AT₁ y de alteraciones en la proteína G acoplada a este receptor en el túbulo proximal. Ellos proponen que la regulación inducida la angiotensina II resulta en una desensibilización heteróloga de los receptores dopaminérgicos DA₂.

La hipertensión arterial es una complicación frecuente en los pacientes que sufren de diabetes y se sabe que la hipertensión arterial en los diabéticos está asociada a una disfunción endotelial (Contreras y col 2000(10)) en la cual puede observarse un incremento del tromboxano A₂ producido por las plaquetas, un aumento de las concentraciones de endotelina-1 estimulado por la hiperglicemia, un aumento de las prostaciclinas y una disminución en la producción de ON producido por la glicosilación aumentada en la diabetes y además, por la producción de radicales libres que inactivan al ON. También hay alteración del acoplamiento de los vasodilatadores con los receptores endoteliales.

La relación entre el sistema dopaminérgico y el sistema hormonal en ratones obesos y diabéticos está claramente establecida. Liang y col 1988(21), han demostrado que los agonistas dopaminérgicos mejoran la hiperglicemia y la hiperlipidemia en ratones obesos y diabéticos. Estos mismos investigadores estudiaron el efecto del tratamiento con los agonistas D₂/D₁, bromocriptina (BC) y SKF3893 (SKF), sobre la disfunción de los islotes pancreáticos en ratones db/db. Ellos demostraron que el tratamiento con BC/SKF reduce marcadamente la hiperglicemia y la hiperlipidemia y mejora significativamente la disfunción pancreática estimulando la secreción de insulina en los islotes pancreáticos del ratón diabético, lo cual fue demostrado mediante la estimulación de la liberación de insulina con secretagogos. También observaron un incremento 40 veces mayor del contenido de insulina del páncreas en los ratones tratados con BC/SKF en comparación con los controles no tratados. La bromocriptina y el SKF3893 no tuvieron ningún efecto estimulante directo sobre la secreción de insulina en los islotes pancreáticos, sin embargo, si produjeron un aumento de los corticosteroides plasmáticos, además de una marcada disminución en los niveles de glucosa y de lípidos sanguíneos, sugiriendo que la estimulación de los receptores DA₂/DA₁ con BC/SKF podría afectar el sistema neuroendocrino, el cual a su vez, estimularía el metabolismo periférico y mejoraría en forma indirecta la secreción de insulina por los islotes pancreáticos, hecho confirmado por Martín y col 1993(22).

Scislowski y col 1999(24), estudiaron en ratones obesos (ob/ob), el efecto de la administración de bromocriptina y del SKF 3893. Ellos demostraron que la BC y el SKF 3893 administrados durante dos semanas, redujeron en un 55% la ingestión de alimentos y el peso corporal del animal comparado con los ratones controles. Más aún, el consumo de oxígeno se incrementó en 2.4 veces y el cociente respiratorio (RQ) disminuyó de 1,23 a 0,96 sugiriendo una reducción de la lipogénesis de novo, parámetros que no fueron afectados en los ratones controles. El tratamiento también redujo los niveles de glucosa y ácidos grasos libres. Asimismo, se redujo la lipólisis, la actividad de la enzima lipogénica y la actividad enzimática hepática gluconeogénica. El tratamiento también incrementó las concentraciones de glucógeno hepático y de la xilosa 5 fosfato, la cual es un estimulador de la glicólisis. Finalmente, los autores observaron que tanto la BC como el SKF, redujeron los niveles de tiroxina y de corticosterona, dos hormonas bien conocidas pro su capacidad de incrementar la lipólisis, la liponeogénesis y la hiperglicemia. El tratamiento con estas drogas también incrementó las concentraciones de sulfato de dihidroepiandrosterona (DHEA). Estos resultados demuestran que la estimulación de los receptores DA₂/DA₁ con bromocriptina y SKF 3893, no solamente normaliza la hiperfágia del ratón obeso sino también, normaliza varias actividades metabólicas y endocrinas de forma independiente a la disminución en el consumo de alimentos.

En esta investigación proponemos, estudiar las relaciones entre el sistema dopaminérgico, el sistema endotelial y el sistema hormonal en sujetos normales e hipertensos, con especial énfasis el rol de la dopamina y de las drogas dopaminérgicas sobre la respuesta hipertensiva.

Pacientes, Materiales y Métodos

A los efectos se diseñó un estudio de tipo experimental, comparativo, correlacional y cruzado, con una población de 30 sujetos, divididos en tres grupos, en edades comprendidas entre 25 y 60 años de edad, sanos, hipertensos y diabéticos tipo 2, del género masculino y del género femenino, con más de cinco años de evolución desde el diagnóstico del cuadro clínico, (Tabla 1). La condición de diabetes fue definida a través de los criterios de la American Diabetes Association para la clasificación de la diabetes mellitus de 1997 y la condición de hipertensión fue definida igualmente siguiendo las recomendaciones del VI reporte de Nacional comité Hipertensión; Para la selección de los pacientes se establecieron los siguientes criterios: 1) Consentimiento del paciente para participar en el estudio; 2) Hipertensión arterial grado 1 y 2; 3) Hipertensión arterial sistólica aislada y 4) Diabetes tipo 2 y/o intolerancia a la glucosa. La glucemia y lípidos se determinaron por procesos enzimáticos y colorimetricos; considerando para HDL y LDL pre tratamiento de la muestra por sus correspondientes precipitaciones. Se procedió en la primera parte del estudio a incorporar en una encuesta de elaboración propia los datos que incluyen: Filiación, antecedentes familiares, actividad física, factores de riesgo Cardiovascular: Hipertensión Arterial (criterios del VI Comité Americano para la detección evaluación y tratamiento de la hipertensión arterial)(28), dislipemias (criterios de la Asociación Venezolana de Aterosclerosis), hábito tabáquico, consumo de alcohol, tratamiento dietético y /o farmacológico y parámetros analíticos que incluye hematimetría, examen de orina, VDRL, HIV, perfil lipídico, glucemia basal y hemoglobina glicosilada. La hemoglobina glicosilada se determinó mediante el método de resinas de intercambio iónico complementado por colorimetría.

Tabla 1

Efectos de las drogas dopaminérgicas sobre el sistema cardiovascular, hormonal y endotelial en normotensos, diabéticos e hipertensos. Características de la muestra según grupo de estudio

                             Índice de masa corporal

                            (*) Estadisticamente significativo con p < 0,05

En la segunda parte del estudio, se realizó la determinación de los parámetros antropométricos: peso, talla, índice de masa corporal, índice cintura-cadera y variables hemodinámicas (PA, Pulso, EKG). Una vez seleccionados los pacientes, se agruparon en tres grupos a saber: 10 sujetos normotensos, 10 sujetos hipertensos clase 1 y 2 y 10 sujetos diabéticos tipo 2 compensados desde el punto de vista metabólico. En los tres grupos se empleó un diseño experimental tipo placebo, comparativo, agudo cruzado con una duración de 90 minutos. Los sujetos de los tres grupos fueron examinados bajo las siguientes condiciones: 1) placebo (solución fisiológica 0,9% durante 30 min; 2) drogas dopaminergicas en forma aguda Metoclopramida MTC (MTC en infusión intravenosa a razón de 7,5 mg/Kg/min) durante un período de 30 min y 3) MTC igual dosis + DA a razón de 1mcg/Kg/min con una duración de 30 minutos. Resultados: Al estudiar los grupos en función de la administración de placebo, MTC y MTC + DA, se observó que en el grupo de hipertensos se registro un descenso estadísticamente significativo (p = 0,001) de la PAD. Igualmente, las diferencias entre los grupos resultaron ser estadísticamente significativa (p = 0,0001) al analizar la variable PAS. Al correlacionar dichas variables en el grupo de pacientes diabéticos e hipertensos, se encontró que en todos los casos, existen evidentes aumentos correlativos del pulso; al término de los 60 y 90 minutos.

RESULTADOS

En las tablas 2A y 2B, se observa el comportamiento de la variable pulso; La variación entre sujetos sin incluir el grupo resultó ser estadísticamente significativa (F = 11,288; p = 0,000). La variación entre sujetos dentro de cada grupo no resultó ser estadísticamente significativa en cada caso (F = 0,678; p = 0,667). Las pruebas de contrastes entre los tiempos (0, 30, 60 y 90 minutos) no resultó estadísticamente ni entre el 0’ vs 30’, ni 60’ vs 30’, pero sí entre los 60’ y 90’ (F = 21,346; p = 0,000). Al analizar los contrastes entre los grupos no se encontró diferencias estadísticas significativas (F = 0,422; 0,660).

Tabla 2A

Efectos de las drogas dopaminérgicas sobre el sistema cardiovascular, hormonal y endotelial en normotensos, diabéticos e hipertensos. Pulso arterial según grupo de estudio

                             media ± desviación estándar

Tabla 2B

Efectos de las drogas dopaminérgicas sobre el sistema cardiovascular, hormonal y endotelial en normotensos, diabéticos e hipertensos. Medias de las diferencias del pulso

                             (*) Estadisticamente significativo con p < 0,05

El análisis de la variable Presión Arterial Sistólica (PAS) no evidenció diferencias estadísticas significativas dentro de los grupos (F = 3,601; P = 0,017). Las diferencias entre sujetos y entre los grupos resultó ser estadísticamente significativa (F = 14,072; p = 0,000).

No se observan diferencias estadísticas significativas dentro de los grupos (F = 3,749; P = 0,019) al revisar la variable Presión Arterial Diastólica (PAD). Las diferencias entre sujetos y entre los grupos resultaron ser estadísticamente significativa (F = 8,431; p = 0,001). Al estudiar los grupos en función de la administración de placebo, MTC y MTC + DA, se observo que en el grupo de hipertensos se registro un descenso estadísticamente significativo de la PAD.

En este primer informe se reportan los resultados de los experimentos realizados solamente con el diseño esquema A (Ver Pág. 12 del protocolo) como sigue:

1. Condición Placebo, solución glucosada 5%, 30 minutos

2. Condición Metoclopramida (MTC), 30 minutos, 7,5 mcg/kg/min.IV (infusión)

3. Condición (MTC + DA) Metoclopramida, 30 minutos, 7,5 mcg/Kg./min + Dopamina a razón de 1 mcg /Kg/min (infusión glucosada)

En la tabla 1, se muestran las características generales de la población en estudio. Número de sujetos 31 (10 normotensos, 10 diabéticos tipo 2 y 11 hipertensos). La edad del grupo de diabéticos e hipertensos es semejante, no así el grupo de normotensos el cual muestra diferencias estadísticamente significativa (p<0,5). Los sujetos normotensos tenían menor edad comparado con la de los diabéticos y de los hipertensos. Esto se debió a que los sujetos normotensos fueron voluntarios sanos y fue difícil conseguir sanos con la misma edad que los diabéticos y los hipertensos (49.2 - 49.5 años)

Las variables peso, talla e IMC no evidencian diferencias significativas, lo que hace a la muestra homogénea.

Se estudiaron los 3 grupos (normotensos, diabéticos e hipertensos) y en ellos se analizaron las diferentes variables hemodinámicas previstas en el diseño original (Pulso, PAS, PAD y PAM) durante el minuto 0‘,30‘,60‘y 90‘respectivamente, salvo en el caso de la prueba presora por frío (PPF), periodo durante el cual se hicieron mediciones a los 15‘, 30, 45, 60,75 y 90 minutos respectivamente. Igualmente, se obtuvieron muestras de sangre para determinación de perfil lipídico, glucemia, insulina y hormonas endoteliales. Simultáneamente, fueron contrastadas las mismas variables en la condición placebo, Metoclopramida (MTC) y MTC + dopamina (MTC + DA). Las tablas 2A-2B, 3A-3B, 4A-4B, 5A, evidencian los resultados. Al analizar el comportamiento de cada variable se obtienen los siguientes hallazgos:

Tabla 3A

Efecto de drogas dopaminérgicas sobre presión arterial sistólica según grupo de estudio

                              media ± desviación estándar

Tabla 3B

Efectos de las drogas dopaminérgicas sobre medias de las diferencias de la pas

                              (*) Estadisticamente significativo con p < 0,05

Tabla 4A

Efectos de las drogas dopaminérgicas sobre presión arterial diastólica según grupo de estudio

                              media ± desviación estándar

Tabla 4B

Efectos de las drogas dopaminérgicas sobre medias de las diferencias de la pad

                             (*) Estadísticamente significativo con p < 0,05

Tabla 5A

Efectos de las drogas dopaminérgicas sobre presión arterial media según grupo de estudio

                              media ± desviación estándar

Pulso

La variación entre sujetos sin incluir el grupo resultó ser estadísticamente significativa (F = 11,288; p = 0,000). La variación entre sujetos dentro de cada grupo no resultó ser estadísticamente significativa en cada caso (F = 0,678; p = 0,667). Las pruebas de contrastes entre los tiempos (0, 30, 60 y 90 minutos) no resultó estadísticamente ni entre el 0’ vs 30’, ni 60’ vs 30’, pero sí entre los 60’ y 90’ (F = 21,346; p = 0,000), es decir, en la condición MTC+DA (90‘) (Tabla 2A y 2B), la cual evidencia un incremento considerable del pulso (p<0,5) el cual esta relacionado con la administración de dopamina. En la gráfica 1 se aprecia un incremento considerable del pulso más evidente en el grupo de diabéticos e hipertensos. Es decir, la metoclopramida no provocó cambios significativos en la frecuencia cardiaca. Sin embargo, la dopamina aumentó la frecuencia cardiaca en los pacientes pre tratados con dopamina (1 mcg/Kg.min), siendo este incremento mayor en los hipertensos al compararlos con los normotensos y los diabéticos.

Gráfico 1

Drogas dopaminérgicas sobre el sistema cardiovascular, hormonal y endotelial en normotensos, hipertensos y diabéticos. Pulso arterial según grupo de estudio

PAS

La variable PAS no evidenció diferencias estadísticamente significativas dentro de los grupos (F = 3,601; P = 0,017); no obstante, las diferencias entre sujetos y entre los grupos resultó ser estadísticamente significativa (F = 14,072; p = 0,000). Estas diferencias fueron más evidentes al contrastar la condición MTC vs. MTC + DA (Tabla 3A y 3B). Se muestra descensos de la PAS del minuto 30 al minuto 60 en los tres grupos, no obstante, el mismo no fue estadísticamente significativo; al igual que el cambio observado entre el minuto 60 y 90 respectivamente. El grupo de pacientes normotensos e hipertensos muestran la mayor variación en la PAS al minuto 90. Es decir, la metoclopramida provocó una disminución de la PAS de hasta 9,27 mmHg, el cual fue estadísticamente significativo. Cuando se adicionó dopamina (1 mcg/Kg/min), la PAS se incrementó especialmente en los sujetos normotensos pero no ocurrió lo propio en los sujetos diabéticos y en los hipertensos.

PAD

La variable PAD no muestra diferencias estadísticas significativas dentro de los grupos (F = 3,749; P = 0,019) (Tabla 4A). Las diferencias entre sujetos y entre los grupos resultó ser estadísticamente significativa (F = 8,431; p = 0,001). Al estudiar los grupos en función de la condición Placebo, MTC y MTC+DA, se observó que en el grupo de hipertensos particularmente, se registró un descenso significativo de la PAD (Tabla 4B) en la condición MTC. Es decir, la metoclopramida provocó una reducción de la PAD solamente en los sujetos hipertensos. Al adicionar dopamina no se evidenciaron cambios significativos en la PAD en ninguno de los grupos.

PAM

Calculada como PD + 1/3 presión del pulso. Hay descensos de la PAM no significativos dentro de los grupos (F = 1,238; P = 0,301) (Tabla 5A). La metoclopramida provocó una reducción de la PAM solamente en los hipertensos. Esta observación se revirtió en la condición MTC + DA.

Datos de laboratorio

Hemoglobina glicosilada: Este parámetro se midió en todos los sujetos y no evidencio diferencias estadísticamente significativas. Cabe destacar que en el grupo diabético la media fue de 8,36% con una desviación estándar de 1,77.

Glicemia: Se observa glicemias básales en rangos de normalidad (Valores normales 70-110 mg/%) salvo en diabéticos, igualmente se observan diferencias de los valores de glicemia en diabéticos en la condición de placebo y MTC, las cuales son estadísticamente significativas.

Durante los experimentos la glicemia estuvó elevada (las infusiones de placebo, metoclopramida y de dopamina se hacen en solución glucosada al 5%). En el caso de los diabéticos es imprescindible infundir la dopamina con solución glucosada porque la solución salina fisiológica oxida la dopamina. Es decir, en los pacientes diabéticos se utilizó solución glucosada solamente entre el minuto 60 y 90 del protocolo.

Existen diferencias dentro del grupo (F = 24,14; p = 0,001). También se evidenció diferencias estadísticas dentro y entre los grupos (F = 2,956; p = 0,011). Al comparar los tiempos inicio, 30, 60 y 90 minutos entre los grupos, se evidenció diferencias estadísticas entre el inicio vs 30 (F = 8,411; p = 0,001); 30 vs 60 (F = 6,041; p = 0,007) y el 60 vs 90 (F = 3,665; p = 0,003), en probable relación con el uso de solución glucosada para la administración de dopamina.

Colesterol total: No existen diferencias estadísticas dentro del grupo (F = 0,513; p = 0,480) ni entre estos (F = 1,910; p = 0,167), los valores de colesterol aunque elevados, no muestran diferencias.

Triglicéridos: Existen diferencias dentro del grupo (F = 3,447; p = 0,020); mas no se encontró diferencia dentro de cada grupo (F = 0,490; p = 0,814). Los contrastes entre los diferentes tiempos dentro de cada grupo no fue estadísticamente significativo (F = 1,256; p = 0,565).

En virtud de las limitaciones económicas las hormonas endoteliales y la relación de estas con la insulina fue diferida a la espera de la adquisición de los diferentes kits que permitan su determinación.

Prueba presora: La Prueba presora por frío (PPF), mediante la inmersión de una mano hasta la muñeca en agua con hielo (0-4°C) fue diseñada para determinar la reactividad vascular en los tres grupos de estudio, contrastada con la condición Placebo, MTC y MTC + DA. La misma se realizó iniciando al minuto 14 y finalizando al minuto 15 del placebo; al minuto 44 y 45 de la condición MTC y al minuto 74 y 75 de la condición MTC+DA. En cada caso se obtuvieron las variables hemodinámicas Pulso, PAS, PAD y PAM, simultáneamente se determinó mediante EKG el comportamiento de la frecuencia cardiaca para correlacionarlo con la medición efectuada por Dynamac.

Pulso: No se encontró diferencias significativas en el placebo, MTC y MTC+DA en ninguno de los grupos examinados.

PAS: Hubo diferencias estadísticas en el placebo; en el grupo de normotensos la PPF incrementó 5,50 mm Hg; en el grupo diabético 15,30 y los hipertensos en 10,27; en la condición MTC, solo hubo incremento en la PAS, en los normotensos 9,60 mmHg y los hipertensos 6,27 mmHg; y en la condición MTC+DA solo hubo incremento de la PAS en el grupo de hipertensos 14 mmHg. Es decir, al adicionar dopamina (1mcg/Kg/min) en los sujetos pretratados con metoclopramida, la PPF sólo provocó incremento significativo en los hipertensos. Estos incrementos se consideraron estadísticamente significativos al 5%. No se encontraron diferencias significativas entre la medición por Daynamac y la medición por EKG.

PAD: Solo el grupo de pacientes hipertensos tuvo incremento de la PAD con placebo 4,91 mmHg; en el grupo MTC solo hubo incremento en el grupo de normotensos 9,50 mmHg; y con MTC+DA hubo incrementos en los grupos diabéticos 7,30 mmHg e hipertensos 9,73 mmHg.

PAM: Hubo diferencias estadísticas en normotensos, diabéticos e hipertensos en la condición placebo, 16,80; 7,80 y 13,18 mmHg respectivamente; en el caso de MTC solo hubo diferencias estadísticas en los normotensos e hipertensos; y en el grupo MTC+DA solo hubo diferencias en el grupo de hipertensos.

Correlaciones seriadas: No se encontró correlación lineal significativa entre los normotensos en ninguna de las variables entre las variables hemodinámicas durante la ejecución de la PPF. Al evaluar dichas variables en el grupo de los pacientes diabéticos e hipertensos, se encontró que en todos los casos, existen evidentes aumentos correlativos entre la PAD, PAS y Pulso; al término de los 60 y 90 minutos. Esto sugiere que existe un efecto de los grupos en el incremento correlativo tanto de la PAS y la PAD cuando se correlaciona con el pulso arterial.

Interpretación preliminar de los resultados

1. En el gráfico 1 se observa un incremento de la frecuencia cardiaca (FC) atribuible a la dopamina. Este efector acelerador de la FC puede ser el resultado de una activación del receptor dopaminérgico o una activación del receptor adrenérgico beta1. Es conocido que entre las catecolaminas (adrenalina, noradrenalina, isoproterenol y dopamina), el isoproterenol produce incremento de la FC mayor que la adrenalina y esta a su vez mayor que dopamina. La noradrenalina tiende a reducir la FC. Por tanto, uno puede pensar que el incremento de FC por dopamina podría ser debido a una activación dopaminérgica o adrenérgica. Este efecto de la dopamina ha sido reportado en la literatura(1).

2. Se observó también (Tablas 2, 3 y 4), que la metoclopramida reduce la presión arterial sistólica, diastólica y media. Este efecto hipotensor de la metoclopramida ha sido reportado por nosotros previamente(2). No podemos explicarlo por el efecto bloqueante dopaminérgico DA₂ atribuido a la metoclopramida. En el reporte previamente publicado por nosotros se atribuyó a un efecto vasodilatador directo o a un efecto bloqueante alfa. Pienso que estudios posteriores a nivel experimental podrían contestar esta interrogante.

3. Se observó también (Tablas 2, 3 y 4), que al adicionar dopamina en los sujetos pretratados con metoclopramida, se registro un incremento de la presión arterial especialmente en los hipertensos pero no ocurrió en los diabéticos. El hecho de que no ocurra en los diabéticos nos hace pensar que podría deberse a la presencia de disautonomìa diabética (trastorno de la actividad simpática y parasimpática) y a disfunción endotelial, ambos fenómenos reportados en los pacientes diabéticos. Es obvio que el efecto hipertensor de la dopamina es debido aparte de su influencia sobre la FC, a un probable efecto vasoconstrictor por efecto agonista alfa₁. Debemos recordar que la dopamina activa el receptor dopaminérgico, los receptores adrenérgicos beta y los receptores adrenérgicos alfa. Esto induce a plantear que la dopamina en nuestros experimentos estaría activando el receptor adrenérgico alfa₁ (a nivel cardiaco) y el receptor adrenérgico alfa₁ (a nivel vascular), y no estaría estimulando el receptor dopaminérgico, o estaría enmascarado.

En estudios previos nosotros demostramos la presencia del receptor dopaminérgico a nivel vascular y a nivel pancreático(3) porque pretratamos los sujetos con labetalol (bloqueante alfa y beta simultáneo). Si se bloquea el receptor adrenérgico beta y el receptor alfa, se pueden observar los efectos farmacológicos de la activación del receptor dopaminérgico. En el diseño experimental nosotros no administramos labetalol a los sujetos normotensos y en los diabéticos por razones obvias tampoco lo planteamos y en los hipertensos porque sus valores tensionales eran leves (PD entre 90 y 100 mmHg).

4. Se observó tambien (Tablas 2, 3 y 4), los cambios ocurridos en la FC y en las PAS, PAD y PAM, cuando los sujetos fueron sometidos a la PPF (inmersión de la mano derecha hasta la muñeca en agua helada, 4°C). La FC no se modificó en los diferentes grupos y en los diferentes grupos y en las diferentes fases del estudio. Esto fue demostrado por nuestro laboratorio en 1982(4).

La PAS, PAD y PAM se incrementó significativamente en los normotensos y en los hipertensos, lo cual no fue aparente en los sujetos diabéticos. Este hecho puede plantear la hipótesis de que en los diabéticos podría existir defectos en la innervación simpática y parasimpático y disfunción endotelial lo cual hace que los pacientes portadores de diabetes mellitus sean "hipo reactores" por deterioro de inervación autonómica y por falla en la liberación de hormonas presoras en la esfera endotelial. En este sentido la participación patogénica de la diabetes en la aterosclerosis se fundamenta en la alteración biológica de la pared arterial con engrosamiento de la túnica media, anormalidades de la coagulación, anomalía de los lípidos e hipertensión arterial(5,6). El factor derivado del endotelio demuestra que el endotelio, tiene un enorme rango de funciones homeostáticas vitales(7). Resulta de interés especial que el endotelio segregue poderosas sustancias vaso relajante (óxido nítrico) así como sustancias vasoconstrictoras, endotelinas. Dado que la función endotelial normal desempeña un papel central en la homeostasis vascular, se concluye que la disfunción endotelial probablemente contribuya a estados patológicos caracterizados por vaso espasmo, vasoconstricción, trombosis excesiva o proliferación vascular anormal, sólo o en combinación, incluyendo aterosclerosis e hipertensión(8,9,10). Los trabajos de Gordón JB, et al(11) y Healy B(12) han demostrado que la disfunción endotelial predispone a vasoconstricción en el sitio de la pared arterial, en lugar de una respuesta dilatadora más normal, con consecuencias clínicas potencialmente adversas. El vínculo biológico entre el daño endotelial y aterosclerosis puede estar relacionado con una disminución de la biodisponibilidad arterial de óxido nítrico, eventos que fomentan la adhesión leucocitaria y plaquetaria, vasoconstricción y proliferación de células musculares lisas(13,14). La hiperglicemia, que representa la característica principal de la diabetes mellitus, causa una verdadera vasculopatía a través de modificaciones en el estrés oxidativa(7). Así pues, podría proponerse un aumento en la síntesis y/o liberación de radicales libres derivados del oxígeno como conexión fisiopatológica entre hiperglicemia y desarrollo de disfunción endotelial. La reducción de la producción basal de óxido nítrico, junto con un aumento de la producción de radicales libres derivados del oxígeno, rompería el equilibrio a favor de la vasoconstricción y la hiperviscosidad sanguínea, favoreciendo así el desarrollo de trastornos vasculares oclusivos.

Esto será explicado en el segundo año del proyecto al medir óxido nítrico, endotelinas y angiotensina II. A mi conocimiento, este hallazgo no se ha reportado en la literatura que los efectos cardiovasculares de la dopamina se vean atenuados en los sujetos diabéticos; por tanto, es un hallazgo original para ser reportado en la literatura internacional.

En resumen, nuestros resultados permiten concluir que:

1. Existe una interacción farmacológica entre metoclopramida (bloqueante dopaminérgico DA₂) y dopamina (agonista dopaminérgico, adrenérgico beta y alfa). Este hallazgo fue previamente demostrado en nuestro laboratorio por Gómez, et al(15)

2. Los efectos presores de la dopamina son por activación beta₁ adrenérgica y activación vasoconstrictora alfa₁.

Los efectos cardiovasculares de la dopamina se encuentran atenuados en los sujetos diabéticos por probable deterioro autonómico y disfunción endotelial.

AGRADECIMIENTO

El presente trabajo se realizó con la subvención Fonacit S1 2001000300.

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